2022年醫學專題-仿制藥研發

仿制藥研發(yánfā)流程第一頁，共二十三頁。

1、文獻調研2、前期準備工作3、合成工藝研究(yánjiū)4、結構確證5、雜質研究6、晶型研究7、小試三批8、中試生產9、商業化驗證和動態核查仿制藥研發(yánfā)需要完成的工作：第二頁，共二十三頁。1、文獻(wénxiàn)調研a、國外藥品審評報告（歐盟、美國等）b、制劑進口注冊標準及原料藥質量標準c、相關專利調研（化合物、工藝及晶型專利）

重點關注原研廠所申請的專利，通過多個渠道進行檢索，并更換多個檢索關鍵詞進行檢索，以確保檢索完全(wánquán)。d、相關文獻調研

相同反應類型的文獻資料、化合物中主要結構基團的文獻資料。e、化合物理化性質調研溶解度、熔點、穩定性、pKa等第三頁，共二十三頁。2、前期準備(zhǔnbèi)工作a、起始原料購買(gòumǎi)b、參比制劑購買第四頁，共二十三頁。3、合成(héchéng)工藝研究a、合成路線選擇（1）檢索已報道的合成路線，列出各條路線的優缺點、專利狀態，綜合考慮選出合適(héshì)的一到多條路線進行實驗，據結果進行調整。（2）合適的路線應具有以下特點：a、經濟性；b、綠色安全；c、起始物料商業化可得、性質穩定、質量可控；d、中間體盡量穩定可控；e、產品質量可控；f、符合相關法規要求。b、打通路線，得到目標化合物，并初步結構確證（1）按設計的合成路線實驗，拿到產品，確定反應步驟，并對該合成路線進行評估，確定是否采用此合成路線，如不合適則需重新進行合成路線選擇和打通路線，如合適則進行下一步工作－工藝優化。第五頁，共二十三頁。c、工藝優化（1）、起始原料的選擇a、是藥物的重要結構片段b、商業化可得，市場上至少有2－3家以上的生產商供應c、反應步聚，在起始物料與產品之間至少有2－3步，而且有相應的純化和分離的步驟d、化合物結構的復雜性，如有一到兩個以上的手性中心一般認為結構比較復雜，建議考慮將手性形成前的物料作為起始物料。

e、起始物料前端的物料的特性或操作條件的更改對成品質量不會產生顯著影響f、由起始物料帶入的雜質不能是成品中雜質的顯著水平（2）起始物料關鍵質量屬性研究a、根據起始物料的合成路線以及產品特性，確定起始物料的雜質情況b、采用不同(bùtónɡ)質量的起始物料進行平行實驗，考驗工藝的耐受性并根據相應的結果以及供應商的質量情況確定起始物料的雜質指標

第六頁，共二十三頁。第七頁，共二十三頁。（3）溶劑、試劑等物料的確定a、操作簡單，重復性好，適合放大原則(yuánzé)b、提高收率，提高產品質量c、易除去，易回收d、綠色環保

例：替格瑞洛水解步驟，目前的工藝為：調pH至中性,析晶，過濾，干燥，EA/正庚烷結晶得粗品。也可以采用如下工藝：調pH，濃縮去掉甲醇，EA萃取，水洗，濃縮至干，EA/正庚烷結晶得粗品。兩者均可以得到合格產品，但前者操作簡單，重復性好，適合放大，用時少，且析晶過程中可以除去大極性的雜質，提高了產品質量。另外，EA/正庚烷結晶時，用正已烷或是石油醚進行替代正庚烷也可以得到相同質量的產品，但毒性更大，也不建議使用第八頁，共二十三頁。（4）工藝參數的確定(quèdìng)單因素試驗確認參數范圍，對一些可能在放大過程中存在放大效應的參數進行耐受性試驗，并在放大過程中進行不斷的優化。

正交試驗

第九頁，共二十三頁。4、結構(jiégòu)確證基本內容—對應CTD資料中的3.2.S.3部分3.2.S.3特性鑒定

3.2.S.3.1結構和理化性質（1）結構確證物質基礎的正確性（2）理化性質制劑的開發

3.2.S.3.2雜質關鍵質量(zhìliàng)屬性第十頁，共二十三頁。結構確證(quèzhènɡ)的內容：一般的研究內容?元素組成—元素分析、高分辯質譜?平面結構—UV、IR、NMR、MS等?立體結構—NMR（二維譜）、單晶X-衍射、圓二色譜等?晶型—粉末X-衍射、IR、熔點、熱分析、TGA等根據藥物的結構特征，結合已有信息，合理制定研究方案例如：合成(héchéng)多肽藥物，多組分藥物需進行分子量研究第十一頁，共二十三頁。研究用樣品的要求：

1、明確結構確證用樣品的制備方法（精制方法）2、應具有一定的純度(chúndù)3、具有代表性4、如用到對照品，應說明對照品的來源、純度及批號如能有條件獲得足夠的對照品（不是自制的工作對照品），可將對照品和自制樣品一起送檢，對所得圖譜進行對比研究如檢測項目有文獻值可得，也需進行對比研究。第十二頁，共二十三頁。5、雜質(zázhì)研究雜質研究是藥品研究的重要內容，它貫穿于整個藥品研究的始終(shǐzhōng)任何影響藥物純度的物質統稱為雜質

第十三頁，共二十三頁。雜質(zázhì)研究的基本思路雜質譜的分析：結構特征、生產工藝、降解途徑。關注潛在雜質的研究。尋找可靠的研究方法(fāngfǎ)：HPLC、GC、TLC、LC-MS、GC-MS、UPLC、ICP-OES等等進行方法學驗證：靈敏度、專屬笥、準確度、精密度、線性、耐用性等制定合理的限度：限度依據、安全性資料、批分析結果、穩定性結果等第十四頁，共二十三頁。雜質(zázhì)譜分析（1）查閱國外的藥品審評報告、藥典標準等資料，獲得已報道的雜質信息（2）根據國外的藥品審評報告及相關文獻所報道的藥品穩定性情況推測潛在存在的雜質信息（3）根據強降解實驗，通過LCMS等技術手段確定降解產生的雜質情況（4）根據合成工藝推測可能存在的雜質（5）分析中間體及成品中實際明顯(míngxiǎn)存在的雜質（6）分析中間體中實際存在的較大的雜質在下一步反應條件下是否進行反應，如反應則考慮反應后生成的新的雜質。第十五頁，共二十三頁。原料藥雜質限度(xiàndù)的確定最大日劑量報告限度鑒定限度界定限度≦2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)0.10%或1.0mg(取最小值)>2g0.03%0.05%0.05%界定(jièdìnɡ)限度：高于此限度的雜質需界定(jièdìnɡ)其安全性第十六頁，共二十三頁。6、晶型研究(yánjiū)通過文獻調研了解已經報道過的晶型狀況及其法律狀態，并嘗試制備出文獻報道中采用常規方法制備出的晶型。確定原研制劑中所采用的晶型：（1）文獻調研，國外藥品審評報告等資料（2）通過將原研制劑、空白輔料和自制各種晶型樣品送檢XRPD，對比研究確認晶型。晶型純度研究－通過XRPD、DSC等手段(shǒuduàn)晶型穩定性研究－高溫、高濕、光照等條件第十七頁，共二十三頁。第十八頁，共二十三頁。7、小試(xiǎoshì)三批工藝優化結束后，采用優化后所確定的工藝進行三批小試，初步驗證工藝的可行性，并觀察放大過程中一此變化，進一步優化調整工藝參數，為進一步工藝放大作準備由于參數還沒有充足的數據支持，可以根據設備(shèbèi)狀況調整，以拿到合格的產品為主要目的。盡可能多的增加取樣點和取樣頻次，積累更多的數據。第十九頁，共二十三頁。8、中試生產1、中試立項：確認是否進行中試和中試規模2、文件準備：藥品(yàopǐn)生產工藝規程、空白的批生產記錄3、物料準備：根據規模購買起始物料及試劑，并全部進行全檢，合格后進行中試放大。4、設備準備：確認所需設備，是否有特殊要求5、中試放大方案：6、實施中試放大7、中試放大完成：中試放大報告、批生產記錄、關鍵工藝參數確認結果。第二十頁，共二十三頁。中試(zhōnɡshì)放大注意事項：1、工藝逐步放大。2、放大的設備與后期驗證的設備盡量保持一致。3、盡可能多的增加取樣點和取樣頻次。4、關注放大效應相關屬性的研究a、晶型是否有轉化；b、反應時間及工序操作時間長短、設備控制精度等變化對產品質量的影響；c、設備變化對產品質量的影響，如小試采用真空干燥箱，而中試放大時采用了雙錐干燥器，小試采用了抽濾，放大時采用離心。5、關注安全風險。第二十一頁，共二十三頁。9、商業化驗證(yànzhèng)和動態核查驗證(yànzhèng)計劃驗證(yànzhèng)文件實施驗證是否完成驗證總結注冊動態核查驗證方案、工藝規程、崗位操作規程、批記錄；清洗方案、清洗規程、清洗記錄、驗證取樣方案驗證報告、生產總結、穩定性方案、清洗驗證報告、工藝參數確認報告第二十二頁，共二十三頁。內容(nèiróng)總結仿制藥研發流程。溶解度、熔點、穩定性、pKa等。c、起始物料商業化可得、性質穩定、質量可控。?平面結構—UV、IR、NMR、