綠色浪潮下國內原料藥前沿技術突圍與合成生物學的崛起

綠色浪潮下，國內原料藥前沿技術突圍與合成生物學的崛起隨著環境保護意識的日益增強，原料藥生產行業的環境污染問題逐漸凸顯。為應對這一挑戰，國家層面出臺了一系列政策意見，旨在引導原料藥行業向綠色轉型發展，構建具有國際競爭優勢的新發展格局。在這一轉型過程中，合成生物學以其獨特的優勢，成為推動原料藥產業高質量發展的重要技術力量。本文基于藥融咨詢《原料藥產業白皮書》部分內容，將深入分析原料藥產業在綠色轉型過程中的政策引導、技術創新以及主流前沿技術的布局情況，以及合成生物學的興起發展是如何成為推動原料藥產業升級的關鍵力量。一、綠色轉型：政策引導下的必然路徑化學原料藥屬于重污染行業，原料藥及中間體生產過程包含大量化學物質，“三廢”排放量較大。為有效緩解原料藥生產企業環境污染問題，行政主管部門不斷出臺政策意見采取一系列措施引導原料藥行業綠色轉型發展，構建具有國際競爭優勢的原料藥產業新發展格局。傳統原料藥制造已經不能滿足企業生產經營需求，高質量發展階段原料藥競爭已逐漸從成本競爭向“綠色”競爭轉變。面對競爭新態勢，指導原料藥產業綠色發展、推進化學原料藥生產工藝技術改造，是原料藥產業升級的必由之路，生物酶催化合成和連續流動技術應用是工藝技術創新的重要發展方向。關于印發《推動原料藥產業綠色發展的指導意見》的通知加快技術創新與應用。強化企業技術創新主體地位，健全產學研用協同創新體系，集聚創新技術人才，激發創新主體活力，增強原始創新和集成創新能力。聚焦產業綠色發展需求，加快推進綠色技術攻關和產業化應用，推廣高效提取純化、綠色酶法合成、微通道反應等綠色工藝，突破一批關鍵核心綠色技術，培育一批高質量創新型企業，打造一批創新平臺、戰略聯盟、示范基地。關于推動原料藥產業高質量發展實施方案的通知順應原料藥技術革新趨勢，加快合成生物技術、連續流微反應、連續結晶和晶型控制等先進技術開發與應用，利用現代技術改造傳統生產過程。推動骨干企業開展數字化、智能化改造升級，提升生產效率和質量控制水平。圍繞原料藥生產關鍵共性技術，支持發展一批外部性較強的公共服務平臺。二、原料藥主流前沿技術及重點企業布局原料藥主流前沿技術涵蓋了多個方面，包括合成生物學、連續流微反應技術、晶型控制、連續結晶、酶催化、共晶、不對稱有機催化等。這些技術的不斷發展和應用，將推動原料藥產業向更高質量、更綠色、更可持續的方向發展。原料藥主流前沿技術概覽原料藥重點企業在核心技術布局上展現出顯著的實力和創新力。新和成、浙江醫藥、普洛藥業、華海藥業及凱萊英等作為原料藥行業的領軍企業，各自在核心技術布局上展現獨特優勢：新和成專注于合成生物學和微生物發酵技術，推動維生素及氨基酸類產品的高效生產；浙江醫藥則依托其在生物發酵和化學合成領域的深厚積累，強化高端抗生素及維生素類藥物的研發與制造；普洛藥業通過持續優化不對稱合成和連續流技術，增強了特色原料藥的創新與生產能力；華海藥業則在高難度制劑技術及原料藥綠色生產工藝上構建核心競爭力，特別是在API與制劑一體化方面表現突出；凱萊英作為CDMO領域的佼佼者，重點布局連續性反應和生物催化技術，為全球客戶提供高效、環保的定制化原料藥生產解決方案......原料藥重點企業相關核心技術布局情況三、合成生物學：開辟原料藥創新紀元天然產物生產是合成生物學最有效且普遍應用之一合成生物學(Syntheticbiology)是一門通過合成學設計、改造，使其擁有滿足人類需求的生物功能，甚至創造新的生物系統的學科。它把“自下而上”的“建造”理念與系統生物學“自上而下”的“分析”理念相結合，利用自然界中已有物質的多樣性，構建具有可預測和可控制特性的遺傳、代謝或信號網絡的合成成分。作為一門交叉學科，合成生物學不僅包含基因工程、蛋白質工程等傳統學科，同時結合了系統生物學、化學、工程學等其它學科的研究思路。隨著合成生物學的迅速發展，其擁有的巨大潛力已經引起了全球的爭相關注。目前，從全球研發的產品應用領域來看，其產品已經涉及天然產物合成、生物醫藥、生物能源、工業等諸多領域。其中，微生物系統工程用于提高天然產物的生產是合成生物學方法最有效和最普遍的應用之一，代表產物包括番茄紅素、蝦青素等。工業方面，以綠色環保的途徑生產化學品已經是促進經濟可持續發展的一個重要趨勢；利用合成生物學方法對自然界中微生物進行改造可以提高其利用可再生生物質資源合成不同化學品的能力。DNA合成、基因編輯、DNA組裝與測序等底層技術相繼突破，推動合成生物學邁向新臺階2012年，CRISPR技術橫空出世，與ZFNs和TALENs技術相比,CRISPR/Cas9的設計要簡單得多,而且成本很低,對于相同的靶點,CRISPR/Cas9有相當甚至更好的靶向效率。2021年，每Mb堿基合成的平均費用已由2001年的超過5000美元下降至0.006美元，未來隨著第四代酶促合成技術的發展和成熟，DNA合成有望進一步降低成本，實現更大規?；a。DNA測序技術在過去幾十年間得到了快速的發展，從最初的Sanger測序發展到四代納米孔測序，基因測序成本也由2001年每基因組的接近1億美元下降至2021年的0.006美元。隨著技術的迭代，讀長長度、測序速度等都有了質的飛躍。應用領域廣泛，生產效率高，綠色環保，具有成本優勢以及變革潛力減少碳排放，助力碳中和與使用石油基原材料的化學合成相比，合成生物學技術實現了大氣中部分碳元素的閉環循環，減少了大氣循環外部的碳元素釋放，有利于“碳中和”目標在工業生產中的實現。應用領域廣泛，具有變革潛力合成生物學通過定向基因編輯改造生物體，作為高效細胞微工廠進行定向化、高效化、大規?；镔|加工與轉化，全面賦能傳統行業，對傳統生產方式進行補充和顛覆，在醫療、農業、食品、能源、化工、材料等領域具有變革性的潛力。（3）大規模生物發酵+設備投資低，具有成本優勢潛力生物合成設備相較化工投資額低，可柔性生產，輕資產優勢顯著；微生物體內代謝過程中的酶作為高效催化劑能大幅降低反應能耗，高選擇性可提高目標產物收益率，最大化利用原料進而降低生產成本。（4）簡化工藝步驟、生產效率提高傳統的化學合成在制造復雜分子方面往往需要通過大量的中間體步驟才能生產出最后的目標分子。合成生物學技術可通過構建高性能酶或者設計底盤細胞內的代謝通路直接獲得目標產物，簡化了工藝步驟、提高了生產效率。（5）生物催化反應高效，產品質量優勢明顯生物制造表現出不同于傳統化學法的反應特性，在部分領域的表現已優于化學法?；瘜W反應通常是通過分子內不同基團化學活性的差異來區分反應位點；而生物制造通常通過“鎖-鑰模型”，即酶與底物的特異性結合，通過氫鍵、π-π堆積、疏水作用力等分子間相互作用力來活化底物分子推動化學反應發生，可以在更溫和的條件、更好的選擇性推動反應進行，甚至會表現出與普通化學反應截然不同的選擇性。全球市場迅猛增長，醫療健康應用領先，前景廣闊BCCResearch2020年發布的《合成生物學：全球市場》報告數據顯示，2019年由合成生物學直接驅動的全球市場規模已達53.19億美元，預計到2024年可達188.85億美元，2019—2024年的復合年增長率(CompoundAnnualGrowthRate，CAGR)可達28.8%。從全球范圍內不同領域市場規模來看，與醫療健康相關的應用主導了合成生物學行業的商業化，而在食品、農業、消費品以及化工領域，孕育著重要的市場機遇，相關細分市場空間正在以高CAGR的水平增長。從地理區域市場規模來看，全球合成生物學市場由北美洲和歐洲主導，分別占2019年全球總市場份額的58.5%和23.6%；亞太區是第三大市場，占2019年全球總市場份額的15.1%，與北美洲仍存在較為明顯的差距。投融資事件數量和金額不斷攀升，專利申請數量持續增長2018-2022年中國合成生物學（平臺及應用層）一級市場共完成了556個投融資事件（不包括IPO、非IPO上市、二次上市、收并購、上市公司定增等），已披露融資總額923.17億元。從2018年起融資熱度逐年上升，在2021年融資事件數量和融資金額達到最高，2022年上半年融資市場較熱，下半年受資本寒冬影響則遇冷，但在投資放緩的一級市場里，合成生物學整體資本熱度有增無減。以“合成生物”作為關鍵詞進行檢索，國家知識產權局記錄的有關“合成生物”的專利數量共1451個(注:僅指專利名含有“合成生物”的專利，并非全部專利)。數據顯示，2010年以來，我國合成生物學相關專利年度申請量呈現增長趨勢，在2021年達到最高，為153例。底層技術持續突破也將為合成生物學行業帶來更大的發展動力，為更多高經濟效益、環境友好型產品的大規模生產提供可能。投融資事件數量和金額不斷攀升，專利申請數量持續增長，從側面反映合成生物學市場正在日趨成熟。在底盤菌株設計、大規模產業化、研發選品等方面仍存在挑戰（1）技術難題底盤菌株理性設計的技術門檻：菌株的發掘、認識、馴化、編輯設計的能力，是合成生物學創業團隊需要跨越的重要技術門檻。大規模產業化存在難度：工業化量產過程中可能面臨目標產物不穩定、染菌、裂解純化步驟繁瑣及純化成本高等問題。因此要求企業具備清晰解析底盤細胞內產物合成路徑、優化代謝方式等技術能力。（2）產品應用選品考驗團隊技術實力和市場認知：合成生物學應用范圍廣泛，選品涉及多個行業，而不同行業面臨的市場規則、監管政策、競爭格局也有較大差異。選品失敗一般是因為對已有競品替代性和市場前景的誤判，此外，選擇技術壁壘不高、同質化競爭激烈的開發方向也是一大誤區。行業人才緊缺制約發展：合成生物學跨學科的特點對行業人才提出了更高的要求。產業飛速發展對綜合型高端人才的大量需求和高校培養人才的供應之間竄在供不應求的矛盾。（3）外部環境倫理爭議與輿論環境：倫理爭議主要集中于合成生物學人工制造自然界中本不存在的生命，違背了自然生命發展規模和尊重生命的倫理原則。公眾認知：根據公開資料顯示，公眾對合成生物學行業的認知依然偏低，“欠缺了解”的比例達到66.21%，大部分人因不了解而保持反對的立場。政策支持：合成生物學的支持性