中國肺癌骨轉移臨床診療指南（2025版）

中國肺癌骨轉移臨床診療指南（2025版）一、前言肺癌是我國發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，國家癌癥中心2024年發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2020年我國新發(fā)肺癌病例82.8萬，死亡病例65.7萬，其中30%~40%的患者在疾病進程中會發(fā)生骨轉移。肺癌骨轉移患者中位生存期僅為6~10個月，即使經(jīng)過規(guī)范治療，1年生存率也僅為40%~50%，且常伴隨骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等骨相關事件（SREs），嚴重降低患者生存質量，增加死亡風險。為進一步規(guī)范我國肺癌骨轉移的臨床診療路徑，提高診療同質化水平，改善患者預后，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會聯(lián)合中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌學組，在《中國肺癌骨轉移臨床診療指南（2022版）》基礎上，結合近3年國內外循證醫(yī)學證據(jù)、我國臨床實踐需求修訂形成本指南。二、肺癌骨轉移的診斷（一）臨床表現(xiàn)1.癥狀：骨痛是最常見首發(fā)癥狀，發(fā)生率約75%，呈進行性加重，夜間痛明顯，活動后可加劇；約25%患者無明顯癥狀，因常規(guī)影像學篩查發(fā)現(xiàn)骨轉移灶。病理性骨折發(fā)生率為10%~30%，多見于承重骨（股骨、椎體、骨盆），輕微外力即可誘發(fā)；椎體轉移壓迫脊髓時可出現(xiàn)神經(jīng)根痛、感覺障礙、肌力下降，嚴重者可致截癱；10%~15%患者會出現(xiàn)高鈣血癥，表現(xiàn)為乏力、惡心、嘔吐、意識障礙甚至昏迷。2.體征：骨轉移灶局部可有壓痛、腫脹，位于淺表部位的骨轉移可觸及腫塊；脊髓壓迫者可出現(xiàn)對應節(jié)段的感覺、運動反射異常，病理征陽性；長期活動受限者可伴隨肌肉萎縮、關節(jié)功能障礙。（二）影像學檢查1.放射性核素骨掃描（ECT）：作為初篩首選檢查，靈敏度達90%~95%，可比普通X線提前3~6個月發(fā)現(xiàn)骨轉移灶，適用于肺癌確診后常規(guī)基線篩查、可疑骨轉移患者的初步排查，但其特異度僅為60%~70%，外傷、骨質疏松、炎癥等良性骨病變也可出現(xiàn)放射性濃聚，需進一步檢查確認。2.CT檢查：對骨皮質破壞的檢出靈敏度達95%以上，可清晰顯示溶骨性、成骨性及混合性骨破壞的范圍、程度，評估病理性骨折風險，同時可顯示周圍軟組織受累情況，是骨轉移灶定位定性診斷、療效評估的核心檢查。推薦對ECT異常部位、臨床高度懷疑骨轉移的部位行局部CT平掃+增強檢查，胸部CT常規(guī)掃描范圍包含胸椎、肋骨，可同時篩查該區(qū)域骨轉移灶。3.磁共振成像（MRI）：對骨髓浸潤的靈敏度達98%，是脊髓壓迫、椎體轉移的首選檢查，可早期發(fā)現(xiàn)骨髓腔內微轉移灶，清晰顯示椎體、椎間盤、硬膜外間隙及脊髓受累程度，評估神經(jīng)受壓風險。懷疑椎體轉移伴神經(jīng)癥狀者需緊急行全脊柱MRI檢查，明確壓迫節(jié)段及范圍。4.正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）：可同時評估全身骨質及全身臟器轉移情況，1?F-FDGPET-CT對溶骨性骨轉移的靈敏度達92%，特異度達98%，成骨性轉移靈敏度約70%，適用于非小細胞肺癌（NSCLC）分期評估、常規(guī)檢查難以明確的骨轉移鑒別診斷，但其檢查費用較高，不作為常規(guī)篩查首選。5.X線檢查：對早期骨轉移靈敏度低，僅當骨皮質破壞達30%~50%、病灶直徑>1cm時才可顯示異常，多用于評估承重骨明顯骨破壞后的病理性骨折風險、隨訪已明確骨轉移灶的結構變化，不作為初篩手段。（三）實驗室檢查1.常規(guī)生化指標：部分患者可出現(xiàn)血清堿性磷酸酶（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）升高，高鈣血癥患者血鈣水平升高（校正鈣>2.75mmol/L），但上述指標特異性低，不能單獨作為骨轉移診斷依據(jù)。2.骨代謝標志物：Ⅰ型膠原C端肽（β-CTX）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型前膠原N端肽（PINP）可反映骨破壞與骨形成活性，治療前基線水平升高提示骨轉移負荷較高，治療過程中動態(tài)下降提示抗骨轉移治療有效，可作為療效評估的輔助指標。3.腫瘤標志物：癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）等肺癌相關標志物動態(tài)升高，可輔助提示疾病進展，結合影像學異常可提高骨轉移診斷的準確性。（四）病理檢查病理診斷是肺癌骨轉移確診的金標準。對于原發(fā)灶未明確、僅表現(xiàn)為孤立性骨轉移灶的患者，推薦行骨轉移灶穿刺活檢，明確病理類型及分子分型，指導后續(xù)治療。若原發(fā)灶病理診斷明確，且影像學表現(xiàn)典型的多發(fā)骨轉移，無需常規(guī)行骨轉移灶活檢；但如果骨轉移是唯一的進展部位、且懷疑分子分型發(fā)生改變時，可考慮行骨轉移灶活檢重新檢測分子標志物。（五）診斷標準滿足以下任意一項即可確診：1.肺癌原發(fā)病理診斷明確，同時具備典型的骨轉移影像學表現(xiàn)（CT顯示骨皮質/髓質破壞、MRI顯示骨髓異常信號伴強化、PET-CT顯示骨質代謝異常增高）；2.肺癌原發(fā)病理診斷明確，骨病灶活檢病理證實為肺癌轉移；3.無明確肺癌病理診斷，但骨病灶活檢病理證實為肺癌來源轉移癌，結合免疫組化、影像學檢查排除其他原發(fā)腫瘤。三、肺癌骨轉移的分型與風險分層（一）病理分型根據(jù)骨轉移灶的影像學及病理特征分為三類：1.溶骨性骨轉移：占比約80%，以破骨細胞過度激活導致的骨基質吸收破壞為主要表現(xiàn)，常見于肺腺癌、大細胞肺癌，易發(fā)生病理性骨折、高鈣血癥；2.成骨性骨轉移：占比約10%，以成骨細胞異常激活導致的骨樣組織異常沉積為主要表現(xiàn)，常見于肺鱗狀細胞癌，骨痛程度通常較輕，病理性骨折風險相對較低；3.混合性骨轉移：占比約10%，同時存在溶骨性與成骨性改變。（二）風險分層1.SREs發(fā)生風險分層：采用骨轉移負荷聯(lián)合骨代謝標志物評估：①高風險：多發(fā)骨轉移（≥3處）、承重骨轉移伴骨皮質破壞≥50%、β-CTX≥500ng/L、既往發(fā)生過SREs；②中風險：多發(fā)骨轉移但無皮質破壞、單發(fā)承重骨轉移、β-CTX200~500ng/L；③低風險：單發(fā)非承重骨轉移、β-CTX<200ng/L，無骨皮質破壞。2.生存預后分層：采用改良GPA評分：0~1分（中位生存期<3個月）：KPS評分<60分、多發(fā)內臟轉移、小細胞肺癌、ALP>2倍正常上限；2分（中位生存期3~6個月）：KPS60~70分、1處內臟轉移、NSCLC無驅動基因陽性、ALP1~2倍正常上限；3~4分（中位生存期>6個月）：KPS≥80分、無內臟轉移、NSCLC驅動基因陽性、ALP正常。四、肺癌骨轉移的治療（一）治療原則以全身抗腫瘤治療為基礎，聯(lián)合骨改良藥物、局部治療、支持對癥治療，旨在控制腫瘤進展、預防和減少SREs、緩解骨痛、改善生活質量、延長生存期。治療方案需結合患者病理類型、分子分型、身體狀態(tài)、骨轉移部位及負荷、SREs風險個體化制定。（二）全身抗腫瘤治療1.非小細胞肺癌（NSCLC）（1）驅動基因陽性NSCLC：①EGFR敏感突變：優(yōu)先推薦第三代EGFR-TKI（奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼），其腦脊液穿透率高，對骨轉移灶的控制率優(yōu)于第一代/第二代TKI，2024年CSCO數(shù)據(jù)顯示奧希替尼治療EGFR突變伴骨轉移患者的1年骨轉移控制率達78%；②ALK融合陽性：優(yōu)先推薦第二代ALK-TKI（阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼），阿來替尼治療ALK融合伴骨轉移患者的中位無進展生存期（PFS）達34.1個月，顯著優(yōu)于第一代克唑替尼；③ROS1融合陽性：推薦克唑替尼、恩曲替尼；④RET融合陽性：推薦普拉替尼、塞普替尼；⑤MET14外顯子跳躍突變：推薦賽沃替尼、谷美替尼。針對骨轉移負荷高、SREs高風險的驅動基因陽性患者，可考慮TKI聯(lián)合局部放療或抗血管生成藥物進一步提高骨轉移控制率。（2）驅動基因陰性NSCLC：①PD-L1TPS≥50%：優(yōu)先推薦帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗等PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療；②PD-L1TPS1%~49%：推薦免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療；③PD-L1TPS<1%：推薦免疫聯(lián)合化療或抗血管生成藥物聯(lián)合化療。常用化療方案為培美曲塞聯(lián)合鉑類（非鱗癌）、吉西他濱/紫杉醇聯(lián)合鉑類（鱗癌），抗血管生成藥物可選貝伐珠單抗（非鱗癌）、安羅替尼。2023年ASCO公布的Ⅲ期臨床研究顯示，免疫聯(lián)合化療治療驅動基因陰性伴骨轉移NSCLC患者的中位總生存期（OS）達18.7個月，顯著優(yōu)于單純化療的11.2個月。2.小細胞肺癌（SCLC）（1）局限期SCLC伴骨轉移：若骨轉移為孤立性、無SREs風險，可考慮化療聯(lián)合胸部放療+骨轉移灶局部放療，常用化療方案為依托泊苷聯(lián)合順鉑/卡鉑，化療周期為4~6周期，治療有效者可行預防性腦照射。（2）廣泛期SCLC伴骨轉移：首選PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、度伐利尤單抗）聯(lián)合化療，2024年WCLC公布的真實世界數(shù)據(jù)顯示，該方案治療廣泛期SCLC伴骨轉移患者的中位OS達13.6個月，優(yōu)于單純化療的9.3個月；一線治療進展后可選擇拓撲替康、蘆比替定、安羅替尼等藥物。（三）骨改良藥物治療1.藥物選擇與用法（1）雙膦酸鹽：①唑來膦酸：4mg靜脈滴注，每3~4周1次，是目前應用最廣泛的骨改良藥物，可降低SREs發(fā)生風險30%~40%；②伊班膦酸：6mg靜脈滴注，每3~4周1次，腎臟毒性低于唑來膦酸，適用于腎功能輕度異常（肌酐清除率30~60ml/min）的患者；③地舒單抗：120mg皮下注射，每4周1次，是RANKL單克隆抗體，2023年國內Ⅲ期臨床研究顯示，地舒單抗降低肺癌骨轉移患者SREs風險的效果優(yōu)于唑來膦酸，且無需根據(jù)腎功能調整劑量，腎臟不良反應發(fā)生率更低，優(yōu)先推薦用于SREs高風險、腎功能不全患者。（2）用藥時長：建議首次診斷骨轉移后即開始應用，持續(xù)用藥直至患者生存期不足3個月或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。對于SREs低風險、用藥1年以上病情穩(wěn)定的患者，可考慮調整為每12周1次的長間隔給藥模式，療效與每4周給藥相當，且可降低不良反應發(fā)生率。2.不良反應管理（1）頜骨壞死：發(fā)生率約1%~2%，多見于長期用藥、有口腔疾病史、拔牙等口腔有創(chuàng)操作的患者。用藥前需常規(guī)行口腔檢查，處理齲齒、牙周炎等口腔疾病，用藥期間避免不必要的口腔有創(chuàng)操作，保持口腔衛(wèi)生，若出現(xiàn)頜骨壞死需立即停藥，并行口腔局部清創(chuàng)、抗感染治療。（2）腎臟不良反應：雙膦酸鹽可引起腎小管損傷，用藥前需評估腎功能，肌酐清除率<30ml/min禁用唑來膦酸，用藥期間避免同時應用腎毒性藥物，每3~6個月監(jiān)測腎功能。（3）低鈣血癥：發(fā)生率約5%~10%，用藥期間需常規(guī)補充鈣劑（每日元素鈣1000~1200mg）及維生素D（每日400~800IU），每1~3個月監(jiān)測血鈣水平，出現(xiàn)低鈣血癥時需及時補充。（四）局部治療1.放射治療（1）適應證：①中重度骨痛經(jīng)藥物治療緩解不佳；②單發(fā)或寡轉移（≤3處）骨轉移灶；③椎體轉移伴脊髓壓迫風險、承重骨轉移伴病理性骨折風險；④骨轉移灶局部進展、全身治療控制不佳。（2）放療方案：①常規(guī)分割放療：30Gy/10次或20Gy/5次，適用于一般狀態(tài)較差、預期生存期較短的患者，骨痛緩解率達70%~80%；②大分割立體定向放療（SBRT）：24~30Gy/3~6次，適用于寡轉移、預期生存期>6個月的患者，局部控制率達85%~90%，且對周圍正常組織損傷小；③脊髓壓迫患者需緊急行減壓放療，推薦30Gy/10次，若放療72小時內神經(jīng)癥狀無緩解，需評估是否行手術減壓。2.外科治療（1）適應證：①長骨病理性骨折或病理性骨折風險高（Mirels評分≥9分）；②椎體轉移伴脊髓壓迫、神經(jīng)癥狀進行性加重，放療無效；③孤立性骨轉移灶、全身腫瘤控制良好，預期生存期>6個月。（2）手術方式：①長骨轉移：行病灶刮除+內固定術，術后輔助放療；②椎體轉移：可行椎體成形術、椎體后凸成形術或椎板減壓+內固定術，快速緩解疼痛、恢復脊柱穩(wěn)定性；③孤立性骨轉移可行病灶完整切除術，5年局部控制率可達70%以上。3.介入治療包括骨轉移灶射頻消融、微波消融、放射性粒子植入等，適用于全身治療+藥物止痛效果不佳、無法耐受放療或手術的患者，可快速緩解局部疼痛，局部控制率達60%~70%。（五）骨痛管理遵循WHO癌痛三階梯止痛原則：①輕度疼痛（NRS評分1~3分）：給予非甾體類抗炎藥（布洛芬、塞來昔布），注意胃腸道、心血管不良反應；②中度疼痛（NRS評分4~6分）：給予弱阿片類藥物（可待因、曲馬多）或低劑量強阿片類藥物；③重度疼痛（NRS評分7~10分）：給予強阿片類藥物（嗎啡、羥考酮、芬太尼透皮貼），按需滴定劑量，同時預防便秘、惡心嘔吐、嗜睡等阿片類藥物不良反應。針對神經(jīng)病理性疼痛可聯(lián)合加巴噴丁、普瑞巴林等輔助用藥，提高止痛效果。五、隨訪管理1.隨訪頻率：治療開始后前2年每3個月隨訪1次，2~5年每6個月隨訪1次，5年以后每年隨訪1次；若出現(xiàn)骨痛加重、活動障礙、神經(jīng)癥狀等異常情況需立即就診。2.隨訪內容：①體格檢查：評估疼痛程度、活動能力、神經(jīng)功能；②實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血鈣、骨代謝標志物、肺癌相關腫瘤標志物；③影像學檢查：胸部CT、腹部超聲/CT、頭顱MRI，骨掃描每6~12個月復查1次，針對已發(fā)現(xiàn)的骨轉移灶每3~6個月行局部CT/MRI檢查，評估骨質修復情況及局部進展風險。3.療效評估：采用RECIST1.1標準聯(lián)合骨轉移療效評估標準：①完全緩解（CR）：骨轉移灶完全消失，持續(xù)4周以上，無新發(fā)病灶，骨痛完全緩解；②部分緩解（PR）：溶骨性病灶縮小、鈣化，成骨性病灶密度減低，持續(xù)4