藥源性疾病與其防治

藥源性疾病與其防治第一頁，共217頁。

藥物是治療各種疾病的重要武器，但是藥物具有二重性，也可成為主要的致病因子。近年來，隨著新藥不斷涌現(xiàn)，藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病的發(fā)生率逐年上升。已成為政府、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、社會公眾十分關(guān)注的問題。第二頁，共217頁。藥源性疾病概述藥源性疾病的影響因素藥源性疾病的分類藥源性疾病的診斷和防治原則常見的藥源性疾病第三頁，共217頁。一、藥源性疾病概述

（一）相關(guān)概念藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction，ADR）是指：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。第四頁，共217頁。

這一定義將ADR限定為質(zhì)量合格藥品，排除了：錯誤用藥引起的反應(yīng)，超劑量用藥引起的反應(yīng)，濫用藥物導(dǎo)致的意外事故。第五頁，共217頁。

藥源性疾病（DrugInducedDiseases，DID）是指：在預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能過程中，因用藥引起人體功能異常或組織損傷而出現(xiàn)各種臨床癥狀與體征的疾病。與ADR不同的是，引起藥源性疾病并不限于正常用法和用量，還包括過量和誤用藥物所造成的損害。第六頁，共217頁。藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病的關(guān)系特性ADRDID反應(yīng)程度可輕可重均較重持續(xù)時間可長可短均較長發(fā)生條件正常劑量/用法正常/超量/誤服/錯服反應(yīng)關(guān)系是DID的起因是ADR的結(jié)果第七頁，共217頁。（二）重大藥害事件100年來，國際上先后發(fā)生10多起大規(guī)模藥害事件第八頁，共217頁。年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)/發(fā)生率1930-1960各國醋酸鉈頭癬鉈中毒萬余人死亡1937美國磺胺酏劑（二甘醇）抗菌消炎二甘醇致腎衰竭358人中毒，107人死亡1939-1950美國黃體酮保胎女嬰外生殖器男性化600多人1954-1956法國二碘二乙基錫瘡、癤粉刺神經(jīng)毒性、腦炎、失明中毒270人，死亡110人1953-歐、美、加非那西丁止痛退熱腎損害腎病2000余，死亡500人1956--1961歐、南美、日本反應(yīng)停妊娠反應(yīng)海豹肢畸形1萬人，死亡5000國外100年來重大藥害事件第九頁，共217頁。國外100年來重大藥害事件第十頁，共217頁。http://1966~1969年Vincent紀(jì)念醫(yī)院7例陰道癌患者，15~22歲女青年類型異常；時間、地區(qū)分布異常集中；年齡分布異常這些分布的差異（屬于描述性流行病學(xué)范疇）提示了線索：該地區(qū)有某種/些因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關(guān)。年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用己烯雌酚的關(guān)系第十一頁，共217頁。http://Herbst進(jìn)行了病例對照研究：選病例組：8例，均經(jīng)病理確診；選對照組：每個病人配4個對照，共32個對照，選自與病例同一醫(yī)院（病房）出生、出生日期與病例前后不超過5天的女青年。調(diào)查：設(shè)計幾十種有關(guān)因素，對病例組、對照組及其她們的母親進(jìn)行了調(diào)查。統(tǒng)計學(xué)處理：結(jié)果母親懷孕期用雌激素（已烯雌酚）、母親懷孕時陰道出血、以往流產(chǎn)史均有統(tǒng)計學(xué)意義。第十二頁，共217頁。http://

病人及配對對照者母親的部分資料摘要方向的探討第十三頁，共217頁。http://Herbst病例對照研究的結(jié)論：母親妊娠早期開始持續(xù)服用已烯雌酚顯著地增加了其女兒青春期發(fā)生陰道腺癌的危險性。OR=28.0根據(jù)這一研究結(jié)果，又鑒于陰道腺癌的嚴(yán)重性，美國FDA撤消了懷孕婦女使用已烯雌酚的批準(zhǔn)書。第十四頁，共217頁。19世紀(jì)中葉“氯仿事件”：當(dāng)時氯仿被廣泛應(yīng)用于全身麻醉，雖偶有死亡病例發(fā)生，但認(rèn)為該藥在很多方面優(yōu)于乙醚。后來經(jīng)過對死亡病例的分析，對氯仿作了全面的評價，1877年英國醫(yī)學(xué)協(xié)會正式提出報告認(rèn)為：氯仿是一種危險藥物，大劑量可以抑制呼吸，小劑量也會產(chǎn)生心臟毒性。從而開拓了藥物不良反應(yīng)調(diào)查研究這一藥理學(xué)領(lǐng)域。從氯仿的廣泛使用到對它作出全面結(jié)論，相隔30年，代價沉重。第十五頁，共217頁。第十六頁，共217頁。第十七頁，共217頁。國內(nèi)重大藥害事件酮康唑致嚴(yán)重肝損害34人，死亡6人。左旋咪唑等咪唑類驅(qū)蟲藥引起腦炎綜合征632例。乙雙嗎啉治療銀屑病誘發(fā)白血病、肝癌、惡性淋巴瘤等300人，半數(shù)死亡。亮菌甲素注射液因用二甘醇代替丙二醇造成多人急性腎衰竭。第十八頁，共217頁。藥物性耳聾千手觀音21位演員中18人因藥致聾90年代統(tǒng)計，我國聾啞兒童達(dá)180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖苷類占80%。第十九頁，共217頁。

苯甲醇作青霉素溶媒肌內(nèi)注射導(dǎo)致兒童臀肌攣縮癥，表現(xiàn)為步態(tài)異常、下蹲受限，不能翹“二郎腿”，呈“蛙形腿”，其中陜西一家僅有240名學(xué)生的小學(xué)就有患者28人。第二十頁，共217頁。

苯甲醇—臀肌攣縮2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費(fèi)每人3000元/人，一個鄉(xiāng)148.5萬元第二十一頁，共217頁。壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損害110例。龍膽瀉肝丸引起腎損害，及其含馬兜鈴酸中藥的腎毒性，目前藥材關(guān)木通、馬兜鈴、青木香、尋骨風(fēng)、廣防己、朱砂蓮已檢出馬兜鈴酸，其中關(guān)木通被取消藥用標(biāo)準(zhǔn)。第二十二頁，共217頁。

龍膽瀉肝丸----腎衰龍膽瀉肝丸關(guān)木通馬兜鈴酸致癌馬兜鈴酸腎病（不可逆腎損害）腎衰腎功不全換腎透析死亡第二十三頁，共217頁。25年藥物性肝炎的收治情況第二十四頁，共217頁。

二、藥源性疾病的影響因素（一）藥物方面藥物固有毒性未被認(rèn)識，在應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)輔料、附加劑問題藥物副產(chǎn)物、代謝物、倉貯條件不符合規(guī)定或久儲后的分解產(chǎn)物所致藥物變質(zhì)、污染、混淆第二十五頁，共217頁。藥物因素（1）、藥物成分、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型的影響手性藥物，一些消旋體的左旋、右旋對映體有不同的藥理學(xué)特性、不同的藥代過程、不同的藥物效應(yīng)，在ADR上有重要意義。第二十六頁，共217頁。藥物對華法林異構(gòu)體清除率的影響藥物清除率改變R-華法林S-華法林胺碘酮↓

↓

西咪替丁↓

甲氧芐啶↑

↓

依諾沙星↓

甲硝唑↓

保泰松↓

利福平↑

↑

磺吡酮↑

↓

第二十七頁，共217頁。

多數(shù)緩釋劑型的劑量往往高于普通劑型的一次用量，由于個體差異，有病人也可能產(chǎn)生較高的血藥濃度，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。第二十八頁，共217頁。治療指數(shù)低的藥物易發(fā)生。例如抗心律失常藥普魯卡因酰胺：有效血藥濃度范圍4～10μg/ml>12μg/ml毒性明顯增加

>16μg/ml有嚴(yán)重中毒致死可能第二十九頁，共217頁。（2）、藥品賦形劑、溶劑、穩(wěn)定劑或染色劑等因素膠囊中色素常可引起固定型藥疹。防腐劑對羥基苯甲酸酯可引起蕁麻癥。1937年美國用二甘醇生產(chǎn)的磺胺酏劑，因溶劑甘二醇有毒造成百余名兒童死亡。2006年我國齊二藥用二甘醇生產(chǎn)亮菌甲素致急性腎衰。9人死亡。第三十頁，共217頁。（3）、藥物副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、代謝物所致的藥源性疾病20世紀(jì)60年代，丹麥曾發(fā)生服用非那西汀，出現(xiàn)發(fā)紺致死的藥源性疾病。試驗證實非那西汀中副產(chǎn)物，對氯乙酰苯胺，有引起發(fā)紺的作用。阿司匹林中的副產(chǎn)物，乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐，能引起哮喘、慢性蕁麻疹等藥源性疾病,據(jù)報道其發(fā)生率約為4%。第三十一頁，共217頁。阿司咪唑代謝物去甲阿司咪唑引起致死性心律失常。青霉素生產(chǎn)、發(fā)酵過程中產(chǎn)生微量青霉烯酸、青霉噻唑酸引起過敏反應(yīng)。第三十二頁，共217頁。（4）、藥物污染物、異物所致的藥源性疾病合成或提取中帶入的雜質(zhì)；生物制劑中的微量蛋白；血液制品引起的艾茲病、乙型肝炎、丙型肝炎；輸液中顆粒物引起的不良反應(yīng)。刺五加事件第三十三頁，共217頁。

（二）機(jī)體方面種族、特異性體質(zhì)、性別、年齡、體重及個體差異同一個體在不同情況、不同時間用藥妊娠、哺乳和病理狀態(tài)等第三十四頁，共217頁。（1）免疫異常藥物引起免疫反應(yīng)第三十五頁，共217頁。（2）遺傳學(xué)性差異指少數(shù)病人由于先天遺傳性的藥物代謝異常或反應(yīng)變異，用藥之后發(fā)生異常反應(yīng)。不同種族、民族的人有不同的遺傳特點，有色人種與白色人種之間對藥物毒性敏感程度明顯不一致。酮康唑肝損害歐洲2‰，亞洲3%。遺傳控制的藥物不良反應(yīng)可以是量性異常，也可以是質(zhì)性異常，發(fā)生與正常藥理作用無關(guān)的反應(yīng)。許多患者的遺傳異常是在發(fā)生了不良反應(yīng)后才暴露出來。第三十六頁，共217頁。乙酰化是磺胺類、異煙肼、普魯卡因胺和肼屈嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙酰化有快（強(qiáng)）代謝和慢（弱）代謝兩種表型，主要受遺傳基因控制。黃種人快代謝型較多，白種人慢代謝型較多。慢代謝型者如果長期服用異煙肼，約23％的人會發(fā)生多發(fā)性外周神經(jīng)炎等A型不良反應(yīng)，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合征。異煙肼的肝損害也與乙酰化快慢有關(guān)，80％以上的肝損害發(fā)生于快代謝型者。

第三十七頁，共217頁。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺陷者，服用某些磺胺類藥物、阿司匹林、非那西丁、伯氨喹易出現(xiàn)溶血。維生素環(huán)氧化物還原酶變異者對華法林的抗凝血作用出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。紅細(xì)胞生化異常，對氧化劑藥物（如止痛片）特別敏感，易引起高鐵血紅蛋白血癥。第三十八頁，共217頁。服用相同劑量的安替比林或保泰松，單卵雙胎的兄弟（或姐妹）血藥濃度下降的速度幾乎完全一致，而雙卵雙胎的兄弟（或姐妹）間卻有相當(dāng)大的差異，說明遺傳基因相同的人對藥物處置的能力相同，遺傳基因不同的人，即使是雙胎，對藥物處置的能力也不相同。

遺傳的影響第三十九頁，共217頁。遺傳的影響口服奧美拉唑后，正常代謝和慢代謝患者的血漿藥物濃度差異第四十頁，共217頁。(3)藥動學(xué)因素

藥物的吸收：多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全、個體差異較大，如果用藥不當(dāng)可能引起A型不良反應(yīng)。例如抗高血壓藥物胍乙啶的劑量范圍為10－50mg/d，而吸收率為3％～27％不等。影響藥物吸收的因素：藥物的制劑、胃腸內(nèi)容物及PH值、胃腸運(yùn)動、藥物相互作用及首關(guān)消除等。第四十一頁，共217頁。

藥物的分布：藥物在體循環(huán)的分布量與分布范圍受局部組織的血流量和藥物穿透力的直接影響。利多卡因主要經(jīng)肝臟代謝、受肝臟血流量的影響。當(dāng)心衰、大量出血或靜脈滴注去甲腎上腺素時，由于肝血流量減少，利多卡因的消除率降低，血漿半衰期延長，可能引起A型不良反應(yīng)。第四十二頁，共217頁。血漿蛋白結(jié)合率：多數(shù)藥物吸收入血后與血漿蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率的多少對藥物效應(yīng)和不良反應(yīng)有重要的影響。當(dāng)機(jī)體缺乏血漿白蛋白或藥物與血漿白蛋白結(jié)合率減少時，游離藥物的濃度提高，藥效增強(qiáng)，容易產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。第四十三頁，共217頁。藥物與組織結(jié)合：藥物與機(jī)體各器官、組織、細(xì)胞的親和力是不均勻的，可能引起藥物的不良反應(yīng)。氯喹與黑色素的親和力很強(qiáng)，在黑色素的眼組織中大量分布，導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。

四環(huán)素和新形成的骨螯合，生成四環(huán)素－鈣正磷酸鹽絡(luò)合物，可引起新生兒骨生長抑制及幼兒牙齒變色和畸形。第四十四頁，共217頁。藥物的生物轉(zhuǎn)化：藥物主要在肝臟進(jìn)行代謝。第一階段是氧化、還原和水解反應(yīng)。第二階段是結(jié)合反應(yīng)，主要進(jìn)行葡萄糖醛酸化、乙酰化和甲基化等。氧化反應(yīng)是最為重要的代謝途徑,主要在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)肝細(xì)胞微粒體氧化酶催化。

氧化反應(yīng)的速率主要取決于遺傳基因，因此個體差異很大。例如每天口服苯妥英鈉300mg，血藥濃度可達(dá)4～40μg/mL范圍內(nèi)。當(dāng)血藥濃度超過20μg/mL時，會產(chǎn)生運(yùn)動失調(diào)、眼球震顫等A型不良反應(yīng)。

第四十五頁，共217頁。巴比妥類、苯妥英鈉、保泰松、多西環(huán)素等酶誘導(dǎo)劑，能加快某些藥物的代謝，使其療效下降。一旦停用酶誘導(dǎo)劑，又可使其血藥濃度增高，產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。例如長期服用苯巴比妥者，需用三倍常用量的雙香豆素，才能維持抗凝效果。停用苯巴比妥時，雙香豆素就應(yīng)該減量，否則可引起自發(fā)性出血，嚴(yán)重時可致死。氯丙嗪能夠抑制普萘洛爾的生物轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)了對心血管系統(tǒng)的抑制作用，引起嚴(yán)重低血壓；磺胺能抑制苯妥因鈉的生物轉(zhuǎn)化，使苯妥英鈉的血藥濃度升高，導(dǎo)致中毒。第四十六頁，共217頁。肝疾患使藥物代謝能力降低，引起血漿藥物濃度升高，也可引起對某些藥物敏感性增高，導(dǎo)致不良反應(yīng)。肝硬化時利多卡因的代謝受損，引起嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。肝硬化患者地西泮的平均半衰期為105小時，而正常人46小時。第四十七頁，共217頁。腎排泄：許多藥物主要經(jīng)腎臟排泄。嬰兒、老年人、低血容量休克和腎功能不全者，腎小球濾過率降低，藥物的血漿半衰期延長，血藥濃度升高，引起A型不良反應(yīng)。同時也可引起對藥物敏感性增加。腎功能嚴(yán)重不足的患者，慶大霉素半衰期可長達(dá)24小時，正常人約2.3小時。地高辛、氨基苷類抗生素和多粘菌素E等藥物毒性較大，治療指數(shù)低，須特別注意。第四十八頁，共217頁。(4)靶器官的敏感性藥物受體異常由于某些靶器官代謝改變，藥物受體出現(xiàn)異常，引起受體敏感性改變，導(dǎo)致不良反應(yīng)，如呼吸抑制或垂體功能減退時，催眠藥可引起過度中樞抑制。受體的數(shù)目和敏感性有個體差異，而且也受藥物的影響。例如乙諾酮本身無抗凝作用，但與華法林合用時，可增強(qiáng)華法林對肝受體部位的親和力，使華法林的抗凝作用明顯增強(qiáng)而引起A型不良反應(yīng)。第四十九頁，共217頁。年齡一般兒童和老人因靶器官敏感性增強(qiáng)極易發(fā)生不良反應(yīng)。老年人肝腎功能降低，使藥物代謝清除能力降低，藥物的血漿半衰期長，且老年人的血漿蛋白低，結(jié)合藥物的能力低，血漿中有活性的游離藥物增加，加上老年人用藥品種多，時間長，所以老年人易發(fā)生不良反應(yīng)。幼兒藥物代謝酶活性不足，代謝和排泄藥物能力均慢，與血漿蛋白結(jié)合能力差，對藥物的敏感性高，也易發(fā)生不良反應(yīng)。第五十頁，共217頁。

年齡的影響

老年人和年輕人口服普萘洛爾的血漿濃度-時間曲線第五十一頁，共217頁。（三）藥物使用方面盲目改變給藥途徑、劑量、療程、適應(yīng)癥用藥時間間隔、藥物濃度、滴速不當(dāng)忽略禁忌癥、配伍用藥問題聯(lián)合用藥第五十二頁，共217頁。案例患者女呼吸道感染，1.8克林可霉素加入250毫升生理鹽水中靜滴，30分鐘滴完，心跳停止過濃、滴速過快說明書要求每0.6克溶于不少于100毫升的溶液中，滴注時間不少于1小時第五十三頁，共217頁。藥物相互作用的影響臨床試驗時是嚴(yán)格使用一種被試驗藥品，而上市后可能同時使用其它藥物，某些藥物通過影響另一些藥物吸收、分布、代謝、排泄，與血漿蛋白結(jié)合率等機(jī)制，使藥效變化產(chǎn)生毒性。第五十四頁，共217頁。聯(lián)合用藥與ADR發(fā)生率并用藥品數(shù)不良相互作用發(fā)生率（%）2~54.26~107.411~1524.216~2040.0>2145.0第五十五頁，共217頁。藥物相互作用的影響第五十六頁，共217頁。利尿藥（雙克、速尿）與洋地黃合用，可使體內(nèi)失鉀，而增加洋地黃的毒性。速尿或利尿酸與氨基糖苷類合用，易發(fā)生耳聾。奎尼丁與洋地黃合用，洋地黃宜減量，否則血漿中洋地黃濃度增加，毒性增加。第五十七頁，共217頁。頭孢曲松鈉與鈣美國FDA與羅氏制藥公司發(fā)出通告：當(dāng)頭孢曲松鈉與鈣或含鈣的溶液共用時，對所有年齡的病人都有潛在的危險。即使通過不同的靜脈通路也不可以。羅氏芬和靜脈含鈣溶液也不能在48小時內(nèi)先后用于任何病人第五十八頁，共217頁。辛伐他汀聯(lián)合胺碘酮增加橫紋肌

溶解風(fēng)險國外藥品管理部門發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用，或大劑量使用可增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險FDA批準(zhǔn)對辛伐他汀的說明書進(jìn)行修訂，警告華裔患者不要聯(lián)合使用80mg的辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸產(chǎn)品，并提出聯(lián)合使用40mg或更小劑量的辛伐他汀與煙酸產(chǎn)品也應(yīng)慎重第五十九頁，共217頁。辛伐他汀的劑量限制包括：辛伐他汀不能與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮聯(lián)合使用；與吉非貝齊、環(huán)孢素、達(dá)那唑聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過10mg；與胺碘酮、維拉帕米聯(lián)合用藥，辛伐他汀劑量不應(yīng)超過20mg；與地爾硫聯(lián)合使用，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過40mg第六十頁，共217頁。2009年1月1日至2010年5月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到有關(guān)辛伐他汀的不良反應(yīng)（事件）病例報告1447例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計1868例次。1447份報告中，肌痛報告101例次，其次是橫紋肌溶解24例次、關(guān)節(jié)痛22例次辛伐他汀合用胺碘酮出現(xiàn)不良反應(yīng)病例共5例，其中2例為肌酸激酶升高或橫紋肌溶解，3例表現(xiàn)為肝功能異常

第六十一頁，共217頁。SFDA建議：醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)了解辛伐他汀的禁忌證、不良反應(yīng)、注意事項、相互作用等安全性信息，在處方辛伐他汀前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的既往病史和聯(lián)合用藥情況，認(rèn)真與患者交流辛伐他汀的治療效益和風(fēng)險對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力時及時就診對正在接受胺碘酮治療的患者，在處方辛伐他汀或含辛伐他汀的藥物時，辛伐他汀日劑量不能超過20mg。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物第六十二頁，共217頁。食物、營養(yǎng)狀態(tài)長期低蛋白飲食或營養(yǎng)不良，對藥物作用敏感，對ADR耐受性也差，可使肝細(xì)胞微粒體酶活性下降，藥物代謝速度減慢，易引起不良反應(yīng)。體內(nèi)脂肪多的人，脂溶性藥物易在脂肪中儲存和再釋放，使半衰期延長。第六十三頁，共217頁。

食物中脂肪多脂溶性藥物吸收的多，吸收快，食物中缺乏VB6，服用異煙肼后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷的多，飲酒可加速某些藥物的代謝轉(zhuǎn)化。第六十四頁，共217頁。葡萄柚汁抑制CYP3A4葡萄柚汁可使特非那定的血藥濃度成倍增加而引起心腦血管損壞不宜同服：環(huán)孢素、辛伐他汀、鈣離子拮抗劑、胺碘酮等第六十五頁，共217頁。食物對藥物吸收的影響第六十六頁，共217頁。三、藥源性疾病分類（一）病因?qū)W分類A型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病B型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病長期用藥引起的藥源性疾病后遺效應(yīng)引起的藥源性疾病第六十七頁，共217頁。A型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病臨床上最為常見，約占藥源性疾病的80％左右，是由于藥物在吸收、分布、代謝與排泄等方面的個體差異與靶器官的敏感性增強(qiáng)引起的。氨基糖苷類抗菌藥物引發(fā)的耳聾抗凝血藥引發(fā)的出血第六十八頁，共217頁。B型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病主要與藥物的異常性、機(jī)體的遺傳或免疫異常性有關(guān)，發(fā)生率約20％。青霉素注射引起休克反應(yīng)伯氨喹引起的溶血第六十九頁，共217頁。長期用藥引起的藥源性疾病由機(jī)體的適應(yīng)性反跳現(xiàn)象引起應(yīng)用氯丙嗪誘發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動障礙麻醉鎮(zhèn)痛藥的戒斷癥狀突然停用可樂定加重高血壓第七十頁，共217頁。后遺效應(yīng)引起的藥源性疾病菌群失調(diào)藥物的致癌、致突變性藥物的生殖毒性抗生育致畸性乳汁中藥物的不良反應(yīng)第七十一頁，共217頁。（二）病理分類功能性改變抗膽堿和神經(jīng)節(jié)阻斷藥引起無力性腸梗阻利血平引起心動過緩第七十二頁，共217頁。器質(zhì)性改變炎癥型：藥物性皮炎增生型：苯妥英鈉引起牙齦增生萎縮型：注射皮質(zhì)激素使局部皮膚萎縮，表皮變薄，乳突消失血管水腫和血管栓塞型：藥物變態(tài)反應(yīng)引起的血管神經(jīng)性水腫、造影劑引起的血管栓塞贅生型：藥物致癌變第七十三頁，共217頁。（三）按受損器官系統(tǒng)分類如藥源性腎臟疾病、藥源性肝臟疾病等藥源性疾病除了發(fā)生在重要臟器外，還可引起血液系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼肌肉、皮膚、五官等損害第七十四頁，共217頁。四、藥源性疾病的診斷及治療原則

（一）藥源性疾病的診斷目前診斷藥源性疾病主要參考病史、用藥史、臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)檢查及生化學(xué)檢查。第七十五頁，共217頁。判斷ADR的主要依據(jù)在動物實驗或臨床研究和應(yīng)用中已肯定的反應(yīng)。不良事件是否發(fā)生在所疑藥物應(yīng)用之后。停用所疑藥物或應(yīng)用特異性對抗藥后不良反應(yīng)得到改善。是否藥物以外的可疑因素引起此種反應(yīng)。第七十六頁，共217頁。應(yīng)用安慰劑后，此反應(yīng)是否仍發(fā)生。血液或體液中能否檢測到可引起毒性的藥物濃度。患者以前用同一藥物或類似藥物是否有相同的反應(yīng)。再次應(yīng)用所疑藥物后，這種不良反應(yīng)又發(fā)生。不良反應(yīng)是否被客觀證據(jù)證實。第七十七頁，共217頁。

ADR判斷注意點仔細(xì)詢問病人用藥史、遺傳特征及藥物過敏史，防止遺漏致病藥物。原有疾病引起并發(fā)癥的可能性。原有疾病的診斷方法可能產(chǎn)生的影響。手術(shù)及其它治療方法可能產(chǎn)生的后果。第七十八頁，共217頁。某些生活習(xí)慣，如吸煙飲酒等引起反應(yīng)的可能性。患者精神作用的可能性。ADR由單一藥物引起，還是由藥物互相作用所致。上述幾種因素綜合作用的可能性。第七十九頁，共217頁。（二）藥源性疾病治療原則藥源性疾病的處理，原則上是懷疑出現(xiàn)的病征是由于藥物引起，臨床治療允許時，首先停止所用的一切藥物。多數(shù)藥源性疾病有自限性的特征，一般停藥后無需特殊處理，待藥物自體內(nèi)消除后，可以緩解。癥狀嚴(yán)重時須對癥治療，使用糖皮質(zhì)激素，如致病藥物已很明確，可選用特異性拮抗藥。若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告知病人避免使用。第八十頁，共217頁。（三）藥品不良反應(yīng)和藥源性疾病的預(yù)防加強(qiáng)宣傳和教育加強(qiáng)監(jiān)管加強(qiáng)研究合理用藥第八十一頁，共217頁。

合理用藥選藥要有明確的指征，不僅要針對適應(yīng)癥，還要排除禁忌癥。要有目的聯(lián)合用藥，可用可不用的藥物盡量不用，聯(lián)合用藥時要排除藥物之間相互作用可能引起的不良反應(yīng)。第八十二頁，共217頁。

應(yīng)用新藥須預(yù)先熟悉其藥效學(xué)、藥動學(xué)與安全性，制訂合理的用藥方案，切忌盲目使用。用藥前要了解病人的基礎(chǔ)疾病史及藥物過敏史、家族過敏史。老年人病多，用藥品種也較多，更要把握用量，防止可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；至于小兒、尤其新生兒，其劑量應(yīng)按體重或體表面積計算，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)觀察。第八十三頁，共217頁。

孕婦用藥應(yīng)特別慎重，尤其是妊娠頭三個月應(yīng)避免用任何藥物，若用藥不當(dāng)有可能致畸。由于一些藥物可經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)而引起不良反應(yīng)，故對哺乳婦女用藥應(yīng)慎重選擇。肝病和腎病患者，除選用對肝腎功能無不良影響的藥物外，還應(yīng)適當(dāng)減少劑量，必要時調(diào)整給藥間隔時間。第八十四頁，共217頁。

應(yīng)用對器官功能有損害的藥物時，須按規(guī)定檢查器官功能，如應(yīng)用利福平、異煙肼時檢查肝功能，應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時檢查聽力、腎功能，應(yīng)用氯霉素時檢查血象。第八十五頁，共217頁。應(yīng)注意藥物的遲發(fā)反應(yīng)，這種反應(yīng)常發(fā)生于用藥數(shù)月或數(shù)年后，如藥物的致癌、致畸作用。要提高識別ADR的能力，了解常用藥物的常見、不常見ADR，用藥過程中密切觀察病情，及時發(fā)現(xiàn)病情變化，注意發(fā)現(xiàn)ADR的早期癥狀，以及時停藥和處理，防止進(jìn)一步發(fā)展。第八十六頁，共217頁。在疾病診斷過程中，要警惕藥物可能是致病因子，參與發(fā)病。應(yīng)及時排除藥物的危害。按說明書用藥，不盲目改變給藥途徑、劑量、療程、適應(yīng)癥。對病人進(jìn)行科普教育。第八十七頁，共217頁。了解食物、飲料對所用藥物的影響，避免藥物-食物不良的相互作用。如使用頭孢哌酮等第3代頭孢菌素類藥物應(yīng)避免飲酒，否則可致雙硫侖樣反應(yīng)；服用單胺氧化酶抑制劑禁食奶酪，否則可致血壓升高；葡萄柚汁可增加一些藥物的吸收，使血藥濃度升高。第八十八頁，共217頁。案例：雙硫侖樣反應(yīng)省第二中醫(yī)院急診中心一晚連續(xù)接診了兩位病人。第一位喝了二兩白酒后突感心慌胸悶。經(jīng)醫(yī)生詢問，兩天前因感冒，他連續(xù)用了3天頭孢類藥物。另一位病人更嚴(yán)重一些，在宴會中途突然摔倒在地，暈了過去。經(jīng)醫(yī)生搶救后蘇醒。醫(yī)生詢問得知，他也是在飲酒前吃了頭孢類藥物。女，7月齡。因肺炎靜點頭孢哌酮0.7g，隨后靜點氫化考的松50mg加100ml液體1h滴完，約1h患兒出現(xiàn)煩躁，出汗，嘔吐，面色潮紅，口唇蒼白，軀干皮膚潮紅與蒼白相間，手掌、足底潮紅，呼吸困難伴酒味，精神萎靡，心率增快，考慮雙硫侖樣反應(yīng)，立即給吸氧，地塞米松靜注，0.5h后緩解。

第八十九頁，共217頁。

氫化考的松為稀乙醇溶液，嬰幼兒靜點可出現(xiàn)一過性皮膚潮紅等，類似飲酒的癥狀，多可自行緩解。但與頭孢哌酮合用，會加重，甚至危及生命。雙硫侖樣反應(yīng)又稱雙硫醒樣反應(yīng)，實質(zhì)是乙醛中毒反應(yīng)。可表現(xiàn)為：面部發(fā)熱，面色潮紅，搏動性頭痛，惡心嘔吐，心動過速，血壓下降，煩躁不安，幻覺。嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸抑制，心肌梗死，急性心力衰竭，驚厥及死亡。雙硫侖反應(yīng)的嚴(yán)重程度與頭孢菌素劑量及攝入乙醇量成正比，并有持續(xù)性。兒童、老年人、心臟病患者及對乙醇過敏者反應(yīng)更為嚴(yán)重。第九十頁，共217頁。雙硫侖樣反應(yīng)機(jī)制

乙醇在體內(nèi)被乙醇脫氫酶（ADH）轉(zhuǎn)化為乙醛,再由乙醛脫氫酶（ALDH）分解為乙酸，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗投趸寂懦觥?/p>

頭孢菌素類藥物,因其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)環(huán)的3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)側(cè)鏈,抑制肝臟線粒體內(nèi)的乙醛脫氫酶,使乙醇在體內(nèi)氧化為乙醛后不能再繼續(xù)氧化分解,導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)的蓄積,引起乙醛中毒反應(yīng)。

第九十一頁，共217頁。可引起戒酒硫（雙硫醒）反應(yīng)的藥物有：甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、酮康唑、氯霉素、丙卡巴肼、呋喃妥因、灰黃霉素、妥拉蘇林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙雙胍、格列本脲、格列吡嗪、阿的平、及母核的3位上有硫甲基四氮唑取代基的頭孢菌素類---如：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢呋辛等。第九十二頁，共217頁。因肝線粒體內(nèi)的乙醛脫氫酶一旦被抑制，通常要3-5天才能恢復(fù)，故應(yīng)用以上藥物期間必須禁止飲酒和應(yīng)用含乙醇的藥物及飲料，兒童避免用酒精物理降溫，停藥后4～5天內(nèi)仍需禁酒。對于一般的戒酒硫樣反應(yīng)不需治療，可自行消失。嚴(yán)重反應(yīng)者可給予相應(yīng)的搶救措施，對癥治療，行催吐,洗胃等處理。

第九十三頁，共217頁。五、常見的藥源性疾病(一)藥物的變態(tài)反應(yīng)是指已致敏的機(jī)體對某藥或結(jié)構(gòu)相似的藥物發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。致敏原可能是藥物本身，或藥物在體內(nèi)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，也可能是制劑中的雜質(zhì)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥品劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。藥物變態(tài)反應(yīng)是藥物不良反應(yīng)的一種特殊類型，約占全部ADR的1/10-1/4，病死率約萬分之一大約5%的成年人至少對一種藥物過敏。第九十四頁，共217頁。致病機(jī)制免疫機(jī)制：Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型）Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞毒型）Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型）非免疫機(jī)制：藥物直接刺激肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，藥物直接激活補(bǔ)體系統(tǒng)，藥物作用于靶器官第九十五頁，共217頁。藥物引起免疫反應(yīng)的四種途徑：藥物為蛋白質(zhì)，或者有潛在的免疫原性；藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原，和內(nèi)源性蛋白結(jié)合后形成抗原；藥物或代謝產(chǎn)物參與，或加強(qiáng)變異性自身抗原和抗體的反應(yīng)；藥物或代謝產(chǎn)物引起自身抗體的合成，但隨后發(fā)生的抗原抗體反應(yīng)無需藥物或代謝產(chǎn)物的參與或存在。第九十六頁，共217頁。

第九十七頁，共217頁。

第九十八頁，共217頁。

第九十九頁，共217頁。

第一百頁，共217頁。變態(tài)反應(yīng)類型類型臨床表現(xiàn)引起各類變態(tài)反應(yīng)藥物Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)鼻炎、蕁麻疹、血管性水腫、過敏性休克、支氣管哮喘青霉素、鏈霉素、局麻藥、含碘化合物Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)血小板減少癥、溶血性貧血保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹、支氣管哮喘、淋巴結(jié)腫大、蕁麻疹青霉素、鏈霉素、磺胺類、抗甲狀腺藥Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)皮炎抗組胺藥、外用抗生素、抗真菌藥第一百零一頁，共217頁。影響因素

藥物完全抗原的形成：某些藥物本身為大分子物質(zhì)，它們既具有免疫原性，又具有免疫反應(yīng)性。但大多數(shù)藥物的分子量<1000，它們僅具有免疫反應(yīng)性，而不具有免疫原性，所以屬于半抗原。半抗原只有與生物大分子載體如蛋白質(zhì)不可逆結(jié)合，才具有免疫原性。以下途徑可使藥物半抗原與載體蛋白結(jié)合，形成完全抗原，并引起藥物變態(tài)反應(yīng)：①藥物分子中含有化學(xué)活性基團(tuán)，可以直接和蛋白質(zhì)結(jié)合；②藥物在體內(nèi)自發(fā)地重排或轉(zhuǎn)化為有活性的異構(gòu)體，后者可以和蛋白質(zhì)結(jié)合；③藥物在體內(nèi)經(jīng)肝、其他組織、白細(xì)胞或血漿中酶系統(tǒng)催化形成化學(xué)上活潑的中間產(chǎn)物。第一百零二頁，共217頁。藥物暴露的程度與給藥途徑：長期或反復(fù)應(yīng)用同一類或類似藥物，會增加患者被致敏的機(jī)會。局部用藥也可發(fā)生過敏反應(yīng)。全身用藥中，注射比口服發(fā)生過敏反應(yīng)更嚴(yán)重，通常認(rèn)為口服是最安全的給藥途徑，但機(jī)體如已呈IgE介導(dǎo)的藥物致敏狀態(tài)，任何給藥途徑都可產(chǎn)生過敏反應(yīng)。第一百零三頁，共217頁。患者遺傳素質(zhì)：具有特異質(zhì)的人易患特異反應(yīng)性疾病，如特異性皮炎、濕疹、枯草熱、哮喘或藥物不良反應(yīng)。他們的藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率要比正常人高。其他因素：許多非特異性因素可影響對抗原的反應(yīng)，包括年齡、性別、健康營養(yǎng)狀況。第一百零四頁，共217頁。疾病急性傳染性單核細(xì)胞增多癥或慢性淋巴細(xì)胞白血病患者對β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏發(fā)生率顯著高于正常人。復(fù)方磺胺甲基異惡唑在一般人群的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率約為3%，在人免疫缺陷病毒(HIV)血清反應(yīng)陰性而免疫抑制患者的發(fā)生率增加到12％，在獲得性免疫缺陷綜合征患者的發(fā)生率增加到29%～70%。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HIV感染患者對其他藥物的變態(tài)反應(yīng)率也比不感染HIV患者較高，HIV感染患者藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高的確切機(jī)制尚不清楚。第一百零五頁，共217頁。臨床表現(xiàn)

表現(xiàn)臨床特點藥物實例

過敏反應(yīng)蕁麻疹或血管性水腫，鼻炎，青霉素，神經(jīng)肌肉阻滯劑哮喘，腹痛，循環(huán)衰竭肺部間質(zhì)性肺炎，胺碘酮，呋喃妥因，化療藥物哮喘阿司匹林，非甾體抗炎藥，β受體阻滯劑

肝臟急性或慢性肝炎氯烷，氯丙嗪，卡馬西平血液系統(tǒng)溶血性貧血，青霉素，α-甲基多巴，甲芬那酸血小板減少癥呋塞米，噻嗪類利尿劑，金制劑粒細(xì)胞減少保泰松，氯霉素再生障礙性貧血非甾體抗炎藥，磺胺腎臟間質(zhì)性腎炎，腎病綜合癥甲氰咪胍心臟嗜酸性細(xì)胞性心肌炎α-甲基多巴其他血清病，藥物熱，脈管炎，淋巴結(jié)腫大抗驚厥藥，利尿劑，抗生素，普魯卡因酰胺，青霉胺，肼苯噠嗪

第一百零六頁，共217頁。1.過敏反應(yīng)

全身過敏反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的速發(fā)過敏反應(yīng)的典型表現(xiàn)，它通常影響多個器官包括皮膚、肺、循環(huán)與胃腸道，反應(yīng)從輕微的皮膚瘙癢、紅斑、蕁麻疹、鼻炎、發(fā)熱到哮喘、喉水腫、循環(huán)虛脫(過敏性休克)，甚至死亡。大多數(shù)為輕微反應(yīng)，少數(shù)為嚴(yán)重反應(yīng)。引起全身過敏反應(yīng)的常見原因是β-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉素類與頭孢菌素類)，其他藥物有鏈霉素、神經(jīng)肌肉阻滯藥、麻醉藥、有機(jī)汞利尿藥、激素(如胰島素)、血漿擴(kuò)張劑(如右旋糖酐)、非甾體抗炎藥等。鎮(zhèn)痛藥、造影劑、血漿擴(kuò)張劑、麻醉藥引起的過敏反應(yīng)可能是通過非免疫機(jī)制產(chǎn)生的假變態(tài)反應(yīng)。第一百零七頁，共217頁。案例：遲發(fā)急性喉頭水腫1例右丘腦血腫破入室并發(fā)肺部感染的患者,頭孢噻肟鈉(皮試呈陰性反應(yīng))靜滴,首日給藥2次均無反應(yīng),次日上午給予該藥3h后,患者突發(fā)呼吸困難,頸部喘鳴音,給予吸氧,地塞米松、葡萄糖酸鈣靜注,1h后癥狀明顯緩解。因未考慮是頭孢噻肟鈉引起的遲發(fā)急性喉頭水腫,下午再次給予該藥,當(dāng)時無反應(yīng),2h后復(fù)現(xiàn)上述癥狀且更為嚴(yán)重,數(shù)分鐘后患者呼吸停止,經(jīng)搶救無效死亡。第一百零八頁，共217頁。2.藥物熱是全身性過敏反應(yīng)之一,其發(fā)生率約為3%—5%。一般為高熱，初次用藥多在1-2周后發(fā)病。若致敏藥物不停用，則退熱藥多無效果。引起藥熱的藥物有青霉素、抗組胺藥、巴比妥類、苯妥英鈉、阿司匹林、異煙肼、奎尼丁、磺胺類等。第一百零九頁，共217頁。3.血清病樣反應(yīng)像異種血清或異種蛋白引起血清病一樣，藥物也可引起血清病樣反應(yīng)。屬于Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，有不同的臨床類型。原發(fā)型見于初次用藥者，反應(yīng)發(fā)生于用藥開始的7～12d；速發(fā)型見于先前已用藥的致敏者，反應(yīng)發(fā)生于用藥開始的2～3d；遲發(fā)型的反應(yīng)發(fā)生于用藥后幾星期甚至停藥后。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱不適(100％)、蕁麻疹(90％)、關(guān)節(jié)痛(50％～67％)與淋巴結(jié)病(13％)。癥狀可以是輕微的、短暫的，持續(xù)幾小時至數(shù)天，也可以十分嚴(yán)重，持續(xù)幾周。致病藥物：β-內(nèi)酰胺類抗生素、磺胺類、硫氧嘧啶類、造影劑、乙內(nèi)酰脲、對氨基水楊酸與鏈霉素。第一百一十頁，共217頁。治療停用致敏藥物對癥與支持療法：過敏反應(yīng)不嚴(yán)重者，停藥后癥狀即應(yīng)迅速消失，無需任何治療。過敏反應(yīng)嚴(yán)重或持久者可應(yīng)用藥物治療，包括非特異性抗過敏治療，如鈣制劑、維生素C；抗組胺藥：第1代的H1受體拮抗藥，如苯海拉明、安泰樂、氯苯那敏、賽庚啶、異丙嗪；第2代的H1受體拮抗藥，如阿司咪唑(息斯敏)、特非那定、西替利嗪、阿伐斯丁、氯雷他啶。對癥治療如氨茶堿、普魯卡因靜脈封閉，腎上腺皮質(zhì)激素如氫化可的松、地塞米松等可考慮應(yīng)用于有嚴(yán)重反應(yīng)的患者。

第一百一十一頁，共217頁。對癥與支持療法：喉頭水腫可因窒息而危及生命，應(yīng)及時做氣管切開術(shù)。過敏性休克的搶救應(yīng)分秒必爭，立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素1：1000(1mg/ml)0．5～1ml，腎上腺素對喉頭水腫與支氣管痙攣是非常有效的。嚴(yán)重休克患者皮下或肌肉吸收腎上腺素是不可信的，需要采用腎上腺素靜脈滴注，2～4μg／min，總量100～500μg，但要避免室性心律失常與心肌缺血。對于低血壓者一方面采用靜脈擴(kuò)容劑(右旋糖酐-70、血漿)或動脈輸血；另一方面應(yīng)用升壓藥物如去甲腎上腺素、美芬丁胺(mephentermine，恢壓敏)、間羥胺、多巴胺等。對持續(xù)低血壓或出現(xiàn)酸中毒的患者則需要應(yīng)用碳酸氫鈉治療。第一百一十二頁，共217頁。預(yù)防脫過敏療法藥物過敏試驗預(yù)防性抗過敏藥第一百一十三頁，共217頁。（二）藥源性皮膚病藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)后引起的以皮膚粘膜急性炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為主的藥物不良反應(yīng)在各種藥物不良反應(yīng)中藥疹占25%-30%，致敏藥物300種藥物引起的皮膚不良反應(yīng)類型有60余種，包括皮炎、皮膚黏膜出血、潰瘍、壞死、毛發(fā)脫落、變色、增生等常伴有多種全身癥狀，如嗜酸性粒細(xì)胞增多、蛋白尿、哮喘、粒細(xì)胞減少等,肝臟損害是最常見的并發(fā)癥。

第一百一十四頁，共217頁。致敏藥物的變遷50年代

90年代

磺胺類抗生素類解熱鎮(zhèn)痛類解熱鎮(zhèn)痛類抗生素類抗痛風(fēng)類鎮(zhèn)靜安眠類抗癲癇類第一百一十五頁，共217頁。發(fā)病機(jī)理

免疫性反應(yīng)非免疫性反應(yīng)

第一百一十六頁，共217頁。免疫性反應(yīng)多數(shù)藥疹是因藥物的變態(tài)反應(yīng)所致。引起免疫反應(yīng)的物質(zhì)可以是藥物原形。更多的是其降解或代謝產(chǎn)物。亦可是藥物中的賦形劑及雜質(zhì)。第一百一十七頁，共217頁。變態(tài)反應(yīng)所致藥疹的特點

只發(fā)生于少數(shù)對藥物過敏的患者，絕大多數(shù)為后天獲得皮疹與藥物的藥理和毒理作用無關(guān)有一定的潛伏期，第一次接觸藥物后有4～20天潛伏期，一般為7～10天，以后再接觸該藥時不再有潛伏期，而在幾分鐘至24h內(nèi)發(fā)病；皮疹形態(tài)多樣化，有時可伴有哮喘、關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)腫大、外周血啫酸粒細(xì)胞增多，甚至過敏性休克等過敏反應(yīng)為特點的表現(xiàn)；治愈后再用相似的藥物能再次發(fā)生藥疹，與結(jié)構(gòu)相似藥物間可出現(xiàn)交叉反應(yīng)。抗過敏藥物治療是有效的第一百一十八頁，共217頁。非免疫性反應(yīng)過量反應(yīng)蓄積作用免疫效應(yīng)途徑的非免疫性活化藥物的相互作用光毒性反應(yīng)酶缺陷或抑制第一百一十九頁，共217頁。藥物致敏的影響因素體質(zhì)因素：個人有過敏病史者，藥物過敏發(fā)生率較無過敏史者高4～10倍；親代有過敏史者，藥物過敏發(fā)生率較親代無過敏史者高一倍。藥物特性：含蛋白質(zhì)藥物（抗毒素等血清類藥物）＞非蛋白質(zhì)藥物有機(jī)化學(xué)藥物＞無機(jī)化學(xué)藥物人工合成藥物＞天然藥物重金屬鹽類藥物＞輕金屬鹽類藥物鹵素化合藥物中，碘＞溴＞氯。第一百二十頁，共217頁。藥物結(jié)構(gòu)：抗原決定簇導(dǎo)致過敏，帶有苯環(huán)及嘧啶環(huán)的藥物，具有較強(qiáng)的致敏力交叉敏感：例：磺胺與普魯卡因，氯丙嗪與非乃根多元敏感接觸頻度：接觸愈久，誘發(fā)過敏的可能性愈大給藥途徑：外用>口服(如磺胺類、抗組胺藥)注射>口服(如抗生素)環(huán)境因素：病毒感染紫外線(光毒與光敏)第一百二十一頁，共217頁。第一百二十二頁，共217頁。臨床類型蕁麻疹及血管性水腫型藥疹固定型藥疹麻疹樣或猩紅熱樣藥疹多形紅斑型藥疹大皰性表皮松解壞死型藥疹剝脫性皮炎或紅皮病型藥疹濕疹型藥疹紫癜型藥疹光感性藥疹痤瘡樣藥疹其它第一百二十三頁，共217頁。蕁麻疹/血管性水腫型藥疹多由Ⅰ型、Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)引起。皮疹以風(fēng)團(tuán)樣損害為主，量多色紅，可持續(xù)數(shù)小時或24小時以上。常伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等全身癥狀。血管性水腫可以單獨(dú)發(fā)生，也可以與蕁麻疹同時出現(xiàn)引發(fā)藥物血清制品、青霉素、痢特靈、水楊酸鹽、磺胺、普魯卡因、右旋糖酐、造影劑等。第一百二十四頁，共217頁。固定型藥疹起病急，皮損為孤立或數(shù)個境界清楚的圓或橢圓形水腫性紅斑，一般不對稱，1～4cm直徑大小，重者紅斑上可出現(xiàn)大皰。有癢感而一般無全身性癥狀。皮損可發(fā)生在皮膚任何部位。位于唇、口周、龜頭、肛門等皮膚粘膜交界部位者，常易出現(xiàn)糜爛或繼發(fā)感染而引起疼痛。皮損歷1周不退，留有灰黑色色素沉著斑，經(jīng)久不退。再服該藥時，于數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)在原處發(fā)癢，繼而出現(xiàn)同樣損害并向周圍擴(kuò)大，致使表現(xiàn)為中央色素加深而邊緣潮紅的損害。復(fù)發(fā)時，其他部位可出現(xiàn)新皮損。引發(fā)藥物磺胺類、解熱止痛類、催眠鎮(zhèn)靜類、四環(huán)素、酚酞等第一百二十五頁，共217頁。麻疹樣或猩紅熱樣紅斑型藥疹較常見，屬輕型藥疹，可能由Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)引起。突然發(fā)疹，常同時伴有輕或中度發(fā)熱，中或重度瘙癢。皮膚損害與麻疹酷似，為散在或密集的紅色帽針頭樣疹，以軀干為多，可泛發(fā)全身。初起為細(xì)小紅斑，從面、頸、上肢、軀干順序向下發(fā)展，于2～3天可遍布全身并相互融合。面部四肢可出現(xiàn)腫脹，以皺褶處及四肢屈側(cè)為明顯。鑒別診斷應(yīng)與麻疹、猩紅熱相鑒別。引發(fā)藥物青霉素類、解熱鎮(zhèn)痛藥、頭孢菌素、巴比妥、鏈霉素、磺胺。第一百二十六頁，共217頁。重癥多形性紅斑

(Stevens-Johson綜合征型)屬Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，發(fā)病率很低，但死亡率高，病死率5%～10%。臨床表現(xiàn)發(fā)病急，伴高熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咽痛等全身中毒性癥狀。皮損分布廣泛，以水皰、大皰、糜爛與結(jié)痂為主。常位于腔口周圍，并嚴(yán)重地侵及粘膜。可出現(xiàn)肝、腎功能障礙并伴發(fā)肺炎等合并癥，與TEN不同，其尼氏征陰性致病藥物：磺胺類特別是長效磺胺、卡馬西平、別嘌呤醇、苯妥英鈉、異煙肼、保泰松、青霉素類、頭孢菌素類、鈣拮抗劑等

第一百二十七頁，共217頁。重癥多形紅斑特點1.藥物引起占10％，多與皰疹病毒或支原體感染有關(guān)。2.中青年易罹患；男>女。3.皮損具典型靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮疹。4.肢端>軀干。5.伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜損害。6.病理示真皮炎癥顯著，表皮壞死(+)。第一百二十八頁，共217頁。Stevens-Johnson綜合征1.藥物性占50％以上。2.中年以上易患；女>男。3.皮損以紫癜性斑疹及/或扁平的非典型靶樣皮疹為主；表皮剝脫面<10％BSA。4.皮疹分布軀干>肢端。5.伴腔口粘膜損害。6.病理示表皮下皰，表皮壞死(++)。7.病死率5～6％。第一百二十九頁，共217頁。大皰性表皮松解壞死型藥疹又稱中毒性表皮壞死松解型(TEN)，屬遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，病死率25%～40%。臨床表現(xiàn)起病急，伴有高熱、關(guān)節(jié)痛、煩躁、嗜睡、抽搐、昏迷等明顯全身中毒癥狀。皮膚表現(xiàn)為表皮全層壞死及表皮下大皰形成。開始時為大片鮮紅斑片，繼而紫褐色，1～2天內(nèi)斑上出現(xiàn)大皰并擴(kuò)展，合成幾十厘米大小，呈現(xiàn)出多數(shù)平行性條狀皺紋。大皰極易擦破而出現(xiàn)大片糜爛，類似Ⅱ度燙傷。同時，口、眼、鼻、上呼吸道、陰部、食管處粘膜，可廣泛受累。粘膜脫落后出現(xiàn)大片糜爛面。疼痛極著。體溫常持續(xù)在40℃上下，歷2～3周不退。心、腎、肝、腦亦常受累。預(yù)后嚴(yán)重，多因繼發(fā)感染、肝腎功能障礙、水電解質(zhì)紊亂而死亡。致病藥物：別嘌呤醇、卡馬西平、苯妥英鈉、復(fù)方氨基比林、磺胺類、青霉素類、保泰松等第一百三十頁，共217頁。大皰性表皮壞死松解型

（BENL）藥疹臨床特點1.藥物性因素占90％以上。2.中年以上患者占75％；女>男。3.皮損以彌漫性紫癜性斑片及松弛性大皰為主；Nikolsky征陽性；表皮剝脫面>30％BSA。伴灼痛及觸痛。4.皮損分布泛發(fā)全身。5.腔口粘膜受累占90％。6.常伴發(fā)熱（100％）及內(nèi)臟（腎、肝、心）損害。7.病理示表皮下皰，表皮全層壞死(+++)。8.病死率25～40％。第一百三十一頁，共217頁。剝脫性皮炎型藥疹剝脫性皮炎型藥疹又稱紅皮病型藥疹，由Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)或重金屬藥物的直接毒性作用引起，屬重型藥疹。致敏藥物青霉素、頭孢菌素、別嘌呤醇、氯丙嗪、巴比妥類、保泰松、對氨基水楊酸鈉、磺胺類、利福平、異煙肼、金、砷等重金屬等多見第一百三十二頁，共217頁。臨床特點發(fā)疹前有近期用藥史。潛伏期長，多在20日以上。起病呈進(jìn)行性加劇。皮損全身性，前期以彌漫性紅腫、滲出為主；后期以反復(fù)脫屑為主常伴發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟損害。病程遷延，多在1～3月或更長。第一百三十三頁，共217頁。臨床表現(xiàn)皮損起初表現(xiàn)為麻疹樣或猩紅熱樣型損害，逐漸增重，最終全身皮膚呈現(xiàn)彌漫性潮紅、腫脹，皺褶部位出現(xiàn)水皰、糜爛、滲液、結(jié)痂、灼癢感重；唇、口腔粘膜潮紅、水腫或水皰糜爛、結(jié)痂；眼結(jié)合膜水腫，分泌物多，畏光。全身淺表淋巴結(jié)可腫大。一般于兩周后，紅腫減輕，全身皮膚開始鱗片狀脫屑，手足可呈套狀剝脫，頭發(fā)與甲亦可脫落。病程2～4周。重者可伴發(fā)支氣管肺炎，中毒性肝炎，腎炎，皮膚感染，甚至敗血癥。若處理不當(dāng)，伴發(fā)水電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)感染時也可危及生命第一百三十四頁，共217頁。紫癜型藥疹由Ⅱ或Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)引起。輕者雙小腿出現(xiàn)瘀點或瘀斑，散在或密集，重者四肢、軀干均可累及，甚至伴有粘膜出血，貧血等。Ⅲ型反應(yīng)引起者為血管炎的表現(xiàn)，皮損形態(tài)可自風(fēng)團(tuán)、丘疹、結(jié)節(jié)，水皰至壞死潰瘍等多種成分，但均有可觸及紫癜性損害出現(xiàn)。重者可有腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)受累，并伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀。引發(fā)藥物磺胺類、保泰松、消炎痛、苯妥英鈉、巴比妥等。第一百三十五頁，共217頁。急性腎功能衰竭致過敏性紫癜和環(huán)丙沙星和諾氟沙星第一百三十六頁，共217頁。光感性藥疹服藥后需經(jīng)紫外線作用后才出現(xiàn)皮損。分光毒及光過敏性反應(yīng)兩類臨床表現(xiàn)光毒反應(yīng)性損害，可發(fā)生在初次服藥的患者，經(jīng)日曬后2～8h，暴光部位皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫或大皰。光過敏反應(yīng)性損害則于暴光后有5～20天致敏潛伏期，以后再暴光時，于數(shù)分至48h內(nèi)發(fā)病。皮損可為紅斑風(fēng)團(tuán)性損害，也可為丘疹、水腫性斑塊、結(jié)節(jié)、水皰或濕疹樣等多形態(tài)性損害。除暴光部位外，非暴光部位也可發(fā)生。均伴瘙癢引發(fā)藥物磺胺類、四環(huán)素、灰黃霉素、酚噻嗪類、萘啶酸、苯海拉明、去敏靈、奎寧、異煙肼、維生素B1、氨甲喋呤等第一百三十七頁，共217頁。環(huán)丙沙星致光敏性皮炎第一百三十八頁，共217頁。痤瘡樣藥疹藥物能引起或加重痤瘡。全身性痤瘡稱為藥物疹,呈丘疹膿皰性損害,但通常無粉刺(黑頭粉刺)促皮質(zhì)素、糖皮質(zhì)激素、雄激素類(女性使用)、口服避孕藥、異煙肼和鋰劑第一百三十九頁，共217頁。別嘌呤醇藥疹臨床特點多見：26例，占住院藥疹的17.2%(1985～1991)潛伏期長：14～36日，平均24.9日。皮疹重：剝脫性皮炎、大皰性表皮壞死松解、重癥多形紅斑(77%)。全身癥狀重：肝、腎損害多(70%)以上。第一百四十頁，共217頁。病程長，易反復(fù)：治愈的18例平均2月；病死者中有2例分別達(dá)480及1493日。中、老年男性絕大多數(shù)：男24，女2，年齡44-82歲，平均62.3歲。

〖引自王俠生等：別嘌呤醇藥疹26例臨床分析。臨床皮膚科雜志，1992；21：301〗第一百四十一頁，共217頁。診斷有明確服藥史

對初次使用之藥物，一般將分析重點限在兩周之內(nèi)；對再次使用者，可限在3天之內(nèi)典型臨床表現(xiàn)有一定的潛伏期全身性發(fā)疹除固定型藥疹外多對稱性分布皮損顏色鮮紅瘙癢明顯實驗室檢查體內(nèi)試驗：皮膚試驗藥物激發(fā)試驗體外試驗第一百四十二頁，共217頁。藥疹變態(tài)反應(yīng)的特異性診斷旨在明確患者的致敏藥物。診斷技術(shù)不少，但準(zhǔn)確率不高(25～50%)，病史與實驗結(jié)果符合率不到50%。常用方法有：皮膚斑貼試驗皮膚劃痕試驗皮膚點刺試驗皮內(nèi)試驗眼結(jié)膜試驗第一百四十三頁，共217頁。舌下試驗皮窗試驗再暴露或激惹試驗皮試對預(yù)防過敏性休克有意義，但對預(yù)防藥疹價值有限。第一百四十四頁，共217頁。預(yù)防詳詢過敏史。掌握用藥指征，切忌濫用藥物。熟悉藥物結(jié)構(gòu)，以防交叉致敏。按規(guī)定作皮膚試驗注意藥物反應(yīng)的先兆表現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)反應(yīng)跡象，立即停用一切可疑致病藥物第一百四十五頁，共217頁。卡馬西平重癥藥疹預(yù)防卡馬西平是治療癲癇和外周神經(jīng)痛的常用藥，因服用卡馬西平引起罕見且極為嚴(yán)重甚至致命的皮膚反應(yīng)StevensJohnson綜合征（SJS）及中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的風(fēng)險明顯增高。Nature在2004年刊登文章稱人類白細(xì)胞抗原等位基因（HLA-B*1502）是卡馬西平引起StevensJohnson綜合征的重要標(biāo)志。亞洲人種更容易攜帶該基因并在服用卡馬西平后產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)

FDA于2007年12月12日發(fā)布通知，要求亞裔血統(tǒng)患者開始使用卡馬西平前，需進(jìn)行血液基因檢查，檢測人類白細(xì)胞抗原等位基因（HLA-B*1502）。在用藥前行進(jìn)HLA-B*1502基因檢測，提高用藥的安全性。第一百四十六頁，共217頁。治療

停用可疑的致敏藥物及結(jié)構(gòu)相似的藥物多飲水或予以靜脈輸液以促進(jìn)體內(nèi)藥物的排泄注意交叉過敏或多原過敏

第一百四十七頁，共217頁。輕型藥疹治療抗組胺藥Vc、鈣劑口服強(qiáng)的松第一百四十八頁，共217頁。重型藥疹治療

及早足量使用皮質(zhì)類固醇激素IVIg預(yù)防和治療繼發(fā)感染加強(qiáng)支持療法加強(qiáng)護(hù)理局部治療

第一百四十九頁，共217頁。

案例：阿莫西林過敏改用青霉素,致失明患者因畏寒、發(fā)熱至鄉(xiāng)衛(wèi)生院住院,診斷為感冒，患者否認(rèn)有青霉素等藥品過敏史，醫(yī)囑口服阿莫西林膠囊、雙黃連片等治療，當(dāng)晚9時，患者左側(cè)手掌內(nèi)出現(xiàn)2粒小米大小的皮疹，并立即告知醫(yī)師，醫(yī)師懷疑是阿莫西林膠囊過敏，囑咐停用。次日上午患者皮疹發(fā)至全身，下午出現(xiàn)高熱，為抗感染，醫(yī)師又開出青霉素560萬單位，用前做青霉素皮試為陰性，靜滴青霉素后患者皮疹增多，發(fā)展到全身可見綠豆至黃豆大小紅斑，部分伴有水泡、血泡，部分融合成片。轉(zhuǎn)至上海某三甲醫(yī)院皮膚科,診斷為重癥多形紅斑藥疹，并確認(rèn)藥疹是由青霉素、阿莫西林引起。重癥多形紅斑藥疹侵犯到患者雙眼，最后造成了患者雙目失明。有青霉素類過敏史或皮試陽性者禁用青霉素類第一百五十頁，共217頁。(三)藥源性肝損害藥物性肝損害占藥物不良反應(yīng)10%~15%。能引起肝損害的藥物超過200種，包括處方藥、非處方藥、中藥。第一百五十一頁，共217頁。發(fā)病機(jī)制藥物對肝細(xì)胞的直接毒性作用免疫反應(yīng)介導(dǎo)機(jī)體特異性致藥物對肝臟的損害干擾膽紅素代謝抑制肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成影響藥酶活性第一百五十二頁，共217頁。藥物本身或其代謝產(chǎn)物的毒性作用劑量依賴性硫唑嘌呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異煙肼代謝產(chǎn)物乙酰肼等，直接造成肝細(xì)胞壞死、脂肪變性治療惡性腫瘤的抗代謝藥物、某些抗生素（特別是四環(huán)素族）、甲基睪丸酮、苯丙酸諾龍等，干擾或阻斷了肝細(xì)胞的某項重要代謝途徑或膽汁排泄功能，從而引起的肝細(xì)胞的損傷或膽汁排泄障礙第一百五十三頁，共217頁。變態(tài)反應(yīng)性與劑量無關(guān)，與個體易感性有關(guān)有相對固定的“致敏期”，常在用藥后1-4周內(nèi)發(fā)生再次用藥即使劑量很小，也可出現(xiàn)黃疸和（或）肝功能損害的癥狀常伴有發(fā)熱、皮疹及嗜酸粒細(xì)胞增多，病理可見肝內(nèi)有嗜酸粒細(xì)胞浸潤或肉芽腫表現(xiàn)。常見藥物：磺胺類、對氨基水楊酸、氯丙嗪、有機(jī)砷類及麻醉藥氟烷等，但這些藥物同時也有一定程度肝細(xì)胞損害的可能性第一百五十四頁，共217頁。特異體質(zhì)的代謝異常異煙肼在肝內(nèi)乙酰化形成乙酰異煙肼，再在肝內(nèi)被水解成乙酰肼，乙酰肼能與肝組織大分子結(jié)合形成共價鍵而造成肝損害。快乙酰化者，乙酰肼形成量多，所以較易發(fā)生肝細(xì)胞壞死。第一百五十五頁，共217頁。藥物引起微粒體代謝酶活性改變肝藥酶抑制劑如氯毒素可抑制苯妥英鈉或洋地黃苷在肝內(nèi)代謝而使后者血濃度升高，易引起毒性反應(yīng)；或使藥物在肝內(nèi)代謝作用降低，以致藥物蓄積于肝內(nèi)，造成肝損害。第一百五十六頁，共217頁。肝藥酶誘導(dǎo)劑已發(fā)現(xiàn)200多種藥物。較常見者為苯巴比妥、苯妥英鈉、保泰松、乙醇等。反復(fù)使用可提高肝藥酶活性，不但使誘導(dǎo)劑本身的代謝加快，而且使甾體激素類藥物、洋地黃毒甙等代謝加快，療效降低，常需加大治療量，如果一旦停用肝藥酶誘導(dǎo)劑，而有關(guān)治療藥物不作相應(yīng)減量，則可造成治療藥物的嚴(yán)重毒性癥狀環(huán)磷酰胺在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為醛磷酰胺，在應(yīng)用肝藥酶誘導(dǎo)劑之后，這些毒性代謝產(chǎn)物增多第一百五十七頁，共217頁。藥物干擾膽紅素代謝某些含碘造影劑、苯巴比妥、雌激素、氯喹、磺胺、呋喃類、VK3、解熱止痛藥、甲基睪丸酮、口服避孕藥、氯丙嗪等第一百五十八頁，共217頁。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)不一，可為急性或慢性損害，常有類似病毒性肝炎或（和）膽汁淤積性黃疸的癥狀，嚴(yán)重者或急性或亞急性肝壞死。潛伏期：20日以內(nèi)6%，2月內(nèi)90%以上。可能同時累及其他器官，引起骨髓抑制、腎功能損害。以藥物過敏為主的，可有其它過敏反應(yīng)表現(xiàn)，關(guān)節(jié)酸痛和淺表淋巴結(jié)腫大、皮疹等。第一百五十九頁，共217頁。臨床類型1.藥源性肝細(xì)胞型肝炎又稱藥物中毒性肝炎。特點：可在動物中復(fù)制，潛伏期短，損害可事先判斷出來；病變程度和劑量有關(guān)；其他器官也可受累（以腎臟損害為多）。臨床表現(xiàn)與病毒性肝炎相似，表現(xiàn)為不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高，約10%發(fā)生致命性肝損傷。黃疸呈肝細(xì)胞型，若能恢復(fù)常致壞死后肝硬化。環(huán)磷酰胺等多種抗腫瘤藥物、四氯化碳，四環(huán)素等。第一百六十頁，共217頁。2.膽汁淤積型肝炎藥物通過過敏反應(yīng)或特異體質(zhì)反應(yīng)等造成肝細(xì)胞排泌膽汁障礙，膽紅素和堿性磷酸酶明顯增高、轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度增高。臨床表現(xiàn)為明顯的黃疸和皮膚瘙癢。特點：在動物中不能復(fù)制，發(fā)病及病變程度與藥物劑量無關(guān)，不能預(yù)先判斷，可伴有其他過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。再激發(fā)試驗可以出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)，停藥后一般在1-2周內(nèi)恢復(fù)正常。臨床、生化到病理學(xué)改變與急性病毒性肝炎難以鑒別氯丙嗪、紅霉素、苯妥英鈉、保泰松、消炎痛、丙磺舒、他巴唑、丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、青霉素、利尿酸、噻嗪類、甲基多巴、磺胺嘧啶、磺胺噻唑、長效磺胺、睪丸酮衍生物即合成的雄激素和同化激素等第一百六十一頁，共217頁。3.混合型肝損害既有膽汁瘀積又有肝細(xì)胞中毒損害的雙重特點形態(tài)上表現(xiàn)為膽管梗阻及肝細(xì)胞損傷；臨床表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶（正常值10倍）和堿性磷酸酶（正常值3倍）升高。第一百六十二頁，共217頁。4.慢性活動性肝炎臨床和病理特點同其它原因引起的慢性活動性肝炎十分相似甲基多巴和呋喃坦啶最常見第一百六十三頁，共217頁。5.肝硬化氟烷、甲磺丁脲、乙烷雌二醇、炔諾酮、18-甲基炔諾酮、甲基睪丸酮、康復(fù)龍、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等第一百六十四頁，共217頁。易造成肝損害的藥物抗感染藥類：抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼；抗真菌藥氟康唑、酮康唑；抗菌藥四環(huán)素、紅霉素、磺胺類等；抗病毒藥解熱鎮(zhèn)痛藥：對乙酰氨基酚、水楊酸鈉、氨基比林、保泰松、消炎痛、布洛芬內(nèi)分泌藥物：降脂藥、磺脲類降糖藥、丙基硫氧嘧啶、醋酸考的松、睪酮類、口服避孕藥中樞神經(jīng)藥物：如氯丙嗪、氟烷等抗癌藥：甲氨喋呤、硫唑嘌呤等心血管系統(tǒng)藥物：胺碘酮、甲基多巴等第一百六十五頁，共217頁。藥物性肝損害的診斷肝臟損害出現(xiàn)在用藥后1~4周內(nèi)，但也可于服藥數(shù)月后才出現(xiàn)肝病的表現(xiàn)初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象周圍血液內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞大于60%有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床表現(xiàn)第一百六十六頁，共217頁。藥源性肝病和病毒性肝炎的鑒別有時甚為困難，用藥史有一定參考意義。總的來說，藥物性肝病的病程較短，病情較輕，發(fā)病不甚急驟，全身和消化道癥狀、體征及實驗室改變均相對較輕。發(fā)熱、皮疹和嗜酸性細(xì)胞增多等有助于藥物性肝病的診斷。第一百六十七頁，共217頁。治療停用可疑藥物促進(jìn)體內(nèi)藥物清除：血液透析、血漿置換原則上與病毒性肝炎相同。休息、補(bǔ)充維生素、護(hù)肝治療（肝得健、思美泰、TAD、膽維他、肝太樂、益肝靈等），保持水、電解質(zhì)和氨基酸平衡。對藥物過敏性肝炎及過敏性膽汁淤積可應(yīng)用抗組胺藥病情嚴(yán)重可應(yīng)用激素第一百六十八頁，共217頁。(四)藥源性腎病腎臟是人體的主要排泄器官，在物質(zhì)的排泄、體液的控制、電解質(zhì)平衡以及激素內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等方面均起重要作用。第一百六十九頁，共217頁。腎臟由于其解剖與生理上的特點，是體內(nèi)特別易于受藥物毒副作用影響的器官之一：腎血流旺盛，通過腎臟的藥物量多逆流倍增系統(tǒng)使腎髓質(zhì)和乳突部的藥物增加近曲小管細(xì)胞對多種藥物分泌和重吸收作用腎血管床的內(nèi)皮表面積大由于pH改變，造成某些藥物的沉積第一百七十頁，共217頁。約25%的腎功能衰竭是藥源性的能引起腎損害的藥物超過140種，包括處方藥、非處方藥、中藥。第一百七十一頁，共217頁。

發(fā)病機(jī)制藥物直接或間接的毒性作用免疫介導(dǎo)內(nèi)在因素：腎功能障礙程度、腎臟血流改變、電解質(zhì)紊亂等第一百七十二頁，共217頁。

藥源性腎損害的類型藥源性腎功能衰竭藥源性血尿藥源性排尿困難及尿潴留第一百七十三頁，共217頁。

1.藥源性腎功能衰竭藥物使腎臟排泄功能減退，腎小球濾過功能（肌酐清除率）下降超過正常的50%。血尿素氮及血肌酐升高從而引起少尿或無尿、氮質(zhì)血癥及水鹽代謝紊亂的尿毒癥綜合癥。第一百七十四頁，共217頁。藥源性腎衰類型腎前性腎衰腎內(nèi)性腎衰：包括腎小球濾過濾改變、急性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、腎小球腎炎（膜性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎以及微小病變性腎炎）腎后性腎衰；藥源性慢性腎衰第一百七十五頁，共217頁。臨床表現(xiàn)以急性較多，慢性型相對較少見。急性：腎功能在數(shù)周內(nèi)迅速惡化，血肌酐濃度快速升高；慢性：腎功能進(jìn)行性惡化，發(fā)生時間超過數(shù)月或數(shù)年。臨床主要表現(xiàn)：貧血、疲倦、嗜睡、血漿肌酐濃度增加、電解質(zhì)紊亂、高血壓、肌肉痛性痙攣、惡心、嘔吐、胃腸出血、水腫、感覺異常、瘙癢、腿不寧綜合癥、癲癇發(fā)作、感染、敗血癥、意識障礙等，甚至引起死亡第一百七十六頁，共217頁。致病機(jī)制直接腎毒性：腎血流豐富，大量藥物可隨血流到達(dá)腎臟，故當(dāng)藥物在腎小管內(nèi)濃度增高達(dá)中毒濃度就可直接損傷腎小管免疫炎癥損傷：某些藥物及其降解產(chǎn)物與腎小管或間質(zhì)蛋白相互作用，成為半抗原或抗原，誘發(fā)抗體產(chǎn)生，形成抗原-抗體復(fù)合物，致腎小管及腎間質(zhì)免疫性損傷。腎小管損害與管腔阻塞：腎小管在酸化過程中的pH值改變可影響各種毒性物質(zhì)的溶解度，造成某些腎毒性藥物在腎小管內(nèi)沉積而損害腎小管，如氨基糖苷類、磺胺類、及細(xì)胞毒藥（甲氨蝶呤、巰嘌呤）。第一百七十七頁，共217頁。致病藥物（1）致腎前性腎衰藥物利尿劑、輕瀉藥及非甾體抗炎藥（NSAIDs):這三類藥物是臨床常用藥，其導(dǎo)致的腎前性腎衰極易被忽視，如不及時糾正很容易發(fā)展為急性腎小管壞死。臨床上主要見于有易感因素者并多見于兩藥聯(lián)用時。易感因素包括①高齡②原有嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病或低血容量狀態(tài)③原有腎小球疾病或腎功能損害。此類急性腎衰在糾正低血容量狀態(tài)或停用NSAIDs后腎功能常可迅速恢復(fù)，一般不須特殊治療第一百七十八頁，共217頁。致病藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI):可導(dǎo)致腎前性腎衰的易感因素包括①孤立腎或雙側(cè)腎動脈狹窄②彌漫性腎實質(zhì)病變或缺血性腎病③低納、低血容量、充血性心衰ACEI導(dǎo)致的腎前性腎衰在臨床上僅發(fā)生于易感人群，通常在停藥后2周左右腎功能異常可迅速恢復(fù)。第一百七十九頁，共217頁。（2）致急性間質(zhì)性腎炎藥物：藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎是急性腎衰的主要原因之一。可能引起急性間質(zhì)性腎炎的藥物有70多種，其中最常見的是抗菌藥物和NSAIDs第一百八十頁，共217頁。抗菌藥物：主要為青霉素類，如青霉素G、甲氧西林、氨芐西林、阿莫西林等；頭孢菌素類，如頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟等；磺胺類、喹諾酮類、多西環(huán)素、紅霉素、萬古霉素、、乙胺丁醇、多粘菌素B、呋喃妥因等。利福平引起急性間質(zhì)性腎炎常發(fā)生于周期性使用后，呈劑量依賴性，應(yīng)避免周期性使用，再次使用應(yīng)密切觀察。第一百八十一頁，共217頁。非甾體抗炎藥：由NSAIDs所致急性間質(zhì)性腎炎在我國相對少見，其間質(zhì)性炎癥病變較輕，但因多有免疫機(jī)制參與常伴有大量蛋白尿甚至腎病綜合癥。主要致病藥物有吲哚美辛、布洛芬、非諾洛芬、吡羅西康、雙氟尼酸、甲氯氟滅酸、阿司匹林及保泰松等。第一百八十二頁，共217頁。其他藥物：別嘌醇致急性間質(zhì)性腎炎主要是別嘌醇及其代謝產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)累積及機(jī)體對代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏反應(yīng)所致。此外，硫唑嘌呤、卡托普利、西咪替丁、呋塞米、異煙肼、甲基多巴、干擾素、米諾環(huán)素、普萘洛爾、苯巴比妥、苯妥英、吡嗪酰胺、噻嗪類利尿藥等。第一百八十三頁，共217頁。（3）致急性腎小管壞死藥物：抗感染藥物：如氨基糖苷類、利福平、多粘菌素、兩性霉素B、萬古霉素、四環(huán)素族、頭孢菌素類等均可導(dǎo)致急性腎小管壞死。以新霉素腎毒性最大，其次為卡那霉素、慶大霉素、巴龍霉素等，妥布霉素、阿米卡星的腎毒性在氨基糖苷類中相對較低，鏈霉素的腎毒性最小第一百八十四頁，共217頁。藥源性急性腎衰住院病人中有一半是由于氨基糖苷類抗生素引起的，一般在用藥5天后發(fā)生。易感因素：①高齡；②血容量不足；③近期用過其他腎毒性藥物；④原有腎損害或腎功能不全；⑤同時存在低鉀、低鎂；⑥與頭孢菌素、非甾體抗炎藥、袢利尿劑等聯(lián)合用藥；⑦用藥時間過長或劑量過大。第一百八十五頁，共217頁。抗腫瘤藥物：多種抗腫瘤藥可導(dǎo)致急性腎小管壞死。如兩性霉素B類、順鉑、絲裂霉素C、長春新堿、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、環(huán)孢素等。水溶性碘造影劑：碘造影劑的腎毒性僅次于氨基糖苷類抗生素，其易損因素為：①劑量過大或連續(xù)多次造影；②原有腎灌注不足或腎損害；③年老；④糖尿病或高血壓、多發(fā)性骨髓瘤和高尿酸血癥第一百八十六頁，共217頁。（4）致膜性腎小球腎炎藥物用金制劑者有2%~19%出現(xiàn)蛋白尿。通常在藥物停止使用后6~12個月，腎功能趨于正常，蛋白尿消失