γ節律神經振蕩：反映自閉癥多感覺整合失調的一項重要生物指標

/γ節律神經振蕩：反映自閉癥多感覺整合失調的一項重要生物指標【摘要】多感覺整合是對不同感官信息進行選擇、聯系、統一乃至解釋的加工過程，它需要神經系統不同功能區域的共同投入與相互協調，以實現多種感覺信息的時間捆綁以及全局性的預測編碼。而γ神經振蕩因具有反映神經皮層興奮/抑制的平衡狀況，實現多感官信息的時間同步，以及通過跨頻耦合實現全局性預測編碼的特點，在多感覺整合的加工過程中發揮著重要作用。相比正常個體，自閉癥患者神經系統中的GABA中間神經元存在結構與功能異常，導致γ神經振蕩紊亂，由此破壞了正常的時間同步以及預測編碼加工，并最終引發多感覺整合失調。基于上述因果關聯，未來研究可結合無創可逆性干預技術，以γ節律神經振蕩為生物反饋指標，形成科學系統化的臨床干預治療方案。 1引言 多感覺整合(Multi-sensoryIntegration，簡稱MSI)亦稱跨通道整合，是指個體在感知外界事物時將不同感官信息整合成為一個統一、連貫且有意義的客體或事件的過程(Ernst&Bülthoff，2004；袁祥勇，黃希庭，2011)。從生物適應的視角看，MSI反映了中樞神經系統對視、聽、觸、嗅等不同感覺信息進行選擇、聯系、統一乃至解釋的心理加工過程，因此它是有機體整合各感官刺激信息以形成統一感知的基礎(Bekeretal.，2018)。但從神經系統的生理構成看，由于人類的感覺中樞分布在大腦的不同皮質區域，因此不同感覺信息是通過何種聯絡機制被即時、動態地整合在一起，這也成為了當前MSI研究中的核心問題。在對此問題的實證探索中，前人選擇了兩種不同的研究路徑。其一是結合動物實驗與傳統認知研究，探究正常MSI發生的生理心理基礎，并尋找此加工過程所涉及的關鍵神經生理指標(Tallon-Baudry&Bertrand，1999；Senkowskietal.，2008)。其二則是關注異常化的MSI過程，從病理角度反推MSI的發生機制。在后一種研究取向中，自閉癥譜系障礙(AutismSpectrumDisorders，簡稱ASD)的多感覺整合失調及其異常化的γ節律神經振蕩(以下簡稱γ振蕩)表現特別引發了研究者的興趣和關注，而這也為以上問題的研究解決提供了一條特殊的理論探索路徑(錢浩悅等，2018；Bekeretal.，2018；Rojas&Wilson，2014)。 多感覺整合失調是ASD臨床常見的共病之一，此障礙多見于成長發育期的7～12歲兒童；臨床表現為患者面對多感官刺激時，中樞系統難以對關鍵信息進行有效整合，甚至出現感覺超敏或低敏(hyper-&hypo-sensitivity)等異常問題(Bekeretal.，2018)。受技術手段制約，早期對ASD多感覺整合失調的行為研究未能取得關鍵突破。進入新世紀后，腦科學與認知神經科學發展迅速。受此影響，借助當代神經科學手段以尋找ASD多感覺整合失調背后的神經內表型，目前已成為該領域研究探索的重要方向。在此探索過程中，ASD異常化的γ振蕩作為神經活動的一種定量指標，它不僅與多感覺整合失調高度關聯，并且帶有顯著的遺傳特性，這使得其在近期研究中受到了特別關注(Rojasetal.，2008；Rojas&Wilson，2014)。對此，本文將圍繞近年來ASD個體MSI的研究發現，對γ振蕩在MSI中的作用機制及相關理論進行回顧總結，并在此基礎上分析它對ASD康復干預的應用價值。 表1神經振蕩頻譜能量分析提取的不同方法及其衍生出的不同類型<tableborder=1align="center"><tr><td>頻譜能量類型</td><td>刺激/反應的鎖相情況</td><td>與鎖相系數的相關性</td><td>提取分析方法</td><td></tr><tr><td>總頻譜能量(total)</td><td>非確定性的</td><td>根據鎖相系數的大小來確定神經振蕩是誘發型的還是引發型的</td><td>基于單個試次做頻譜/時頻分析后，再對所有試次進行平均；</td><td></tr><tr><td>誘發型(evoked)</td><td>高鎖相</td><td>正相關</td><td>先在時域對試次平均后進行頻譜/時頻分析；</td><td></tr><tr><td>引發型(induced)</td><td>低鎖相或非鎖相</td><td>負相關</td><td>用總的神經振蕩能量減去誘發性的神經振蕩能量；</td><td></tr><tr><td>自發型(spontaneous)</td><td>非確定性的</td><td>非確定性的</td><td>對連續記錄的EEG/MEG數據進行分段后，基于每個分段進行頻譜/時頻分析，之后再做平均。</td></tr></table> 注：(1)刺激或任務加工所產生的神經振蕩總頻譜能量通常等于誘發型與引發型能量之和；因此引發型頻譜能量的提取步驟通常是先計算總頻譜能量，再用其減去誘發型。(2)現有研究將神經振蕩頻譜能量主要分為誘發型、引發型、自發型三類。其中刺激或任務加工所產生總頻譜能量多數是非鎖相的，因此部分研究也將其視作是引發型的。(3)與誘發型和引發型頻譜能量不同，自發型頻譜能量并非由刺激或任務所誘發，而是神經活動自發產生的。(4)鎖相系數(Phase-lockingFactor，PLF)主要反映試次間的相干性或相位相干性。(5)本表譯自Rojas&Wilson(2014)文中的表1，并結合Tallon-Baudry和Bertrand(1999)的觀點進行了補充修訂。 2γ神經振蕩產生的生理基礎及其主要類型 2.1γ神經振蕩產生的生理基礎 γ振蕩是一種30～100Hz頻率范圍內的低幅高頻神經振蕩活動，它廣泛存在于大腦的不同皮質區域中，并與感知加工密切聯系。因不同感知任務的影響，γ振蕩可在不同大腦區域被選擇性地增強。但當個體處于深度睡眠和快速眼動睡眠時，因無須進行刺激感知加工，γ振蕩的能量強度則趨于減弱(Tallon-Baudry&Bertrand，1999)。神經生理研究認為，γ振蕩形成自大腦皮質超粒層(supragranularlayers)的谷氨酸能錐體細胞對于刺激信息做出的神經反應，并且該反應同時受到伽馬氨基丁酸(Gamma-aminobutyricAcid，GABA)中間神經元的影響。當外界刺激觸發錐體細胞活動時，α-氨基羥甲基惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionatereceptor，AMPAR)等興奮性遞質得到釋放。受其影響，含有抑制性GABA遞質的中間神經元也開始興奮，此時它會通過縫隙連接和GABA突觸形成抑制性的中間神經元網絡并發放高頻γ振蕩活動。最終，形成自中間神經元網絡的γ振蕩也會反過來作用于錐體細胞，從而推動新一輪的γ振蕩形成(王靜等，2011)。在此過程中，不同皮質區域的γ振蕩并非孤立地存在。有證據顯示，丘腦的γ振蕩和大腦皮層的γ振蕩存在同步效應，證明丘腦與大腦皮層之間跨皮層的神經網絡同樣是γ振蕩產生與維持的重要基礎(王靜等，2011；Steriadeetal.，1996)。 2.2γ神經振蕩的主要類型 由于能量峰值位于40Hz的γ振蕩發現較早且最為典型，因此γ振蕩也被稱為40Hzγ神經振蕩。但近年來的研究卻發現γ振蕩并非單一構成，其本身也存在不同類別，而且不同類別又與特定認知功能存在聯系，因此有必要對其進行分類(王靜等，2011；Rojas&Wilson，2014；Tallon-Baudry&Bertrand，1999)。為此，現有研究已根據γ振蕩是否與誘發刺激存在鎖時(time-locked)和鎖相(phase-locked)關系，并參照分析提取方法上的差異(見表1及其注釋)，將其主要劃分為三類。 第一類為誘發γ(evokedγ)，也稱鎖相γ。這種γ活動主要由自下而上的感覺信息所誘發，包括兩種典型子類型。子類型一是40Hz的瞬態誘發γ(transientevokedγ)。它通常出現在刺激呈現后的0～100ms，對刺激出現自動產生反應，通常在40Hz左右產生最大能量振幅，并與刺激出現呈精確鎖時鎖相關系。子類型二則是40Hz的穩態誘發γ(steady-stateevokedγ)，它主要由具有周期性的視聽感官刺激誘發，是固定刺激頻率所引起的近似正弦的神經反應，可被解釋為早期誘發節律成分的疊加。第二類為非鎖相的引發γ(inducedγ)。這種非鎖相γ活動由自上而下的認知加工所驅動，主要反映大腦結構內部間的動態同步加工。它多出現在高級認知或者復雜知覺任務下，通常在刺激呈現后200～300ms內產生。相比誘發γ，引發γ沒有鎖相特點，但它的出現具有較大的時空靈活性，其能量信號需要采用頻譜或時頻分析手段進行提取。當采用以上分析手段(如傅里葉轉換)對進行單試次時頻信號提取分析時，誘發γ會與引發γ的能量信號混雜在一起。若要分離二者以提取引發γ的能量信號，則須用總頻譜能量(totalpower)去減去誘發γ能量。第三類為自發γ(spontaneousγ)。相比前兩類任務相關(task-related)的γ活動，自發γ是指在沒有外界刺激或是無任務情境下自發產生的γ活動。這類γ活動分布在人腦多個皮質區域，并以靜息態EEG/MEG測量到的γ活動最為典型(王靜等，2011；Rojas&Wilson，2014；Tallon-Baudry&Bertrand，1999)。 3ASD多感覺整合失調與其γ神經振蕩異常的深層關聯 基于γ振蕩產生的生理基礎，前人研究已對其功能特性做了深入探討。當前研究發現，γ振蕩在反映大腦神經皮層基礎性的興奮/抑制平衡狀況，進行多感官信息的時間同步與特征捆綁，以及通過跨頻耦合以實現全局性預測編碼上發揮著關鍵作用。而上述機制通常又被視作是MSI發生的關鍵認知神經基礎(Tallon-Baudry&Bertrand，1999；Senkowskietal.，2008；Kessleretal.，2016)。有鑒于此，下文將詳細闡述γ振蕩與以上三種機制的內在關聯，并在此基礎上梳理ASD多感覺整合失調的各種理論解釋。 3.1γ神經振蕩異常反映ASD神經系統中間神經元的功能異變 3.1.1γ神經振蕩反映GABA中間神經元的興奮/抑制平衡狀況 神經生理研究發現，位于大腦灰質皮層六層結構中第2～3層(超顆粒層)的中間神經元，它們釋放的GABA遞質在調節和平衡神經元興奮和抑制上起關鍵作用。γ振蕩則起源于此，它直接受GABA遞質的影響，因而它被視作是反映GABA中間神經元興奮/抑制平衡能力的重要指標(Kessleretal.，2016)。反過來，中間神經元GABA的濃度也被發現能夠有效預測γ活動的能量大小以及與之有關的感知表現(Balzetal.，2016)。基于上述聯系，微功能柱理論即認為ASD神經皮層微功能柱的結構和功能發育異常，是導致神經皮層興奮/抑制機制失衡，并引發感知異常的重要原因(Casanovaetal.，2002；Mckavanaghetal.，2015)。 所謂微功能柱(minicolumn)，是指神經皮層上一種縱向分布的微觀神經結構，它是由多達80～100個神經元圍繞GABA中間神經元所構成的縱向柱狀結構。不同微功能柱之間也通過GABA中間神經元進行橫向聯絡。微功能柱的神經活動一般運行在40Hz左右的γ頻段。經此縱向結構可將神經皮層的第2至第6層加以聯絡以達成神經信息的跨層傳遞。研究證實，微功能柱的結構功能發展受到先天遺傳和后天環境的交互影響。當GABA中間神經元因遺傳或環境因素影響而出現結構功能異常時，其對興奮性神經活動的抑制功能會顯著受損，此時微功能柱的興奮/抑制平衡機制即遭破壞。而以此為基礎的高級認知功能，也會隨之出現異常(Casanovaetal.，2002)。 3.1.2γ神經振蕩異常與ASD的信噪比減少假說 截至目前，微功能柱理論仍被視為ASD異常γ振蕩最為有效的微觀病理解釋；況且該理論的觀點主張已在ASD人類患者和動物模型上得到了充分證明：(1)相較正常個體，ASD個體在聽覺初級皮層與聯絡區皮層(負責聽覺與語言加工)、眶額皮層以及頂下小葉(負責心理理論加工)等多個功能腦區都存有微功能柱的發育異常，具體體現為微功能柱形態結構(尤其橫向寬度)的異常改變。這從側面說明，ASD個體GABA中間神經元的興奮/抑制失衡問題及其外在表現出的γ振蕩異常是大范圍且跨腦區的(Casanovaetal.，2002；Mckavanaghetal.，2015)。(2)正常個體的自發靜息EEG通常呈倒U型分布，即低頻δ和高頻γ的能量相對較低，而處于中頻范圍的θ、α和β的能量則相對較高。但ASD的靜息EEG卻呈現相反的U型分布，其自發γ頻譜能量顯著高于正常個體，顯示ASD默認網絡的興奮/抑制平衡機制已遭破壞(Wangetal.，2013)。(3)采用丙戊酸(valproicacid)或是靶向基因敲除技術所建立的ASD動物模型也呈現γ振蕩的抑制機能異常，再次印證了ASD的GABA功能紊亂的事實(Gogollaetal.，2009)。(4)更為重要的是，作為神經遞質的GABA本身帶有生物遺傳性，親代的GABA異常也會通過基因遺傳給下一代。對ASD及其一級親屬的研究顯示，ASD患兒及其父母的GABA濃度與γ振蕩活動(包括誘發和引發γ)均明顯異于正常對照組，證明γ振蕩可作為ASD篩查和診斷的重要神經指標(Rojasetal.，2008，2011；Rojas&Wilson，2014)。 據此，Brown等人(2005)圍繞ASD神經皮層的興奮/抑制失衡問題，在微功能柱理論基礎上提出了解釋ASD異常感知的信噪比減少假說(decreasedsignal-to-noisehypothesis)。該假設認為，ASD中間神經元GABA機能失調所造成的γ振蕩異常，實則反映了其大腦皮層普遍性的抑制功能失常。這種抑制功能失常會造成感知加工的神經編碼過程出現過多噪音，顯著降低了神經信號在加工過程中的信噪比，進而導致了包括感覺整合失調在內的一系列異常感知現象的出現(Brownetal.，2005)。根據這一假設，以γ振蕩為神經反饋指標，通過感知訓練恢復微功能柱的抑制機能并降低感知神經編碼中的噪聲，這可能是對ASD異常感知進行治療干預的一種有效方案。目前此方案假設已得到了一定臨床研究證據的支持，顯示基于γ振蕩的神經干預技術具有應用前景(Baruthetal.，2010；Casanovaetal.，2014；Sokhadzeetal.，2009)。 3.2γ神經振蕩異常反映ASD多感覺整合時間同步與預測編碼機制的異變 微功能柱理論與信噪比減少假說從GABA中間神經元的結構功能視角，描述了ASD多感覺整合失調產生的微觀病理基礎。但受限于此微觀病理視角，這兩種理論均未涉及γ振蕩的神經編碼特點，也未對ASD多感覺整合失調發生的關鍵機制做出具體描述。事實上，為了打通微觀病理基礎至異常感知發生的過程脈絡，以便從加工機制層面梳理ASD多感覺整合失調與γ振蕩異常間的內在聯系，前人研究還重點關注了γ振蕩所帶有的時間同步特性，并且在此基礎上提出了解釋ASD多感覺整合失調的時間綁定缺陷假說(temporalbindingdeficithypothesis；Brocketal.，2002)和預測編碼缺陷假說(predictivecodingdeficithypothesis；Chanetal.，2016)。 3.2.1γ神經振蕩的時間同步特性及其在MSI中的重要作用 相較其他頻段的神經振蕩，高頻γ振蕩最重要的一項認知功能在于其精度極高的時間同步(temporalsynchronization)特性。根據時間捆綁理論(TemporalBindingTheory；Engel&Singer，2001)，由于感覺中樞分布在不同腦區，大腦在對客體進行感知時，表征同一客體或事件的神經元集群會以γ振蕩為基礎，以其毫秒級的時間精度來同步動作電位，憑借此種方式來實現對感覺特征集的選擇、捆綁等表征編碼加工。這種時間同步(或時間捆綁)機制具有選擇標記的功能，它能將表征同一客體或事件的神經元集群從其他神經元集群中區分出來，使得多種神經元集群能夠在同一神經網絡中同時激活且彼此區分。因此，γ振蕩的這種時間同步機制也被認為是實現知覺特征捆綁乃至多感覺整合的重要生理基礎(陳彩琦等，2003；Engel&Singer，2001)。 時間捆綁理論對γ振蕩時間同步性的解釋得到了神經生理學證據的支持，尤其是有關動物和人類感覺初級皮層和次級皮層神經編碼機制的研究確認了γ振蕩在特征捆綁和客體知覺上的特殊作用(Engel&Singer，2001；Senkowskietal.，2008)。現有研究發現，感知任務下的γ振蕩通常帶有兩階段加工特點。其中，鎖時鎖相的瞬態誘發γ可能反映了早期的注意選擇加工，或者是感覺初級和次級皮層在對于刺激輸入信息的特征編碼加工。而后出現的非鎖相的引發γ則突顯了知覺階段的時間同步化加工，它對刺激的知覺封閉性和特征一致性敏感，并與特征捆綁聯系密切(Tallon-Baudry&Bertrand，1999)。以反映視覺單感覺道特征整合的Mooney錯覺面孔和Kanizsa錯覺圖形為例，正常個體在感知上述格式塔圖形時會先后產生誘發和引發兩種γ振蕩。但視知覺整體性受損的精神分裂癥和ASD個體卻被發現在引發γ上出現能量顯著衰減或直接消失的異常狀況，說明這兩類患者存在對視覺信息的時間捆綁和知覺整合異常(Brocketal.，2002)。而作為更高層級的知覺整合加工，MSI的發生同樣依賴于具有時間同步特性的γ振蕩，并且其加工過程不僅伴有引發γ的能量變化，甚至也會存在誘發γ的能量變化。關鍵證據即來自MSI任務所特有的多感覺冗余目標效應和跨感覺道的錯覺效應。 γ振蕩與多感覺冗余目標效應：MSI的重要特點之一在于它能有效整合來自不同感覺道的刺激信息，減少知覺噪聲并增強個體對知覺對象的感知辨別能力。這種多感覺任務促進現象則被稱為多感覺冗余目標效應(multisensoryredundanttargeteffect)。實驗室條件下，該效應體現為正常個體對于同時或繼時呈現的多感覺刺激(冗余目標)的判斷相較單一感覺道刺激，反應更快且判斷更準確(Gondanetal.，2004)。Senkowski等人(2007)曾比較了視聽同步刺激相較單聽覺或單視覺刺激的感知過程差異。他們發現，被試對視聽同步刺激的判斷顯著優于單聽覺或單視覺刺激，出現典型的冗余目標效應。反映在EEG上，相比單感覺道刺激，視聽同步刺激在30～80ms和60～120ms分別于額區和枕區誘發了顯著的誘發γ振蕩。此研究表明，視聽整合所形成的冗余目標效應，它與早期感覺編碼階段誘發γ所反映的時間同步加工有關。鑒于這種誘發γ的時間同步效應從未出現在以往的單通道特征整合任務中，因此MSI的時間同步化機制很可能要比單感覺道的特征整合更為復雜。而在另一項研究中，Senkowski等人(Senkowskietal.，2009)還檢驗了視聽整合與引發γ的關聯。該研究將視聽刺激以1400ms的刺激時間間隔(stimulusonsetasynchrony)繼時呈現，并要求被試判斷后出現的聽覺刺激與先出現的視覺刺激是否相符。實驗結果發現，相比視聽不一致條件，視聽一致條件在聽覺刺激的工作記憶加工階段誘發了明顯的引發γ活動。這說明視聽信號即便不同步，但若要知覺整合二者，則仍須依靠引發γ所代表的時間同步機制。 γ振蕩與跨感覺道錯覺效應：MSH并非都是感覺信息的有效融合，有時自動發生的MSI也會帶來跨感覺道信息的相互干擾。這類現象的典型代表就是跨感覺道的錯覺效應，例如McGurk錯覺、聲音誘發的閃光錯覺，以及視觸橡膠手錯覺等(李濤濤等，2018；錢浩悅等，2018；Bebkoetal.，2014)。以McGurk錯覺為例，當語音刺激/ba/的聽覺發音和另一語音刺激/ga/的唇動視覺同時呈現時，正常個體會產生視聽交互融合的語音感知/da/。在此現象中，雖然語音感知是在聽覺基礎上進行的，但視覺信息仍干擾并改變了聽覺語音的感知能力(Bebkoetal.，2014)。再如聲音誘發的閃光錯覺效應(sound-inducedflashillusion)，該現象是由聽覺信息干擾視覺通道所誘發的錯覺，體現為當一個視覺閃光呈現在間隔為60～100ms的兩個短促聲音刺激中間時，正常個體會傾向于報告兩個閃光出現(Balzetal.，2016)。相比前兩種錯覺，橡膠手錯覺(rubberhandillusion)則更多體現了視觸通道無意識的相互影響。該任務要求被試將手放在黑箱中，與此同時向其視覺呈現與真手相似的橡膠手。此時被試對于自身手指觸覺的真實感知會受到來自橡膠手視覺線索的干擾，形成錯覺感知(Kanayamaetal.，2007)。既有研究卻發現，上述跨感覺道的錯覺效應的產生過程都與γ振蕩有著緊密關聯(Balzetal.，2016；Kaiseretal.，2004；Kanayamaetal.，2007)。其中尤為典型的是Balz等人(2016)關于聲音誘發閃光錯覺的研究。他們發現人類聽覺中樞顳上回GABA的濃度大小可以有效預測實驗過程中γ振蕩的能量變化以及錯覺感知的發生。這一發現不但印證了時間捆綁理論的觀點，證明γ振蕩與MSI確有因果關聯，而且有效揭示了二者因果關聯的深刻機制，說明神經皮層的中間神經元極可能是通過其GABA遞質的濃度來影響和調制γ振蕩的時間同步特性，進而干擾了跨感覺道錯覺效應的產生(Balzetal.，2016)。 3.2.2γ振蕩異常導致ASD時間同步和預測編碼機制的破壞 相比正常個體，多感覺冗余目標效應和跨感覺道的錯覺效應的減弱乃至消失是ASD多感覺整合失調的典型體現。Brandwein等人(2015)曾使用視聽刺激，以不同呈現方式，比較了正常個體和ASD個體的視聽整合。該實驗要求被試在3種視聽呈現(單聽覺、單視覺和視聽同步)方式下完成視覺紅圈和聽覺純音刺激的辨別任務。實驗結果發現，正常個體對多感官刺激的反應時間更快，出現冗余目標效應，但ASD個體則未出現類似效應(Brandweinetal.，2015)。與此結論類似的是，ASD個體也較少出現諸如McGurk錯覺、聲音誘發的閃光錯覺等跨感覺道錯覺效應(Stevensonetal.，2014)。 考慮到ASD個體普遍存在的γ振蕩異常，因此時間綁定缺陷假說(Brocketal.，2002)指出，ASD個體在感知加工中出現的時間同步異常是造成多感覺整合失調的根本原因。反映在MSI的關鍵過程機制上，γ振蕩異常所產生的時間同步缺陷不但會使得ASD出現單感覺道和跨感覺道的特征捆綁困難，引發MSI時間窗與時間再校準能力的畸變；而且會干擾刺激正常的時間/時序知覺，進一步破壞感知過程中預測編碼機制，造成ASD的預測編碼能力缺陷(Baumetal.，2015；Bekeretal.，2018；Chanetal.，2016)。正因如此，有研究者又在時間綁定缺陷假說的基礎上，圍繞ASD異化的感知時間窗與時間再校準能力，提出了解釋ASD個體多感覺失調的預測編碼缺陷假說(Chanetal.，2016)。 ASD異化的感知時間窗與時間再校準能力：時間窗與時間再校準能力是一對存在聯系卻又彼此不同的概念，二者均反映了MSI的時間同步特性。所謂時間窗(TemporalBindingWindow，TBW)，指個體將不同步的多個感官刺激整合為某個意義事件時，上述刺激間所真實存在的時間間隔。TBW實際反映了人腦對刺激整合時間間隔的知覺敏感性。TBW越寬，說明個體對刺激時間差的知覺敏感性下降，其時序知覺就越差，整合多感官刺激的能力也就越弱(李濤濤等，2018；Zhouetal.，2018)。與之相比，時間再校準(temporalrecalibration)能力則是大腦對刺激的時序關系進行主動再適應的體現。當刺激不同步時，個體可主動通過調節刺激時間關系向延遲方向偏移，將其整合為一個整體事件。這種時間校準能力的強弱通常用主觀同時點(PointofSubjectiveSimultaneity，PSS)的偏移進行衡量。其中PSS是指主觀上認為兩個刺激同時出現，但實際彼此間真實存在的時間間隔。PSS偏移越大，說明時間再校準能力就越強(李濤濤等，2018；Noeletal.，2017)。但既有研究卻發現，ASD的TBW相較正常個體顯著更寬，但PSS偏移卻顯著較小。依照時間綁定缺陷假說，此發現與ASD異常化的γ振蕩相互印證，證明了ASD在MSI的時間同步性辨別能力上存在明顯缺陷(李濤濤等，2018；Foss-Feigetal.，2010；Noeletal.，2017；Zhouetal.，2018)。 ASD異化的感知預測編碼能力：感知預測編碼(predictivecoding)能力是建立在“感知即推理”或是“感知即假設”基礎上的一種感知加工模式或是能力傾向。它指神經系統在感知信息時，會根據當前的刺激輸入并結合已有經驗形成若干先驗假設，再利用此假設對即將出現的刺激輸入進行預測和驗證的能力。這一觀點最初來自解釋神經系統加工模式的貝葉斯模型(Bayesianmodel；Pellicano&Burr，2012)，之后又為預測編碼假說(Chanetal.，2016；vandeCruysetal.，2014)所繼承和發展，用以解釋ASD的感知與社交異常問題。依據預測編碼假說，MSI的認知過程應該包括多感覺信息同時輸入、與內部表征匹配，以及做出辨別反應三個過程階段。期間大腦的預測編碼加工會根據當前刺激輸入和已有學習經驗不斷形成后饋(feedforward)假設，并與前饋(feed-back)刺激輸入進行匹配驗證。在此過程中，感知的預期錯誤會因前饋和后饋間的協作匹配而得到連續修正(vandeCruysetal.，2014)。而這種持續進行的前饋與后饋匹配加工，恰好能夠有效解釋學習經驗乃至期望信念等自上而下因素對于MSI加工的驅動和引導作用。根據此假說觀點，個體對輸入刺激正確時間和時序關系的感知是其開展預測編碼的基礎。良好的時間/時序知覺可以確保個體在復雜刺激環境下能夠有效利用時間和時序線索，基于前饋刺激輸入和后饋預期假設的匹配驗證，實現對多感覺刺激的整合加工。但對ASD個體來說，由于存在GABA和γ振蕩異常所導致的神經皮層興奮/抑制失衡問題，加之時間同步機制異常，因此其預測編碼加工也會嚴重受阻，使得多感覺整合愈發困難(Chanetal.，2016；vandeCruysetal.，2014)。 ASD的預測編碼缺陷假說提出相對較晚，并且它對ASD感覺統合異常的解釋仍以γ振蕩的時間同步特性為重要前提。但相較以往理論假說，它仍然握有三點優勢。首先，時間捆綁缺陷假說僅能從自下而上的前饋加工視角解釋ASD的時間/時序知覺缺陷；而預測編碼理論卻能彌補這一不足，并對ASD時間/時序知覺缺陷中的自上而下加工做出有效解釋。其次，它繼承了貝葉斯模型的優點，可以解釋ASD的感知加工為何會傾向于忽略先前經驗而過度依賴當前感覺輸入(注：此為ASD興趣狹窄與刻板行為產生的重要原因)，并且還能解釋為何不同感覺線索難以在加工過程中相互支撐以改善感知加工效率。最后，這一假設同樣得到來自GABA和γ振蕩研究的支持。特別是近年來關于γ振蕩對預期錯誤與記憶匹配敏感的發現，使得該理論在ASD異常感知研究中愈發得以重視(Arnal&Giraud，2012；Lawsonetal.，2014)。 3.3γ神經振蕩異常反映ASD多感覺整合神經功能網絡的異變 3.3.1MSI神經編碼中的跨頻率耦合機制 時間捆綁理論和預測編碼假說雖可以解釋MSI發生所依賴的時間同步和預測編碼機制，但感覺中樞分布在大腦不同皮質區域，二者仍不足以有效說明神經系統如何能在多感覺刺激輸入的基礎上進行跨區域、全局性的時間同步和預測編碼。具體來說，γ振蕩的時間捆綁特性可以使其在聯系初級感覺皮層和次級感覺皮層，以實現同一感覺通道內的、低層級的特征整合中起重要作用。但作為高頻低幅的神經振蕩，γ振蕩能量會隨著傳輸距離的增加而大幅減弱，其作用范圍主要限于局部、短距離的時間捆綁，但卻難以解釋大范圍或長距離的跨腦區信息聯絡，比如運動(表征在頂葉)和顏色(表征在腹側枕葉)的高層級特征綁定問題(Hagiwaraetal.，2010；Zhangetal.，2019)。況且，位于額葉的執行控制系統通常被視作是預測編碼后饋加工的關鍵中樞，但它距離各感覺中樞仍相對較遠。因此，如何解釋神經系統長距離、全局性的時間同步和預測編碼，這一問題成為破解MSI多層級、全局性加工特性的關鍵。對此問題，近年來有關跨頻率耦合(Cross-frequencyCoupling，CFC)，特別是采用相位波幅耦合(Phase-amplitudeCoupling，PAC)分析技術的研究給出了最新解答(Canoltyetal.，2006；Khanetal.，2013)。 EEG/MEG研究中的CFC技術是計算和反映不同神經頻率信號之間耦合或相位同步情況的重要方法，且該方法多用在對不同腦區神經功能連接的建模分析中。PAC分析則是CFC方法的典型代表，它是顯示某一腦區的低頻振蕩(如θ和α頻段)是否會調制影響相同或不同腦區高頻振蕩(通常β和γ頻段)波幅的重要指標(武俠等，2018)。基于PAC分析技術，近期研究發現高頻γ振蕩與低頻θ和α振蕩在神經編碼過程中并非孤立存在，它們間的跨頻耦合恰好是實現不同層級神經功能連接，整合前饋和后饋加工，實現全局性預測編碼的關鍵所在(Canoltyetal.，2006；Khanetal.，2013)。 一般來說，以γ振蕩為代表的高頻神經活動頻率快、周期短，因而時間精度高；但它能量削弱快，作用距離短，不適合遠距離的神經信號傳遞。而θ和α等低頻神經活動的特點剛好相反，它們主導遠距離、全局性的神經信號傳遞，并廣泛存在于跨系統、自上而下的認知加工中(Wangetal.，2013；Zhangetal.，2019)。有鑒于此，神經耦合假說提出，人腦則可以憑借高頻與低頻神經振蕩間的跨頻耦合，在神經編碼中充分利用二者各自的加工傳遞優勢。具體而言，低頻的θ和α振蕩可通過PAC方式，改變自身相位，進而遠距離、高效地調節高頻γ活動(Simon&Wallace，2016)。這一耦合機制目前也被認為是MSI實現遠距離預測編碼并完成跨感覺道特征整合的關鍵所在(Simon&Wallace，2016；Kessleretal.，2016)。 憑借這種PAC機制，人腦可以實現從感覺輸入的丘腦和腦島，到感覺皮層和額區執行控制系統的MSI多層級調節。其中，丘腦是視聽信息抵達大腦皮層(初級感覺皮層)前的中轉站，它不僅是不同感覺道信息輸入與初步整合的重要節點，也是產生、維持、調控大腦皮層神經振蕩，實現不同功能區域進行遠距離功能連接的關鍵中樞(Liuetal.，2012)。而腦島則負責接受內臟和皮膚感受器的信號，在軀體感知(包括觸覺)、注意和情緒加工中都有重要作用(DiMartinoetal.，2009；Uddin&Menon，2009)。以丘腦為例，當前研究基于對顱內丘腦EEG/MEG的PAC分析，認為在低層級的感覺整合層面，丘腦可以通過對低頻(θ和α)神經活動的相位調節機制來驅動和調控皮層上高頻(β和γ)神經振蕩的波幅，實現對感覺輸入的調控與整合。而在更高層級的感覺整合層面，丘腦則受到額葉執行控制系統的調控影響；而后者同樣主要依靠低頻神經振蕩來對前者進行自上而下地認知控制。借助PAC這類跨頻耦合機制，額葉執行控制系統即可與感知功能腦區取得聯系，最終實現全局性的時間同步和預測編碼(Malekmohammadietal.，2014；Simon&Wallace，2016)。 3.3.2ASD異常腦結構功能網絡對其MSI的負面影響 依據神經耦合假說，高頻與低頻振蕩的正常耦合必須建立在結構功能健全的神經系統基礎之上。但作為神經發育性疾病，ASD神經系統的結構功能通常會存在嚴重問題。異常的腦結構功能網絡不利于神經系統跨頻耦合的實現，它會阻礙時間同步和預測編碼，并破壞正常的MSI加工(Simon&Wallace，2016；Kessleretal.，2016)。腦成像研究發現，人類ASD個體中普遍存在丘腦結構發育問題，其皮層厚度不僅較正常個體明顯更薄，而且它與大腦其他區域的功能連接也存在異常(Schuetzeetal.，2016；Tamuraetal.，2010)。類似的，腦島的結構功能發育異常也是ASD所普遍存在的問題(diMartinoetal.，2009；Uddin&Menon，2009)。所以，丘腦與腦島結構功能的病變也被視作是阻斷MSI的神經跨頻耦合，引發MSI多層級整合調節障礙，造成ASD多感覺整合失調的重要原因(Simon&Wallace，2016)。 上述假說目前已得到ASD動物模型及人類腦成像研究的證實。例如，近期Gogolla等人(2014)利用ASD老鼠模型檢驗了腦島GABA中間神經元異常放電(即γ神經振蕩產生的神經電生理來源)與多感覺失調的內在關聯。相比傳統認知研究，動物實驗模型的優勢在于它可以搭建微觀生理基礎與外在行為異常之間的直接因果聯系。該實驗發現，ASD老鼠在視觸同步刺激的感知過程中表現出明顯的多感覺整合失調問題，并且同時伴隨有腦島GABA中間神經元的異常放電活動(Gogollaetal.，2014)。此研究的重要意義在于，它不僅證明了腦島在MSI多層級調節中的重要作用，而且將γ振蕩的形成機制、GABA中間神經元的興奮/抑制失調假說，與ASD個體MSI神經網絡的結構功能異常有機聯系在了一起。 而在另一項研究中，Jochaut等人(2015)結合EEG與fMRI技術，對ASD人類患者的視聽整合失調背后的神經振蕩PAC機制進行了研究。該研究的fMRI結果發現，在對視頻材料(兩人對話視頻)的視聽感知中，ASD個體相較正常控制組個體在視覺皮層上有更強的皮層激活，但在聽覺皮層上激活明顯下降。而在EEG上，ASD個體相較正常控制組在聽覺皮層和腦島上卻出現了更強的γ振蕩；并且ASD個體在高頻γ和低頻θ的跨頻PAC上也顯著不同于常人。因此，Jochaut等人(2015)的研究結果有力地證明了γ與θ節律的異常跨頻耦合是導致ASD整合視聽出現障礙的重要原因，并且說明腦島確實是MSI加工中進行跨頻耦合以實現多感覺信息交互影響的關鍵中樞。所以綜合這兩項研究，結合前文論述可以發現，ASD多感覺失調問題的根源實際是整個腦部神經系統的發育異常，涉及到了從微觀神經元到宏觀腦網絡的一系列結構功能的病變。而γ神經振蕩恰巧是溝通微觀和宏觀病理機制，有效解釋ASD異常感知的重要紐帶。 4ASD的γ神經振蕩假說：對已有理論的整合與發展 以往研究在對ASD多感覺整合失調進行解釋時存有多種理論假說，這些假說包括：(1)早期強調ASD中樞統合能力顯著下降的弱中央統合假說(WeakCentralCoherenceHypothesis，WCC；Hoyetal.，2004)，(2)強調ASD時間綁定和時間再校準缺陷的時間捆綁缺陷假說(Brocketal.，2002)，(3)強調由于ASD神經系統興奮/抑制失調而導致編碼噪音大、信噪比降低而導致整合失調的信噪比減少假說(Brownetal.，2005)，(4)強調ASD因忽略先前經驗而過度依賴當前感覺信息，使得時間再校準失敗的貝葉斯模型(Pellicano&Burr，2012)，以及(5)強調不同感覺線索在加工過程中相互支撐以促進感知加工效率的預測編碼假說(Chanetal.，2016)。雖然以上假說對ASD多感覺整合失調解釋的出發點不同，但在神經加工過程層面，對上述理論的整合仍可歸納出兩點共識：首先，從神經系統的功能連接角度看，引發ASD中央統合能力下降，使其忽略先前經驗，過度依賴感覺信息并造成預測編碼能力下降的關鍵因素是ASD神經系統長距離、全局性神經功能連接的減弱。這種缺陷形成于ASD異常的腦發育過程，它使得負責刺激輸入的前饋通路，與負責經驗、預期以及認知控制的后饋通路之間的聯系協作被破壞，使得后者難以在知覺加工中發揮自上而下的信息整合與預測編碼功能。作為證據，已有的腦成像研究顯示，ASD的腦結構功能存在異常，尤其體現為溝通聯系額區的長距離、全局性神經功能連接不足(Weinsteinetal.，2011)；但感知腦區局域性的功能連接則既有可能會過度，也可能會不足(Courchesne&Pierce，2005；Kessleretal.，2016)。反映在EEG/MEG測量上，這種長距離、全局性神經功能連接的減弱則突出體現為反映前饋加工的高頻γ振蕩與反映后饋加工的低頻θ和α振蕩間的跨頻耦合異常(Khanetal.，2013；Michalareasetal.，2016)。其次，多感覺整合發生的重要前提在于個體能夠對跨感覺道信息形成精確化的時間感知與時間綁定；以此為基礎的時序辨別能力，對時間延遲進行補償調整的時間再校準能力，以及經驗學習引導下的預測編碼能力，才會在多感覺整合中發揮其關鍵作用。而從現有的神經振蕩證據看，大腦灰質皮層局域性的時間同步主要由高頻γ振蕩負責，而全局性的時間同步乃至自上而下的時間感知則被發現與低頻α振蕩緊密聯系(Engel&Singer，2001)。但對ASD個體而言，由于其微功能柱的γ振蕩異常會引發神經皮層興奮與抑制間的失衡，使其在加工處理感覺輸入信息時因噪音增大且信噪比減少而出現感知困難；加之γ振蕩與低頻α振蕩在丘腦、腦島等整合中樞的跨頻耦合也會因此出現異常；上述因素共同作用，破壞了ASD的時間同步和預測編碼機制，最終導致了包括多感覺整合失調在內的感知異常出現(Chanetal.，2016)。 基于上述認識，Kessler等人(2016)近期提出了一個較為新穎的神經振蕩加工模型，旨在從前饋和后饋兩條神經加工通路功能失調的視角整合既有理論，嘗試闡述包括多感覺整合失調在內的ASD感知異常。具體而言，該模型從神經皮層的預測編碼、局部功能連接和全局功能連接三個水平分析感知加工，以此來解釋ASD的感知異常。首先，在基礎性的神經編碼層面，該模型借鑒吸收了預測編碼假說、時間綁定缺陷假說、信噪比減少假說有關神經振蕩編碼的主要觀點，并融合了Arnal和Giraud(2012)提出的低頻神經振蕩主導感知預測編碼的觀點。該模型認為，相對低頻段的神經振蕩(包括δ、θ、e和β頻段)主要負責對時間和對象信息的自上而下的預測編碼。這類低頻振蕩由于具有全局性、長距離的信息溝通優勢，并且與注意和認知控制有關，因此在反映全局性功能連接的后饋通道上占有主導作用。相比，高頻γ振蕩則具有時間同步和特征綁定的優勢，加之它參與感知信息的記憶匹配，并對感覺編碼中的預測錯誤和干擾噪音敏感，因此主導自下而上刺激輸入的前饋通路。其次，在介觀的局部功能連接層面，高頻與低頻神經振蕩并非完全獨立。實際上，短距離、初步化的感知信息整合需要借助二者間的跨頻段耦合(如PAC機制)來實現時間同步。在此加工過程中，不管是低頻振蕩或高頻振蕩中的哪一方出現異常，整個局部神經網絡的功能均會出現障礙，并會進一步影響全局性的神經功能網絡。最后，在神經系統宏觀的全局功能連接層面，MSI這類高級知覺加工的實現必須建立在全局性、跨神經系統間的相互協作基礎上。在此過程中，進入前饋通路的感覺信息本身可能帶有一定噪音和預測錯誤，而后者可能會通過γ振蕩主導的前饋通路進行傳播和擴散。為了克服噪音和預測錯誤影響，進行初步整合后的感覺信息必須得到已有記憶經驗的支持，才能在更高層面得到知覺識別并進行深層次加工。為此，自上而下的后饋通道將通過主動性的預測編碼、注意選擇以及記憶匹配，發現并調整前饋通路中的模糊與錯誤信息，最終實現經驗預期影響下的知覺整合。所以綜上所述可知，前饋和后饋兩條神經通路在微觀神經編碼以及宏觀神經功能網絡上的有效協作可以視作是MSI等高級感知加工發生的認知神經基礎。 對于健康個體而言，得益于健康的腦功能網絡和正常的神經振蕩機制，其前饋通路與后饋通路在局部和全局網絡層面始終保持著有效協作。這樣既保證了正常的刺激輸入加工，同時也實現了常態而有效的預測編碼，使得MSI的知覺加工過程實現了內源和外源、自上而下和自下而上等多種加工間的平衡與協調。但對ASD個體而言，由于他們神經皮層微功能柱結構的興奮/抑制平衡功能存有顯著異常，影響了高頻γ振蕩及其與低頻神經振蕩的耦合，破壞了局部乃至全局神經網絡的功能連接，最終引發了前饋和后饋通路的加工紊亂。此時，若ASD個體前饋刺激輸入加工強而后饋預測編碼能力弱，由于感覺輸入的信噪比降低，干擾噪聲和錯誤信息的增多將使得感覺輸入中的前饋γ振蕩能量變得過于強烈，進而引發它與低頻振蕩在局部功能網絡中的耦合異常，并使其在無法得到有效后饋支持的情況下引發全局性的感覺整合失調，最終形成感覺超敏。反之，若ASD個體的前饋刺激輸入和后饋預測編碼都比較弱，此時γ振蕩和低頻振蕩都會因彼此能量太弱而無法形成有效耦合，使得全局性的感覺整合無法得以實現，最終表現為感覺低敏(Kessleretal.，2016)。 根據這一模型，ASD個體的多感覺整合失調，不管其外在行為表現是感覺超敏還是感覺低敏，其深層產生機制均和神經皮層微功能柱中的GABA遞質和γ振蕩異常有關。其中，基于γ振蕩認知特性的前饋通路假說可以整合既有的時間綁定缺陷假說、信噪比減少假說，并可對ASD異化的整合時間窗與受損的時間再校準能力做出有效解釋。至于ASD為何會忽略先前經驗而過度依賴當前感覺信息，并且表現出預測編碼能力缺失和中央統合能力異常，以上缺陷則可以通過異常的后饋通路以及失衡的前饋與后饋聯系加以解釋，從而實現對預測編碼假說、貝葉斯模型，以及弱中央統合假說的理論整合。需要特別注意的是，這一神經加工模型雖然充分汲取了以往理論假設的優點，但它本身暫時沒有提供嶄新而強有力的研究證據，因此該模型仍亟待新的實證研究對其加以檢驗(Kessleretal.，2016)。 5小結與展望 5.1γ神經振蕩假說在解釋ASD多感覺整合失調上的優勢和局限 綜上所述，神經系統中間神經元GABA機能失調所導致的γ振蕩已經被證明為ASD的重要神經內表型(陳楚僑等，2008；Rojas&Wilson，2014)。這種神經內表型介于ASD的基因型和表現型之間，具有遺傳特性。相比前人理論，ASD的γ神經振蕩假說能夠整合既有的理論觀點，解釋包括ASD多感覺整合失調在內的一系列感知異常問題；此外它還可以在一定程度上解釋為何ASD患兒的癲癇患病率顯著偏高(Cellot&Cherubini，2014)，以及社會知覺為何存在異常的問題(Kessleretal.，2016)。 但是，ASD的γ神經振蕩假說并非毫無缺陷。以往神經振蕩研究在解釋MSI的特征捆綁問題時，研究者幾乎首先會想到γ振蕩的時間同步和特征捆綁特性。但這種解釋目前已被證明存有一定局限和風險。首先，γ振蕩并非僅僅與時間同步和特征捆綁有關。事實上，由于GABA中間神經元的功能較為復雜，γ振蕩除了與MSI的時間同步和特征捆綁有關外，它本身還參與了刺激的注意選擇、記憶匹配、感覺運動整合等其他認知加工過程，而上述認知成分很多都參與了MSI的感覺整合過程(Arnal&Giraud，2012)。但目前γ神經振蕩假說對于MSI機制的梳理及對ASD多感覺整合失調問題的解釋并未深入到以上精細化的加工過程層面。其次，近期Zhang等人(2019)的研究證明，除了γ振蕩外，α神經振蕩也被發現可以直接反映特征捆綁。對此Zhang等人解釋認為，γ振蕩的特征捆綁主要發生在局部化的前饋加工層面，而遠距離全局性的特征捆綁則應該由低頻的α振蕩負責。這一解釋與Kessler等人(2016)的模型觀點類似，說明γ振蕩可能只在MSI感覺整合的較低層級起主導作用；而在高層級整合層面，它的作用很可能不及低頻振蕩，或是其作用效果有賴于它和低頻振蕩的耦合關系。所以從加工機制層面看，γ振蕩異常雖然與多感覺整合失調高度關聯，但它很可能只是反映多感覺整合失調的重要神經指標之一。這就意味著，運用這一指標需要謹慎——對ASD個體γ神經振蕩異常的干預應該能夠改善MSI的行為表現，但并不意味著一定會徹底解決ASD的多