藥劑基礎(chǔ)及概述 19

第四章滅菌制劑與無(wú)菌制劑目錄第六節(jié)大容量注射劑第四章滅菌制劑與無(wú)菌制劑學(xué)習(xí)目標(biāo)大容量注射劑的種類(lèi)、質(zhì)量要求；大容量注射劑的生產(chǎn)工藝流程。掌握輸液生產(chǎn)、使用過(guò)程中，容易出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法。熟悉輸液的類(lèi)型。了解第四章滅菌制劑與無(wú)菌制劑第六節(jié)大容量注射劑第四章滅菌制劑與無(wú)菌制劑大容量注射液（largevolumeinjections，LVI）又稱(chēng)輸液（injusions），系指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（一次給藥在100ml以上）注射液。第六節(jié)大容量注射劑一、概述普通輸液生物制品50ml100ml

≥100ml≥50ml（一）定義第六節(jié)大容量注射劑一、概述通常包裝在玻璃或塑料的輸液瓶或袋中，不含防腐劑或抑菌劑使用時(shí)通過(guò)輸液器調(diào)整滴速持續(xù)而穩(wěn)定地進(jìn)入靜脈以補(bǔ)充體液、電解質(zhì)或提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（一）定義第六節(jié)大容量注射劑一、概述（二）分類(lèi)電解質(zhì)輸液

補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等營(yíng)養(yǎng)輸液

營(yíng)養(yǎng)輸液有糖類(lèi)輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等，適用于不易口服吸收營(yíng)養(yǎng)的患者。第六節(jié)大容量注射劑一、概述（二）分類(lèi)血漿代用輸液

主要是膠體輸液，用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓，有多糖類(lèi)、明膠類(lèi)、高分子聚合物類(lèi)等含藥輸液

含有治療藥物的輸液，如替硝唑、苦參堿等輸液第六節(jié)大容量注射劑一、概述（三）質(zhì)量要求與注射劑基本上是一致含量、色澤應(yīng)符合要求外應(yīng)特別注意無(wú)菌、無(wú)熱原及可見(jiàn)異物這三項(xiàng)指標(biāo)不得添加抑菌劑第六節(jié)大容量注射劑一、概述（三）質(zhì)量要求與注射劑基本上是一致pH值應(yīng)接近人體血液的pH值第六節(jié)大容量注射劑一、概述（三）質(zhì)量要求與注射劑基本上是一致滲透壓不能引起血象的任何異常變化，可為等滲或偏高滲溶血紅細(xì)胞皺縮正常此外有些輸液要求不能有引起過(guò)敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)，不損害肝、腎等。第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（一）工藝流程1.玻璃瓶輸液劑第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（一）工藝流程2.塑料瓶輸液劑3.軟袋輸液劑第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質(zhì)量要求與處理1．輸液瓶

輸液瓶?jī)?nèi)徑必須符合要求，光滑圓整，大小合適，否則將影響密封程度，在貯存期間易污染長(zhǎng)菌輸液瓶應(yīng)用硬質(zhì)中性玻璃制成，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質(zhì)量要求與處理1．輸液瓶

外洗刷洗堿水沖經(jīng)濾過(guò)的純化水沖洗內(nèi)外壁經(jīng)過(guò)濾的注射用水沖洗內(nèi)壁備用第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質(zhì)量要求與處理1．輸液瓶

超聲波洗瓶機(jī)洗瓶工藝：理瓶—輸瓶—進(jìn)瓶—超聲波粗洗—沖循環(huán)水、沖純化水、沖注射用水精洗第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質(zhì)量要求與處理2．塑料容器

輸液劑所用的塑料容器有半硬性塑料瓶與軟塑料袋兩種，塑料容器最早用聚氯乙烯(PVC)制成，以后采用聚丙烯（PP）、聚乙烯(PE)、聚酯(PET)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等，這些聚合物無(wú)毒，但應(yīng)注意其中的增塑劑、穩(wěn)定劑與潤(rùn)滑劑等與藥物的相容性的問(wèn)題第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質(zhì)量要求與處理2．塑料容器

把塑料顆粒擠料塑化成坯，然后直接通入潔凈壓縮空氣吹制成瓶工藝：原料→注塑臺(tái)料斗→注塑螺桿內(nèi)經(jīng)加熱并熔融→注入注塑模具（瓶坯模）內(nèi)→冷卻后脫模形成瓶坯→預(yù)備吹塑→到吹瓶工位進(jìn)行高壓空氣吹塑及定型→洗瓶塑料瓶——擠吹制瓶軟袋：預(yù)制潔凈膜在機(jī)器內(nèi)自動(dòng)完成開(kāi)膜、印字、打印批號(hào)、制袋等操作過(guò)程，直接采用無(wú)菌材料壓制的塑料袋可不洗滌。第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質(zhì)量要求與處理2．塑料容器

軟袋第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質(zhì)量要求與處理3．橡膠塞

輸液用橡膠塞應(yīng)無(wú)毒性、無(wú)溶血作用，富于彈性及柔軟性針頭刺入和拔出后立即閉合，能耐受多次穿刺而無(wú)碎屑脫落具耐溶性、高度的化學(xué)穩(wěn)定性可耐受高溫滅菌、藥物或附加劑的作用，不致增加藥液中的雜質(zhì)橡膠塞穿刺第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質(zhì)量要求與處理3．橡膠塞

天然橡膠塞已停止使用，目前使用的有丁基橡膠塞、涂膜（聚四氟乙烯）膠塞等清洗工藝：堿洗—酸洗—純化水煮沸—注射用水洗凈第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（三）原輔料的質(zhì)量要求大容量注射液所用原輔料必須選用優(yōu)質(zhì)注射用規(guī)格的原輔料。

（四）大容量注射液的配液大容量注射液的配液方法一般有濃配法和稀配法，常用濃配法。

第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（五）大容量注射液的濾過(guò)生產(chǎn)時(shí)常用加壓濾過(guò)裝置。一般先粗濾，然后再精濾。

（六）大容量注射液的灌封灌注藥液、放（或不放）隔離薄膜和橡膠塞、軋壓鋁蓋。灌封區(qū)域的潔凈度必須達(dá)到C級(jí)背景下的局部A級(jí)。

第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備玻璃瓶大輸液生產(chǎn)線(xiàn)

洗瓶機(jī)灌裝機(jī)軋蓋機(jī)由藥液灌注、塞橡膠塞和軋鋁蓋三步組成使用旋轉(zhuǎn)式自動(dòng)灌封機(jī)、自動(dòng)翻塞機(jī)、自動(dòng)落蓋軋口機(jī)完成整個(gè)灌封過(guò)程，實(shí)現(xiàn)聯(lián)動(dòng)化機(jī)械化生產(chǎn)，提高工作效率和產(chǎn)品質(zhì)量（六）大容量注射液的灌封第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備

制瓶機(jī)洗瓶機(jī)灌裝機(jī)封口機(jī)能自動(dòng)完成PP瓶的吹瓶、洗瓶、灌裝、封口全部生產(chǎn)過(guò)程（六）大容量注射液的灌封塑料瓶大輸液洗、灌、封聯(lián)動(dòng)機(jī)第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備能自動(dòng)完成開(kāi)膜、印字、打印批號(hào)、制袋、灌裝、自動(dòng)上蓋、焊接封口、排列出袋等工序再配上軟袋傳送、滅菌、檢漏、燈檢等輔助設(shè)備，能完成整個(gè)軟袋大輸液的生產(chǎn)（六）大容量注射液的灌封非PVC軟袋大輸液灌封聯(lián)動(dòng)線(xiàn)第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（七）大容量注射液的滅菌輸液灌封后應(yīng)立即滅菌，從配液到滅菌，以不超過(guò)4小時(shí)為宜。一般應(yīng)采用熱壓滅菌。玻璃瓶裝輸液的滅菌條件為115℃、30分鐘。塑料袋輸液的滅菌條件為109℃、45分鐘或111℃、30分鐘。

工藝操作注意事項(xiàng)：灌封是制備大容量注射劑的重要環(huán)節(jié)，必須按照操作規(guī)程連續(xù)完成灌封完成后，應(yīng)進(jìn)行檢查，對(duì)于軋口不緊松動(dòng)的大容量注射劑，應(yīng)剔出處理，以免滅菌時(shí)冒塞或貯存時(shí)變質(zhì)及時(shí)滅菌：從配制藥液至滅菌在4h內(nèi)完成逐漸升溫：預(yù)熱20～30min，驟然升溫能引起輸液瓶爆炸第六節(jié)大容量注射劑二、大容量注射劑的制備1．細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查2．不溶性微粒檢查第六節(jié)大容量注射劑三、大容量注射劑的質(zhì)量檢查（一）可見(jiàn)異物與不溶性微粒1．微粒的危害大量可見(jiàn)與不可見(jiàn)微粒可造成局部循環(huán)障礙、血管栓塞、組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎、引起肉芽腫等。此外，微粒還可引起過(guò)敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)。第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法（一）可見(jiàn)異物與不溶性微粒1．微粒的危害大量可見(jiàn)與不可見(jiàn)微粒可造成局部循環(huán)障礙、血管栓塞、組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎、引起肉芽腫等。此外，微粒還可引起過(guò)敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)。第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法（一）可見(jiàn)異物與不溶性微粒2．微粒的來(lái)源及解決方法

第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法（一）可見(jiàn)異物與不溶性微粒2．微粒的來(lái)源及解決方法雜質(zhì)含量較多影響大容量注射劑的澄明度影響藥液的穩(wěn)定性嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法原輔料（一）可見(jiàn)異物與不溶性微粒2．微粒的來(lái)源及解決方法小白點(diǎn)主要是鈣、鎂、鐵、硅酸鹽等物質(zhì)橡膠塞輸液容器第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法大容量注射劑容器與附件（一）可見(jiàn)異物與不溶性微粒2．微粒的來(lái)源及解決方法車(chē)間潔凈度差、容器及附件洗滌不凈過(guò)濾與灌封操作不合要求增加澄明度的不合格率第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法生產(chǎn)工藝及操作（一）可見(jiàn)異物與不溶性微粒2．微粒的來(lái)源及解決方法醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置終端過(guò)濾器（0.8μm孔徑薄膜）終端過(guò)濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法（二）熱原反應(yīng)與細(xì)菌污染終端過(guò)濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法染菌霉團(tuán)、云霧狀、渾濁、產(chǎn)氣使用膿毒癥敗血癥內(nèi)毒素中毒甚至死亡

染菌的主要原因有生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴(yán)（松動(dòng)、漏氣）等。

解決方法是減少制備過(guò)程中的污染，嚴(yán)格滅菌、嚴(yán)密包裝。（二）熱原反應(yīng)與細(xì)菌污染終端過(guò)濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節(jié)大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問(wèn)題及解決方法熱原污染主要來(lái)源于使用過(guò)程使用全套一次性的輸液器終端過(guò)濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節(jié)大容量注射劑五、典型處方與制備工藝分析5%葡萄糖注射液處方葡萄糖50g1％鹽酸適量注射用水加至1000ml

【制備】（1）取注射用水適量，加熱煮沸，加入葡萄糖攪拌溶解，使成50％～60％的濃溶液；加1％鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為3.8～4.0；加入濃配量0.1％～1％(g/ml)的活性炭，攪勻，加熱煮沸約30分鐘，于45～50℃濾過(guò)脫炭；濾液加注射用水稀釋至全量，測(cè)定pH及含量，合格后精濾至澄明，灌封。（2）115.5℃熱壓滅菌30分鐘，即得。終端過(guò)濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節(jié)大容量注射劑五、典型處方與制備工藝分析5%葡萄糖注射液【解析】（1）本品為葡萄糖或無(wú)水葡萄糖的滅菌水溶液。含葡萄糖應(yīng)為標(biāo)示量的95.0％～105.0％。（2）葡萄糖注射液有時(shí)產(chǎn)生云霧狀沉淀，主要是未完全糖化的糊精或少量雜質(zhì)引起的。解決辦法有采用濃配法，用1％鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH以中和膠粒上的電荷或加熱煮沸使糊精水解、蛋白質(zhì)凝聚，同時(shí)加入活性炭吸附，濾過(guò)除去。（3）葡萄糖注射液加熱溫度過(guò)高、加熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)均會(huì)產(chǎn)生5-羥甲