反饋相關負波與成癮

/反饋相關負波與成癮【摘要】反饋相關負波(feedback-relatednegativity，FRN)是反饋加工誘發的腦電成分，體現了個體對獎賞的敏感性。成癮分為物質成癮和行為成癮，兩類個體的反饋加工都呈現病理性模式。相對于普通反饋物(如金錢)，物質成癮個體在加工成癮物質時誘發的FRN波幅顯著增大；在與非成癮被試的對照研究中，物質成癮者加工金錢反饋時的FRN也表現出與成癮相關的異常模式；在行為成癮個體中亦觀察到與物質成癮個體類似的FRN失調現象。但以往多數研究中對成癮類型的區分還不夠詳細，未來研究應進一步考慮成癮不同亞型的特點；且成癮個體往往伴隨其他精神障礙(如抑郁、焦慮)，將來的研究要區分共病因素的影響，揭示成癮獨特的獎賞加工機制問題。【關鍵詞】反饋相關負波；物質成癮；行為成癮；強化學習；獎賞機制 成癮，在過去很長一段時間內被認為是道德低下和意志力薄弱的表現，隨著臨床心理和精神醫學等相關學科的發展，人們逐漸意識到成癮主要是由成癮物質攝入導致的以慢性腦部病變為基礎的一組精神障礙(Leshner，1997)。成癮物質又稱為精神活性物質(psychoactivesubstances)或物質(substance)，包括酒精、苯丙胺類藥物、大麻、可卡因、尼古丁、阿片類物質、氯胺酮等。由攝入成癮物質導致的成癮障礙也稱為物質成癮(Ahmed，2005)。后來的實踐過程中發現在沒有外源性物質攝入的情況下，某些環境刺激也可以使個體出現類似于物質成癮的耐受、戒斷等臨床癥狀，由此提出了“非物質成癮”或“行為成癮”的概念(Petry，2006)。近年來關于“行為成癮”的爭論頗多，爭議的焦點主要集中于“網絡成癮”或“游戲成癮”是正常的行為模式還是精神障礙，如果是精神障礙，是否應該劃入成癮條目下(Kuss&Lopez-Femandez，2016；Quandt，2017；vanRooijetal.，2018)。 困擾成癮研究的一個問題是缺乏成癮的客觀評估標準。這個問題既制約了臨床實踐，也限制了理論研究。在臨床干預過程中，精神醫師或咨詢師主要依靠成癮者主訴、他人的主觀報告、臨床觀察和心理量表等來診斷以及制定治療方案。如果有更客觀的生理指標，有助于在成癮者的生物易感性篩查、功能損害評估等方面更切實的掌握成癮個體的具體情況，制定具有個性化的治療或干預方案，提高治療效果。另一方面，關于“行為成癮”概念爭論不休的原因之一就在于缺乏客觀腦生理性指標，過于依賴行為觀察和問卷測量，使得癥狀標準和研究對象模糊不清(Quandt，2017)。因此，尋找成癮的客觀腦生理指標，具備理論和實踐的雙重價值。 在腦電生理研究中，反饋相關負波(feedbackrelatednegativity，FRN)被應用于包括成癮在內的多種精神病理研究。FRN對反饋效價高度敏感，反映了獎賞敏感性(Proudfit，2015)，在成癮相關研究中已經初步顯露出應用價值，且有望成為成癮的臨床評估指標。本文對以FRN研究成癮的認知神經機制的相關文獻進行梳理，試圖闡明成癮個體獎賞系統損害與異常FRN間的內在關系。 1成癮與強化學習 成癮的一個顯著特點就是個體對成癮相關物質(或行為)失去控制的沖動性或強迫性使用，Koob和LeMoal(2005)認為個體從對物質偶爾的娛樂性使用演變為成癮障礙經歷了三個典型階段：愉悅-戒斷-渴求，在此過程中正強化與負強化機制均起到了重要作用。如圖1所示，幾乎所有的成癮物質或行為都可以直接或間接作用于中腦腹側被蓋區(theventraltegmentalarea，VTA)，提高多巴胺(dopamine，DA)神經元的興奮性，從而激活獎賞環路產生“超自然”的愉悅感(Ikemoto&Bonci，2014)，在成癮行為與興奮體驗之間建立起深刻的聯結，起到強大的正強化作用。 圖1成癮、中腦多巴胺系統與FRN示意圖注：成癮物質攝入后作用于中腦多巴胺系統，增加中腦腹側被蓋區(theventraltegmentalarea，VTA)中多巴胺神經元沖動，使前扣帶回(anteriorcingulatecortex，ACC)及伏隔核(nucleusaccumben，NAc)中多巴胺水平增加產生快感，帶來強化效應，同時造成FRN失調。 另一方面，負強化在成癮行為的形成與維持中亦起到了不容忽視的作用。一種情況是，隨著反復使用成癮物質，個體需要不斷加大使用劑量或改變攝入方式才能達到最初的愉悅體驗，即出現耐受現象；若此階段停止對成癮物質的使用造成腦內藥物水平的突然下降，引起適應性反跳，個體出現惡心、震顫、痙攣疼痛等與所用成癮物質藥理作用相反的癥狀，即戒斷狀態，迫使個體重新使用成癮物質以消除令人不適的戒斷癥狀(Koob，2013)，這是最為強烈的負強化作用。另一種情況是，有研究認為對負性情緒的逃避是個體使用成癮物質的重要原因(Baker，Piper，McCarthy，Majeskie，&Fiore，2004)。如“獎賞缺乏綜合征”模型認為部分個體低喚醒水平的中腦DA系統是發展為成癮的潛在生物基礎。這種類型的個體獎賞系統張力較低，需要不斷的環境刺激來維持獎賞系統的正常水平。攝入成癮物質或參與賭博、過度使用網絡等行為均是為了補償中腦邊緣DA通路中衰退的獎賞信號(Blumetal.，2000)。這種情況下，負強化在成癮行為的形成中起到重要作用。 在正強化和負強化的交替作用下，個體的獎賞系統逐漸被成癮物質所“劫持”，個體對成癮物質有更高的激勵性動機(incentivemotivation)，成癮物質對個體的獎賞價值增加。“誘因-易感化理論”提出了神經敏化的概念來解釋這種現象，即成癮物質的使用造成了人腦，尤其是獎賞系統的結構和功能病理性改變，使得個體對成癮物質及相關線索的敏感性增加，同時降低了對自然獎賞物的敏感性(Robinson&Berridge，1993)。該理論也得到了后續研究的支持。例如，研究發現成癮個體存在異常的獎賞加工模式，包括對非成癮物質獎賞敏感性降低(Nestor，Hester，&Garavan，2010)，加工金錢獎賞時對獎賞幅度變化的敏感性下降(Goldsteinetal.，2007；Goldsteinetal.，2008)，同時對損失變得反應遲鈍(Redish，Jensen，&Johnson，2008)。 2FRN與獎賞系統 反饋相關負波，又稱為反饋負波(feedbacknegativity，FN)、反饋錯誤相關負波(feedbackerror-relatednegativity，fERN)、獎賞正波(rewardpositivity，RewP)等(Baker，Wood，&Holroyd，2016；Fein&Chang，2008；Parvaz，etal.，2015)。FRN是反饋刺激呈現后250～300ms時間窗口內出現的負成分，負反饋比正反饋誘發更負的FRN。FRN主要分布在額前中部頭皮。源定位與腦成像研究發現FRN的腦內神經發生源位于前扣帶回(anteriorcingulatecortex，ACC)附近(Gehring&Willoughby，2002；Miltner，Braun，&Coles，1997；李丹陽，李鵬，李紅，2018；李鵬，李紅，2008)。數據統計的時候，FRN常采用正負反饋條件下的差異波進行取值(Krigolson，2018)，亦有研究直接以正反饋和負反饋兩種條件下的ERP成分為指標(Lole，Gonsalvez，&Barry，2015)。一般認為FRN反映了個體對反饋結果的評估過程，并對效價因素高度敏感。研究也發現人腦對反饋結果效價的加工遵循“全或無”的二元模式(Yeung&Sanfey，2004；Hajcak，Moser，Holroyd，&Simons，2006)。最初研究者認為FRN反映了人腦對負性反饋的加工過程；隨著研究的深入，研究者逐漸發現FRN本質上反映了人腦對獎賞結果而不是損失結果的加工(Proudfit，2015；Holroyd，Pakzad-Vaezi，&Krigolson，2008；Cockburn，&Holroyd，2018)。 在FRN研究中常見的研究范式有簡單賭博任務、獎賞預期違背任務、氣球模擬風險任務(balloonanaloguerisktask，BART)、概率反轉學習任務、獎賞激勵延遲任務等(Heetal.，2017；Hixson，Burkhouse，Gorka，&Klumpp，2019；Morie，deSanctis，Garavan，&Foxe，2016；Torresetal.，2013；Yau，Potenza，Mayes，&Crowley，2015)。在成癮障礙的研究中以上各種任務范式也常被用到，而反饋物大致分為兩類：成癮物質和普通獎賞物。其中成癮物質主要使用典型的社交性成癮物質——煙草(Bakeretal.，2017)；普通獎賞物則與傳統的FRN研究一致，主要使用金錢(Kamarajanetal.，2010；Potts，Bloom，Evans，&Drobes，2014)，因為金錢作為一種典型的次級強化物對不同狀態的個體來說有著大致恒定的獎賞性，且獎賞幅度易于控制，實施方便。 關于FRN的理論解釋，目前最有影響力的是強化學習理論(thereinforcementlearningtheory，RL；Holroyd&Coles，2002)。依據強化學習理論，FRN是一種獎賞預期錯誤信號(rewardpredictionerror，RPE)。FRN的異常模式反映了獎賞系統的功能失調。獎賞環路是一個復雜的神經網絡，主要涉及加工獎賞效價、編碼獎賞預期錯誤、處理獎賞的動機凸顯性等功能(Haber&Knutson，2010)。FRN的重要發生源ACC，作為VTA的多巴胺能投射區之一，在人類的學習活動與行為控制中發揮重要作用(Peoples，2002；Li，Peng，Li，&Holroyd，2018)。根據強化學習理論(Holroyd&Coles，2002)，當個體加工的實際反饋結果比預期結果差時，VTA投射至ACC的多巴胺階段性減少，對ACC的抑制功能減弱，ACC呈去抑制狀態，由此記錄到的ERP成分即為FRN。當個體加工的實際反饋優于預期結果時，則情況正好相反。ACC根據多巴胺的增加或減少(即RPE信號)，優化個體的行為以追求最佳結果。而成癮物質的攝入造成VTA內多巴胺神經元興奮/抑制模式的紊亂，伴隨著RPE信號的失調，接受中腦多巴胺能神經元投射的ACC也發生了異常改變，從而個體的行為選擇機制出現問題，最終趨向以物質使用為中心的行為模式(Peoples，2002)。神經影像學檢查的結果與此一致，顯示成癮個體的ACC與健康個體相比，呈現激活水平降低、灰質密度下降等病理性模式(Bollaetal.，2004；Bjork，Momenan，Smith，&Hommer，2008)。 3物質成癮與FRN 物質成癮個體由于成癮物質的攝入導致腦的功能甚至結構發生了顯著的改變，核心癥狀之一就是加工反饋時的異常模式。已有大量研究發現物質成癮個體對成癮物質及相關線索有著異常的高敏感性(Robinson&Berridge，1993)，同時也有研究證明了成癮個體對普通自然獎賞物的加工存在功能損害(Nestoretal.，2010；詳見表1)。有研究認為成癮物質使用導致了個體這種異常的獎賞加工模式，這種異常模式反過來又在維持成癮個體的成癮物質使用行為中發揮了重要作用(Koob，2013)。 3.1與成癮物質有關的異常加工 如前文所述，由于成癮物質帶來的快感起到了獎賞作用，成癮個體對成癮物質及線索有著高度的敏感性。而FRN是人腦加工獎賞反饋的指標，成癮個體加工成癮物質比加工普通獎賞物時畸形的高敏感性導致其出現更大的FRN。在一項研究中分別以煙草和金錢作為反饋物，發現在煙草使用者中，煙草反饋條件下誘發的FRN波幅顯著大于金錢條件下，表明實驗中煙草有著更高的獎賞價值(Bakeretal.，2016)。 在隨后一項頗具臨床意義的研究中，針對物質成癮個體，研究者采用重復經顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)對上述異常的反饋加工模式進行干預，試圖提高物質成癮者對普通獎賞物(金錢)的獎賞敏感性，同時降低對成癮物質(煙草)的敏感性。實驗中在金錢反饋條件下對左背外側前額葉皮質(dorsallateralprefrontalcortex，DLPFC)施加興奮性刺激，在煙草反饋條件下對DLPFC施加抑制性刺激。結果發現物質成癮個體的FRN模式發生逆轉，即金錢反饋條件下比煙草反饋條件下誘發出更大的FRN，表明成癮個體對金錢的獎賞敏感性暫時得到提升，煙草的獎賞價值則相應下降。該研究也證明暫時性的臨床干預效果即能在FRN上得到體現，與一些長期干預后才能觀察到改變的指標相比，FRN可以及時反映治療效果，在跟蹤成癮個體的干預治療過程上有著更大的優勢(Bakeretal.，2017)。 成癮個體處于戒斷狀態時往往會產生不受控制的沖動性物質使用行為，原因之一在于使用成癮物質會消除種種不適的戒斷癥狀，從而起到了強大的負強化作用，推動個體去尋求成癮物質使用。同時處于戒斷狀態的成癮者對成癮物質的渴求程度顯著增加，比正常狀態下異常高估成癮物質的獎賞價值，從而增強了覓藥動機。有研究以FRN為指標探索了戒斷狀態下，個體加工成癮物質的獎賞敏感性。研究中讓煙草成癮被試8小時內不能使用煙草，以此為戒斷狀態，并以煙草作為獎賞反饋物讓被試執行帶有學習性質的類賭博任務，結果發現盡管被試在戒斷狀態和非戒斷狀態下行為水平上并無顯著差異，但在戒斷狀態下由煙草相關刺激誘發的FRN顯著大于非戒斷狀態下，且被試的主觀渴求程度與FRN波幅大小顯著正相關(Muoz，Anllo-Vento，delCarmenFernandez，Montoya，&Vila，2012)。該研究表明戒斷期間個體對成癮物質的異常加工模式得到放大。 3.2與普通獎賞物有關的異常加工 物質成癮者對成癮物質及相關線索有著異常的加工模式，很多研究者也關注成癮個體對自然獎賞物的反饋加工是否存在異常。普遍認為物質成癮者由于攝入成癮物質引起腦內獎賞系統結構和功能發生改變，表現之一就是對自然獎賞物的敏感性降低(Robinson，&Berridge，1993；Nestoretal.，2010)。FRN作為一種ERP成分對于這種變化相當敏感。有研究表明偶爾的一過性使用成癮性物質(如酒精)即可造成在加工金錢反饋時FRN的減弱(Nelson，Patrick，Collins，Lang，&Bernat，2011；Euser，vanMeel，Snelleman，&Franken，2011)，甚至經過一夜的物質代謝后次日依然可以觀察到成癮物質使用使FRN減弱的影響(Howse，Hassall，Williams，Hajcak，&Krigolson，2018)。Kamarajan等(2010)在一項研究中以金錢作為獎賞物讓酒精成癮組和健康對照組執行賭博任務，發現前者加工金錢反饋時FRN顯著減小，表明對金錢得失的敏感性降低。另有研究使用賭博任務得出了類似的結果，即物質成癮組被試由金錢獎賞所誘發的FRN波幅顯著小于對照組(Bakeretal.，2016)。有研究通過概率學習任務進一步發現物質成癮被試中或許存在某種亞型，特征是從獎賞反饋中學習的能力受損，腦電指標表現為弱化的FRN(Baker，Stockwell，Barnes，&Holroyd，2011)。也有個別研究的結果與此不盡一致(Bodkyn&Holroyd，2019；Torresetal.，2013)，例如Torres等(2013)使用概率翻轉學習任務考察可卡因成癮個體在由反饋結果驅動情景中的腦電指標，發現盡管可卡因成癮組加工普通獎賞物時的FRN平均波幅小于控制組，但并未達到顯著性水平。 然而，還有理論認為成癮障礙個體對獎賞反饋的敏感性并不是過低，而是過高，導致個體以沖動行為(如過度酒精使用)滿足當前需求，而不顧及潛在的長期危害，如健康問題、經濟損失等(Baler&Volkow，2006)。與此對應，有諸多研究發現物質成癮個體在加工金錢反饋時FRN顯著增強(Franken，vandenBerg，&vanStrien，2010；Pottsetal.，2014；Hixsonetal.，2019；Weietal.，2018)。Wei等人(2018)讓甲基苯丙胺成癮組和健康對照組以金錢為反饋物執行簡單賭博任務，發現甲基苯丙胺成癮組的FRN差異波顯著增強；與此類似，Potts等(2014)發現面對金錢獎賞時煙草成癮組比健康對照組產生了更大的FRN，兩個研究說明成癮個體對金錢得失有著更高的敏感性。Franken等(2010)考察了金錢獎賞敏感性與酒精使用頻率間的關系，發現個體的酒精使用頻率與金錢獎賞所誘發的FRN波幅大小顯著正相關，酒精使用頻率越高，FRN的波幅越大。因此認為成癮物質使用至少在初期階段作用于行為趨向系統，提高了個體對獎賞得失的敏感性，表現為加工金錢時FRN波幅增大。Hixson等人(2019)的研究甚至發現酒精成癮的病史會增加內化性精神障礙個體對金錢獎賞的敏感性，表現為FRN增強。 上述研究之所以出現不一致的結果，可能是由于不同的研究涉及的研究問題不同。有的研究考查了物質成癮對獎賞加工系統的改變。在長期使用成癮物質后(Bakeretal.，2017；Kamarajanetal.，2010)，甚至只有短期使用成癮物質后(Nelsonetal.，2011；Euseretal.，2011)，獎賞系統對金錢等自然獎賞物敏感性降低，導致成癮組FRN更小。有的研究涉及成癮的原因(Frankenetal.，2010；Pottsetal.，2014)。尤其是存在沖動性人格障礙、獎賞尋求水平高的被試組，與控制組相比，獎賞敏感性更高，FRN波幅更大，也會造成更多的物質使用行為。之前的研究中未能很好地區分這兩種情況，產生了混淆，所以出現了FRN反應模式不一的情況。 目前的研究中也涉及一個理論上無法回避的問題，即這些異常的反饋加工模式是長期物質濫用導致的結果還是造成物質濫用的生物易感性因素。Fein和Chang(2008)發現酒精成癮個體的FRN減小與其酒精濫用的家族史密切相關，表明物質成癮可能存在著一定的遺傳性易感因素。為了探究FRN的異常模式是否可以遺傳，研究人員采用父母具有成癮病史的青少年被試與控制組被試進行對照研究，發現二者在加工金錢反饋時FRN并未有顯著差異(Euseretal.，2013；Morieetal.，2018)，但由于研究未能區分先天遺傳因素與后天環境的影響，結論的解釋力度有限。有研究直接對成癮的生理基礎進行了探索，在一項研究中為了闡明遺傳因素、獎賞敏感性和成癮行為之間的關系，研究者結合遺傳學方法和結構方程模型對196名被試的物質使用水平、FRN和DA相關基因(DRD4-521T)進行分析。發現FRN的神經發生源ACC在DA相關基因與成癮行為之間起到了“中間表型”(IntermediatePhenotype)的作用(Baker，Stockwell，Barnes，Haesevoets，&Holroyd，2016)。近期有研究探索了DA敏感性與酒精使用之間的關系，發現DA的高敏感性預測了更多的酒精使用行為，并伴隨著FRN波幅的減小。表明DA系統的高敏感性可能是使個體發展成為酒精成癮的易感性因素(Soder，Webber，Bornovalova，Park，&Potts，2019)。雖然研究者進行了一些探索，異常的反饋(獎賞)加工模式到底是長期物質濫用導致的結果還是造成物質濫用的生物易感性因素，這個問題還需要有針對性的研究。 4行為成癮與FRN 與物質成癮相比，行為成癮或說非物質成癮沒有精神活性物質對腦生理的影響，從這個角度上行為成癮代表了最純粹的“心理成癮”。從廣義上行為成癮種類包含了賭博成癮、網絡成癮、購物成癮、性成癮甚至運動成癮等(Petry，2006)。美國精神病學會(AmericanPsychiatricAssociation)在第5版《精神障礙診斷與統計手冊》(ThefiftheditionoftheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，DSM-5)中的非物質成癮分類下只有賭博成癮一項，而關于網絡成癮(網絡游戲成癮、游戲成癮)，目前結論還不統一(Quandt，2017)。其他行為成癮的研究則較為少見，不過近期一項研究表明個體在運動后的FRN波幅減弱，可能是運動后DA短暫增加所致，這對運動成癮的研究頗有啟示(Walshetal.，2019)。由于網絡成癮和賭博成癮受到更多的關注，以下介紹這兩種成癮行為相關研究。 4.1網絡成癮 在以FRN為腦電指標的網絡成癮研究中，使用的任務范式及結果都與物質成癮研究類似，表明網絡成癮個體在加工金錢反饋時FRN減小，對自然獎賞物的敏感性降低(Yauetal.，2015；Heetal.，2017；Lietal.，2019)。Yau等人(2015)讓網絡成癮青少年和控制組青少年分別執行氣球模擬風險任務(BART)，結果發現前者在氣球爆炸(損失)后誘發的FRN顯著小于對照組，表明對自然獎賞物得失的神經敏感性下降。He等人(2017)和Li等人(2019)的研究類似，均采用簡單賭博任務并以不同數量的金錢作為反饋物，結果發現相對于對照組，網絡成癮組在金錢反饋后誘發的FRN減弱。在上述研究中行為層面的結論并不一致，兩項賭博任務研究中觀察到網絡成癮被試具有風險決策偏好，而在BART任務中則未發現網絡成癮被試有風險決策偏好。原因或許在于BART任務中選取的是亞臨床標準的被試(Yauetal.，2015)，尚未達到網絡成癮臨床診斷標準，個體行為層面還未表現出可觀察到的差異。同時表明了FRN這一腦電指標甚至在網絡成癮的前驅期就可作為臨床鑒別標準。 有研究者認為對于網絡成癮，不同文化背景報告的結果差異很大。網絡成癮是不同文化背景下人為制造的一種“疾病”，和有著生理病變基礎的物質成癮不應相提并論(Carbonell，2017)。FRN與網絡成癮的相關研究在一定程度上駁斥了該理論，以上研究分別探討了中國青少年被試(Heetal.，2017；Lietal.，2019)和美國青少年被試(Yauetal.，2015)的網絡成癮與FRN異常，結論有著跨文化的一致性，均表現為加工自然獎賞物時FRN減弱。表明網絡成癮與物質成癮相似，有著潛在的生理基礎，表現為中腦DA獎賞系統的功能失調。 4.2賭博成癮 關于賭博成癮的FRN研究也與物質成癮的情況類似，同時存在成癮個體對普通獎賞物敏感性增強或減弱的矛盾性證據。近期一項研究發現賭博成癮組在執行類賭博任務(如拋硬幣任務)時，金錢反饋所誘發的FRN波幅顯著小于控制組(Ulrich&Hewig，2018)。與此相似，在另一項關于賭博成癮的研究中，讓賭博成癮組和正常組被試分別執行模擬賭博任務，結果發現賭博成癮組中反饋結果后的FRN顯著變小(Loleetal.，2015)。研究者認為這反映了在賭博成癮個體中ACC去抑制和抑制功能的紊亂，在加工金錢得失時敏感性下降。根據強化學習理論，賭博成癮個體弱化的FRN代表了中腦DA系統RPE信號的失調，由此造成了上述結果。 然而，也有研究得到不一樣的結果，發現賭博成癮者對獎賞的敏感性增加。例如與控制組相比，賭博成癮組被試在執行愛荷華賭博任務時FRN波幅并不是減小，而是增大，表明對獎賞的敏感性高于控制組(Oberg，Christie，&Tata，2011)。Hewig等(2010)也發現賭博成癮被試在獎賞反饋后誘發的FRN大于控制組。由此認為增強的FRN表明賭博成癮者中腦DA系統在加工即時的獎賞時異常活躍，往往高估反饋結果的價值，由此很好地解釋了賭博成癮者的典型癥狀——沖動性賭博(Potenza，2006)。這種現象與物質成癮中的敏化效應十分類似，暗示了二者之間可能有相似的生理基礎。 在對帕金森病患者的治療中出現的意外副作用為解釋賭博成癮的生理機制提供了很有趣的佐證。帕金森患者的主要病因是DA系統功能的逐漸喪失，因此對其進行外源性的DA補充(如左旋多巴、DA受體激動劑)可有效緩解其癥狀。但有研究發現在進行DA受體激動劑治療后，帕金森患者出現了沖動性賭博行為，而停藥后沖動性賭博行為消失(Ahlskog，2011；Voonetal.，2011)，有力地證明了DA系統的異常活躍與賭博成癮問題相關。之所以在賭博成癮者中觀察到FRN的不同模式，有可能是因為賭博成癮的不同階段特征導致的。初期對獎賞的異常敏感性可能是導致個體發展成為賭博成癮的生物易感因素，表現為FRN的高波幅；隨著成癮程度的加深，出現與物質成癮類似的耐受性效