中國兒童膠質瘤診療指南

中國兒童膠質瘤診療指南一、概述兒童膠質瘤是兒童最常見的中樞神經系統腫瘤，占兒童顱內腫瘤的40%~60%，年發病率約為4.6/10萬，其中0~14歲兒童年新發病例約4000~5000例。與成人膠質瘤以高級別為主的特征不同，兒童膠質瘤中低級別膠質瘤占比達55%~65%，高級別膠質瘤占35%~45%，且兩者在發病機制、分子特征、生物學行為及預后方面存在顯著差異，不可直接套用成人膠質瘤診療方案。本指南基于中國兒童膠質瘤診療的臨床實踐，結合國際前沿循證醫學證據制定，適用于0~18歲兒童及青少年膠質瘤患者的規范化診療，旨在提高我國兒童膠質瘤的診療同質化水平，改善患者長期生存質量，降低治療相關不良反應。二、診斷規范（一）臨床表現兒童膠質瘤的臨床表現與腫瘤部位、大小、生長速度及是否合并腦積水密切相關，主要分為以下三類：1.顱內壓增高表現：見于90%以上的顱后窩、中線部位膠質瘤患者，典型癥狀包括頭痛（晨起加重，可伴隨噴射性嘔吐）、惡心、視乳頭水腫，嬰幼兒可表現為前囟飽滿、顱縫分離、頭圍異常增大、易激惹、喂養困難。2.局灶神經功能障礙：與腫瘤侵犯部位直接相關：大腦半球膠質瘤：可出現偏癱、偏身感覺障礙、癲癇發作（發生率約30%~40%，部分低級別膠質瘤以癲癇為首發癥狀）、失語（優勢半球受累）；鞍區/視路膠質瘤：典型表現為視力下降、視野缺損、多飲多尿、生長發育遲緩、性早熟等內分泌功能異常，視神經膠質瘤可伴隨眼球突出；顱后窩膠質瘤：可出現行走不穩、共濟失調、眼球震顫、吞咽困難、聲音嘶啞等后組顱神經損害表現；腦干膠質瘤：特征性表現為交叉性癱瘓（同側顱神經麻痹+對側肢體運動障礙）、中樞性面癱、吞咽障礙，部分彌漫內生型橋腦膠質瘤（DIPG）早期即可出現腦神經麻痹及錐體束征，病程進展迅速。3.認知及行為異常：低級別膠質瘤長期生長可導致患兒注意力不集中、學習能力下降、情緒易怒或淡漠，嬰幼兒可出現發育里程碑倒退。（二）影像學檢查影像學檢查是兒童膠質瘤術前診斷、療效評估及隨訪監測的核心手段，推薦按照以下規范實施：1.頭顱磁共振成像（MRI）：為首選檢查，需常規包含以下序列：平掃序列：T1加權成像（T1WI）、T2加權成像（T2WI）、液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、彌散加權成像（DWI）、彌散張量成像（DTI），可清晰顯示腫瘤邊界、瘤周水腫、神經纖維束受壓/浸潤情況，其中DWI的表觀擴散系數（ADC）值可輔助鑒別腫瘤級別：低級別膠質瘤ADC值多高于1.2×10?3mm2/s，高級別膠質瘤ADC值多低于1.0×10?3mm2/s。增強掃描：靜脈注射釓對比劑后行T1WI增強掃描，低級別膠質瘤多無明顯強化或僅輕度局灶強化，高級別膠質瘤多呈不均勻明顯強化，可伴隨壞死、囊變。功能序列：懷疑鞍區腫瘤需加行磁共振波譜成像（MRS）評估腫瘤代謝特征，懷疑腦干膠質瘤需加行灌注加權成像（PWI）評估腫瘤血供情況，擬行手術患者需常規行DTI重建皮質脊髓束、視放射等重要功能通路，指導手術規劃。2.頭顱CT：不作為常規首選，僅用于評估腫瘤鈣化、出血及顱骨受累情況，或用于急診快速排查顱高壓、梗阻性腦積水，其中少突膠質細胞瘤常見鈣化，鈣化發生率約60%~70%。3.脊髓MRI：以下情況需常規行全脊髓增強MRI排查椎管內播散轉移：病理診斷為高級別膠質瘤、髓母細胞瘤（需鑒別）、室管膜瘤、生殖細胞腫瘤，或術前影像學提示腫瘤沿腦脊液播散征象。4.18F-FDGPET/CT或氨基酸PET/CT：用于常規影像學難以明確的腫瘤邊界評估、腫瘤復發與治療后假性進展的鑒別，以及活檢靶點的篩選，其中氨基酸PET對低級別膠質瘤的檢出敏感度優于FDGPET。（三）病理及分子診斷兒童膠質瘤的病理診斷需嚴格遵循2021版WHO中樞神經系統腫瘤分類標準，結合組織形態學、免疫組化及分子病理學特征綜合判定，是診斷的金標準。1.標本獲取：除臨床及影像學典型的DIPG、視路膠質瘤合并神經纖維瘤病1型（NF1）患者外，均推薦優先行手術切除或立體定向/導航下穿刺活檢獲取組織標本，活檢診斷準確率可達90%以上，并發癥發生率低于2%。2.組織學分類及分級：低級別膠質瘤（WHO1~2級）：包括毛細胞型星形細胞瘤、毛細胞黏液樣星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、神經節膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤（DNET）、彌漫性星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤等，其中毛細胞型星形細胞瘤占兒童低級別膠質瘤的30%~40%，10年總體生存率可達90%以上。高級別膠質瘤（WHO3~4級）：包括間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤、膠質母細胞瘤、彌漫性中線膠質瘤（H3K27altered）、彌漫性兒童型高級別膠質瘤（H3野生及H3G34突變型）等，其中彌漫內生型橋腦膠質瘤（DIPG）屬于彌漫性中線膠質瘤亞型，中位生存期僅9~12個月。3.必檢分子標志物：所有兒童膠質瘤患者均需完成以下分子檢測，用于指導分型、預后評估及治療方案選擇：低級別膠質瘤：BRAFV600E突變、BRAF-KIAA1549融合、NF1基因變異、CDKN2A/B缺失、MAPK通路相關基因變異，其中BRAFV600E突變發生率約15%~20%，BRAF-KIAA1549融合發生率約30%~40%，均為MAPK通路靶向治療的重要靶點。高級別膠質瘤：H3K27me3表達缺失、H3F3A/HIST1H3B/C基因突變（包括H3K27M、H3G34R/V突變）、IDH1/2基因突變（兒童發生率低于5%）、MGMT啟動子甲基化（兒童高級別膠質瘤發生率約20%~30%，與替莫唑胺敏感性相關）、EGFR擴增、PDGFRA擴增、CDKN2A/B缺失。所有患者均需完善1p/19q共缺失檢測，兒童少突膠質細胞瘤中1p/19q共缺失發生率低于10%，顯著低于成人。4.可選分子檢測：二代測序（NGS）行全外顯子組或轉錄組測序，用于識別罕見驅動突變、篩選臨床試驗靶點及評估腫瘤突變負荷（TMB），TMB高的患者可考慮免疫治療。三、治療規范兒童膠質瘤的治療需采用多學科協作（MDT）模式，由神經外科、兒童腫瘤內科、放射治療科、神經影像科、病理科、內分泌科、康復科共同制定個體化診療方案，治療原則以手術切除為核心，聯合放療、化療、靶向治療等綜合手段，在最大化控制腫瘤的同時，盡可能保護患兒神經功能及生長發育。（一）手術治療手術是兒童膠質瘤的首選治療方式，手術目標為最大安全切除腫瘤，同時保留正常神經功能。1.手術適應證：除臨床診斷明確的DIPG、合并NF1的雙側視路膠質瘤、全身狀況差不能耐受手術的患者外，所有初診膠質瘤均應積極評估手術可行性；腫瘤引起梗阻性腦積水、顱高壓危象的患者，需急診行腫瘤切除或腦室外引流/腦室腹腔分流術緩解顱高壓。2.手術實施原則：常規采用神經導航、術中MRI、術中電生理監測（運動誘發電位、體感誘發電位、皮層電刺激功能區定位）、術中超聲等輔助技術，功能區腫瘤切除過程中需實時監測神經功能，避免永久性神經損傷；低級別膠質瘤：若腫瘤位于非功能區，力爭達到全切（術后MRI顯示無殘留腫瘤），全切后無需輔助放化療，10年無進展生存率可達80%~90%；若腫瘤位于功能區、鞍區、腦干等部位，無法全切者，次全切除（殘留腫瘤體積<10%）或部分切除可顯著降低腫瘤負荷，改善癥狀，術后輔以其他治療；高級別膠質瘤：即使無法全切，也應盡可能切除強化病灶，腫瘤切除程度>90%的患者生存期顯著長于切除程度<50%的患者，術后殘留病灶體積<1cm3的患者預后更佳；活檢術：適用于腫瘤位于腦干、丘腦等深部功能區，手術切除風險極高的患者，可選擇立體定向活檢或導航下穿刺活檢，獲取組織明確病理及分子分型后指導后續治療。3.術后影像學評估：推薦術后72小時內復查頭顱增強MRI，作為判斷腫瘤切除程度及后續隨訪的基線，若術后殘留腫瘤體積較大且無明顯神經功能障礙，可評估是否可行二次手術切除。（二）放射治療放射治療是兒童膠質瘤的重要局部治療手段，但需嚴格把握適應證，盡可能降低對患兒生長發育、認知功能及內分泌功能的影響。1.適應證：低級別膠質瘤：<3歲患兒不推薦首選放療，≥3歲、術后有殘留腫瘤、腫瘤進展或復發的患者可考慮放療；全切的低級別膠質瘤無需放療；高級別膠質瘤：所有患者術后均需行放療，除非年齡<3歲或存在明確放療禁忌證；彌漫性中線膠質瘤（包括DIPG）：無論是否手術，均建議行局部放療，是目前唯一可明確延長生存期的治療手段。2.放療技術選擇：優先選擇三維適形調強放療（IMRT）、容積調強放療（VMAT）或質子放療，可顯著降低正常腦組織的照射劑量，減少放療相關不良反應，其中質子放療對認知及內分泌功能的保護作用優于光子放療，尤其適合年齡<5歲的患兒；放療劑量：低級別膠質瘤局部放療劑量為50~54Gy，分25~28次完成；高級別膠質瘤局部放療劑量為54~60Gy，分30~33次完成；DIPG放療劑量為54~59.4Gy，分30~33次完成；若存在腦脊液播散，需行全腦全脊髓放療（CSI），劑量為30~36Gy，局部病灶補量至54~60Gy。3.放療不良反應及管理：急性期不良反應（放療期間及放療后1個月內）：腦水腫、頭痛、惡心嘔吐、癲癇發作、乏力，可給予甘露醇、糖皮質激素、抗癲癇藥物對癥處理；遠期不良反應（放療后3個月以上）：認知功能下降、生長發育遲緩、內分泌功能低下（甲狀腺功能減退、生長激素缺乏、性腺功能障礙）、繼發性腫瘤、放射性壞死，需定期監測身高、內分泌激素水平、認知功能，及時給予激素替代治療及康復干預。（三）化學治療化療是兒童膠質瘤綜合治療的重要組成部分，尤其適用于年齡<3歲、無法耐受放療的患兒，可延遲放療時間或替代放療，也可用于術后殘留、復發及進展患者的治療。1.低級別膠質瘤化療方案：一線方案：卡鉑+長春新堿（CV方案），為兒童低級別膠質瘤的標準一線化療方案，客觀緩解率約40%~50%，3年無進展生存率約60%~70%，具體用法：卡鉑560mg/m2，第1天；長春新堿1.5mg/m2（最大劑量2mg），第1、8、15天，每4周為1周期，共6~12個周期；替代方案：長春新堿+順鉑+依托泊苷，或替莫唑胺單藥，適用于CV方案不耐受或進展的患者；化療禁忌證：嚴重骨髓功能抑制、肝腎功能異常（谷丙轉氨酶超過正常值3倍、肌酐清除率<60ml/min）、嚴重感染。2.高級別膠質瘤化療方案：術后輔助化療：推薦替莫唑胺同步放化療+輔助化療，具體用法：放療期間每日口服替莫唑胺75mg/m2，共42天；放療結束后4周開始輔助化療，替莫唑胺150~200mg/m2，第1~5天，每28天為1周期，共6~12個周期；MGMT啟動子甲基化患者獲益更顯著；替代方案：順鉑+依托泊苷+環磷酰胺，或洛莫司汀+長春新堿+丙卡巴肼（PCV方案），適用于替莫唑胺耐藥患者；彌漫性中線膠質瘤：目前尚無標準化療方案，可嘗試替莫唑胺聯合靶向治療，或入組臨床試驗。3.化療不良反應管理：常規監測血常規、肝腎功能，出現3~4級骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成素（TPO）對癥支持，必要時輸注紅細胞或血小板，化療期間給予止吐、保肝、水化堿化等處理，預防胃腸道反應及肝腎損傷。（四）靶向及免疫治療靶向治療及免疫治療是兒童膠質瘤治療的新興手段，基于分子分型的精準治療可顯著改善部分患者的預后，目前推薦在常規治療失敗或存在明確靶點的患者中應用，或優先入組臨床試驗。1.靶向治療：BRAFV600E突變患者：推薦使用BRAF抑制劑（達拉非尼、維莫非尼）聯合MEK抑制劑（曲美替尼）治療，客觀緩解率可達60%~70%，顯著優于傳統化療，不良反應包括皮疹、發熱、關節痛，需定期監測心臟功能；BRAF融合或其他MAPK通路激活的患者：推薦使用MEK抑制劑（司美替尼、曲美替尼），客觀緩解率約30%~40%，可用于低級別膠質瘤術后進展患者；存在CDKN2A/B缺失的患者：可嘗試CDK4/6抑制劑（帕博西尼、阿貝西利）治療；存在EGFR擴增或突變的患者：可嘗試EGFR抑制劑（奧希替尼、阿法替尼）治療。2.免疫治療：免疫檢查點抑制劑：帕博利珠單抗、納武利尤單抗等PD-1抑制劑可用于TMB高、錯配修復缺陷（dMMR）的復發難治性膠質瘤患者，客觀緩解率約10%~20%；嵌合抗原受體T細胞免疫治療（CAR-T）：針對GD2、EGFRvIII、B7-H3等靶點的CAR-T治療目前處于臨床試驗階段，在復發彌漫性中線膠質瘤患者中已顯示出初步療效；腫瘤疫苗：個性化新抗原疫苗可用于術后輔助治療，降低復發風險，目前仍在臨床試驗階段。四、并發癥管理及隨訪（一）常見并發癥管理1.腦積水：是兒童膠質瘤最常見的并發癥，發生率約30%~40%，術前合并梗阻性腦積水患者，若腫瘤切除后腦脊液通路恢復通暢，無需進一步處理；若術后仍存在腦積水，需行腦室腹腔分流術或第三腦室造瘺術。2.癲癇：術前合并癲癇的患者需規范口服抗癲癇藥物，術后無癲癇發作者可服用6~12個月后逐漸減量停藥，術后仍有癲癇發作者需長期服藥，定期監測血藥濃度，必要時聯合用藥。3.內分泌功能障礙：鞍區、下丘腦腫瘤及放療后患者需每3~6個月監測甲狀腺功能、生長激素、皮質醇、性激素、血糖、電解質，出現功能低下時及時給予相應激素替代治療，生長激素缺乏患者需在腫瘤控制穩定1年以上，評估無復發風險后，可給予生長激素治療改善身高。4.神經功能障礙：術后出現偏癱、吞咽障礙、語言障礙的患者需盡早開展康復訓練，包括運動功能訓練、吞咽訓練、語言訓練、認知訓練，盡可能恢復神經功能，提高生活質量。（二）隨訪規范兒童膠質瘤患者需長期規律隨訪，監測腫瘤復發及治療相關不良反應。1.隨訪頻率：低級別膠質瘤：術后2年內每3個月復查1次頭顱增強MRI，2~5年每6個月復查1次，5年后每年復查1次，持續至患者成年；高級別膠質瘤：術后2年內每2~3個月復查1次頭顱增強MRI，2~5年每4~6個月復查1次，5年后每年復查1次；懷疑腦脊液播散的患者每6個月復查1