藥劑基礎及概述 8

第四章滅菌制劑與無菌制劑目錄第五節小容量注射劑第四章滅菌制劑與無菌制劑學習目標小容量注射劑的組成、常用附加劑的選用、安瓿的種類和質量要求。小容量注射劑的生產流程。掌握小容量注射劑的質量檢查方法。熟悉容器的基本要求與處理方法。了解第四章滅菌制劑與無菌制劑第五節小容量注射劑第四章滅菌制劑與無菌制劑小容量注射劑指裝量小于50ML的注射劑，其生產工藝流程包括：原輔料藥與容器的前處理、稱量、配置、過濾、灌封、滅菌、質量檢查、包裝等步驟。第五節小容量注射劑一、注射劑的工藝流程第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理玻璃安瓿玻璃瓶塑料安瓿塑料瓶塑料袋預裝式注射器西林瓶第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理（一）注射劑的容器安瓿（ampuls）

安瓿瓶包括粉末安瓿和曲頸安瓿。顏色有琥珀色和無色透明兩種，無色透明的安瓿瓶利于藥液的澄明度檢測，琥珀色的安瓿瓶可濾除紫外線。對需遮光藥品的水針劑，采用棕色玻璃制造安瓿，但需注意含能與鐵離子作用的藥物則不能使用棕色安瓿。

安瓿規格1ml2ml5ml10ml20ml安瓿規格第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.西林瓶

包括管制瓶和模制瓶兩種。常見容積為10ml和20ml。主要用于分裝注射用無菌粉末。

3.聚丙烯容器

不易破碎；生產方法簡單，對藥物穩定性影響小；易操作、安全性強等。（一）注射劑的容器第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理1.安瓿劑的質量檢查為了保證注射劑的質量，安瓿必須按《中國藥典》要求進行一系列的檢查。物理檢查內容主要包括:安瓿外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩定性等；化學檢查內容主要有容器的耐酸、堿性和中性檢查等。

裝藥試驗主要是檢查安瓿與藥液的相容性，證明無影響方能使用。（二）安瓿瓶的處理雜質、微生物玻璃屑塑料粒橡膠屑微生物微生物纖維第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理（二）安瓿瓶的處理2.安瓿劑的洗滌第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.安瓿劑的洗滌安瓿瓶除去包裝后經過洗滌后使用，洗滌用水應是新配置的注射用水。常用的洗滌方法有：

■加壓汽水噴射洗滌法

■超聲波洗滌法

■甩水洗滌法（二）安瓿瓶的處理第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.安瓿劑的洗滌

□加壓汽水噴射洗滌法：由供水系統、壓縮空氣及其過濾系統、洗瓶機等三大部分組成。

利用已經濾過的純化水和已濾過的壓縮空氣由針頭噴入安瓿瓶內交替噴射洗滌，其中最后一次應用經過微孔濾膜精濾的注射用水，沖洗順序為：氣—水—氣—水—氣。（二）安瓿瓶的處理第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.安瓿劑的洗滌

□超聲波洗滌法：此方法為GMP生產要求的最佳方法。其在超聲波發生器作用下，使浸沒在清洗液中的安瓿瓶與液體的接觸面處于劇烈的超聲震動狀態時將安瓿內外表面的污垢沖擊，將安瓿清洗干凈。具有清潔度高、清洗速度快的特點。（二）安瓿瓶的處理超聲波洗滌機第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.安瓿劑的洗滌

□甩水洗滌法：將安瓿瓶經噴淋灌水機灌滿濾凈的純化水，再用甩水機將水甩出，如此反復三次。其缺點為洗滌質量不高。機器開動后利用安瓿盤離心力原理將水甩脫干。（二）安瓿瓶的處理安瓿甩水機第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理3.干燥和滅菌

安瓿需通過干燥滅菌達到殺滅細菌和熱原的目的。設備：烘箱和隧道式烘箱。安瓿洗滌后，一般置于120～140℃烘箱內干燥。需無菌操作或低溫滅菌的安瓿在180℃干熱滅菌一個半小時。（二）安瓿瓶的處理第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理3.干燥和滅菌

（二）安瓿瓶的處理隧道加熱分預熱段、中間段及降溫段三段。□預熱段內安瓿由室溫升至100℃左右，大部分水分在這里蒸發。□中間段為高溫干燥滅菌區，溫度達300~450℃，殘余水分進一步蒸干，細菌及熱原被殺滅。□降溫段是由高溫降至100℃左右，而后安瓿離開隧道。□在隧道頂部設有強制抽風系統，以便及時將濕熱氣排出；隧道上方的罩殼上部應保持5～20Pa的負壓，以保證遠紅外發生器的燃燒穩定。注意控制安瓿經過隧道的速度。

第五節小容量注射劑三、注射劑的配制(一)原材料的準備供注射劑生產所用原料必須達到注射用規格，符合《中國藥典》及國家有關對注射劑原料質量標準的要求。輔料也應符合《中國藥典》或國家其他有關質量標準，若有注射用規格，應選用注射用規格。

符合“注射用”規格檢驗合格第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

(二)配制用具的選擇與處理

配置藥物溶液的容器稱為配液罐，常帶有攪拌器和夾層，以便藥液的加熱或冷卻，頂部一般裝有噴淋裝置便于配液罐的清洗。配制用具的材料有：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。配液罐又分為濃配罐和稀配罐。配置濃的鹽溶液時不宜選用不銹鋼容器，需加熱的藥液時不宜選用塑料容器。

配制用具在使用前要用硫酸清潔液或其他洗滌劑洗凈，并用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。

配制油性注射液時，其器具必須干燥，注射用油在應用前需經150～160℃、1～2小時滅菌，冷卻后使用。

第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

(二)配制用具的選擇與處理

儲液罐鈦棒過濾器微孔濾膜過濾器濃配罐稀配罐第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

（三）配制方法

分為濃配法和稀配法兩種。

●濃配法是指將全部藥物加人于部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過濾，然后稀釋至所需濃度。對于易產生可見異物問題的原料可用此種方法，以濾除溶解度小的雜質。原料濃溶液注射液部分注射用水濾過稀釋剩余注射用水（除去雜質！）第五節小容量注射劑三、注射劑的配制（三）配制方法

●稀配法是指將全部藥物加入于全部溶劑中，一次配成所需濃度，再過濾后灌裝。通常用于優質原料。原料所需濃度注射液全部注射用水

過濾（除去雜質）第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

（四）注意事項

配制注射液時應在潔凈的環境中進行，所用器具及原料附加劑盡可能無菌，以減少污染；

配制劇毒藥品注射液時，嚴格稱量與校核，并謹防交叉污染；

化學不穩定的藥物應注意調配順序，必要時要控制操作溫度或避光操作；

對于不易濾清的藥液可加活性炭進行處理。使用活性炭時還應注意其對藥物(如生物堿鹽等)的吸附作用，要通過加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用。因此，活性炭最好用酸堿處理并活化后使用。第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

（四）注意事項配制過程中，對不易濾清的藥液可加0.1%~0.3%“注射用”活性炭處理，主要用于吸附雜質或熱原，提高藥液的澄明度。第五節小容量注射劑三、注射劑的配制（四）注意事項

配制注射液時應在潔凈的環境中進行，所用器具及原料附加劑盡可能無菌，以減少污染；

配制劇毒藥品注射液時，嚴格稱量與校核，并謹防交叉污染；

化學不穩定的藥物應注意調配順序，必要時要控制操作溫度或避光操作；

對于不易濾清的藥液可加活性炭進行處理。使用活性炭時還應注意其對藥物(如生物堿鹽等)的吸附作用，要通過加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用。因此，活性炭最好用酸堿處理并活化后使用。第五節小容量注射劑四、注射劑的濾過濃配或稀配完成后，藥液要經過過濾處理過濾后的藥液，必須經澄明度檢查合格，方可灌裝濾過是保證注射液澄明的關鍵工序。由于不同濾器的濾過性能不同，故應根據具體情況合理選擇，才能達到最佳效果。注射劑生產中常用的濾器有垂熔玻璃濾器微孔濾膜濾器鈦濾器砂濾棒第五節小容量注射劑四、注射劑的濾過1.垂熔玻璃濾器

用于注射劑的精濾或膜濾前的預濾用。根據形狀分為垂熔玻璃漏斗、濾球及濾棒三種，按孔徑分為1-6號。該濾器特點是性質穩定，除強酸與氫氟酸外，一般不受藥液影響，不改變藥液的pH；過濾時不掉渣，吸附性低；濾器可熱壓滅菌和用于加壓過濾；但價格貴，質脆易破碎，濾后處理也較麻煩。第五節小容量注射劑四、注射劑的濾過2.砂濾棒

又名砂芯過濾器，棒身具有許多細微孔，是過濾器發揮過濾作用的主體部份，通過砂濾棒的過濾達到提高濾液體和水的澄明度。3.鈦濾器主要特點有耐高溫；化學穩定性好，能耐酸堿；精度高，機械強度大；分離效率高；易再生等。第五節小容量注射劑四、注射劑的濾過

4.微孔濾膜過濾器一種高分子濾膜材料，過濾機制主要是物理過篩作用。

其優點是：

□過濾速度快；

□吸附作用小；

□孔隙率高；

□不影響藥物含量、不滯留藥液。缺點是：

□耐酸耐堿能力差。第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封濾液經過檢查合格后進行灌裝和封口，即灌封。是注射劑生產中關鍵的操作。灌注藥液均由下列動作協調進行：安瓿傳送至軌道，灌注針頭下降，藥液灌裝并充氣、封口、再由軌道送出產品。A級層流罩下的無菌灌裝線第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封前充氮氣藥液灌裝后充氮氣灌裝第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封灌裝藥液時應注意:

□劑量準確。按2015版《中國藥典》通則要求適當增加藥液裝量，以保證注射用量不少于標示量。

□藥液不沾瓶。為防止灌注器針頭“掛水”，活塞中心常有毛細孔，可使針頭掛的水滴縮回并調節灌裝速度，過快時藥液易濺至瓶壁而沾瓶。

□通惰性氣體時既不使藥液濺至瓶頸，又使安瓿空間空氣除盡。易氧化藥物灌裝時應采用空安瓿先充惰性氣體，灌裝藥液后再充一次效果較好。封口目前主要采用拉封方法進行熔封安瓿封口要求嚴密，頸端圓整光滑，無尖頭、焦頭和鼓泡尖頭合格品泡頭焦頭封口第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封灌封室是應為局部單向流的潔凈室灌封操作：安瓿傳送至軌道，灌注針頭上升藥液灌裝并充氣封口再由軌道送出產品注：灌液部分裝有自動止灌裝置第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封封口時拉絲加熱封口前預加熱第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封安瓿洗烘灌封聯動機組

1.水加熱器；2.超聲波換能器；3.噴淋水；4.沖水、氣噴嘴；5.轉鼓；6.預熱器；7、10.風機；8.高溫滅菌區；9.高效過濾器；11.冷卻區；12.不等距螺桿分離；13.潔凈層流罩；14.充氣灌藥工位；15.拉絲封口工位；16.成品出口除采用無菌操作生產的注射劑外，一般注射液在灌封后必須盡快進行滅菌，保證產品的無菌。目前主藥采用濕熱滅菌法。滅菌條件為121℃、15min。滅菌效果F0大于8進行驗證。

1～5ml安瓿采用流通蒸汽滅菌法100℃、30min

對熱不穩定的藥物可以適當縮短滅菌時間

以油為溶劑的注射劑，通常用干熱滅菌第五節小容量注射劑六、注射劑的滅菌與檢漏（一）滅菌滅菌后的安瓿應立即進行漏氣檢查，以保證用藥安全。若安瓿未嚴密熔合，有毛細孔或微小裂縫存在，則藥液易被微生物與污物污染或藥物泄漏,污損包裝，應檢查剔除。第五節小容量注射劑六、注射劑的滅菌與檢漏（二）檢漏毛氣孔微小裂縫第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查制備的注射劑必須經過質量檢查，每種注射劑均有具體規定，包括含量、pH以及特定的檢查項目。除此之外，尚需符合《中國藥典》現行版注射劑項下的各項規定，包括裝量、可見異物、無菌檢查、熱原、不容性微粒檢查等。第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查可見異物：存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50μm。要求：前應采用適宜的方法逐一檢查并同時剔除不合格產品1.可見異物檢查第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法光散射法在生產、使用上較為常用燈檢法不適用的品種第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查方法：光散射法粒子對光的散射現象深色透明容器包裝/液體色澤較深的品種乳狀液型混懸型第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法

燈檢法應在暗室中進行，操作人員視力符合要求

供試品置遮光板邊緣處，在明視距離方法第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法

手持容器頸部，輕輕旋轉和翻轉容器，使藥液中可能存在的可見異物懸浮方法第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法

分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復觀察，總檢查時限為20秒方法第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法結果判斷供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2mm的纖維、最大粒徑超過2mm的塊狀物靜置一定時間后輕輕旋轉時肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物無法計數的微粒群或搖不散的沉淀在規定時間內較難計數的蛋白質絮狀物等明顯可見異物。詳細判斷標準參見現行版《中國藥典》第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查2.熱原檢查家兔法家兔法為各國藥典法定的熱原檢查方法靜脈注入家兔體內觀察家兔體溫升高情況第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查2.熱原檢查細菌內毒素檢查法（鱟試驗法）利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產生的細菌內毒素，以判斷供試品中細菌內毒素的限量是否符合規定的一種方法細菌內毒素的量用內毒素單位（EU）表示第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查2.熱原檢查細菌內毒素檢查法（鱟試驗法）第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查3.無菌檢查白色物：微孔濾膜①直接接種法②薄膜過濾法液體：供試液第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查3.無菌檢查①直接接種法

供試品溶液接種于培養基上，培養數日后觀察培養基上是否出現混濁或沉淀培養基渾濁培養基澄清有菌無菌第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查3.無菌檢查②薄膜過濾法

取規定量供試品經薄膜過濾器過濾后，取出濾膜在培養基上培養數日，觀察結果，并進行陰性和陽性對照試驗。液體：供試液白色物：微孔濾膜陽性對照陰性對照供試品第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查3.無菌檢查②薄膜過濾法陽性對照陰性對照供試品可過濾較大量的樣品檢測靈敏度高結果較“直接接種法”可靠不易出現“假陰性”結果第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查其他檢查裝量裝量差異滲透壓摩爾濃度不溶性微粒第五節小容量注射劑八、注射劑的印字、包裝和貯存經過檢查合格的注射劑，應按照2015年版《中國藥典》規定在安瓿瓶上印字和貼標簽。包裝盒內應放入說明書，盒外應貼上標簽。完成滅菌的產品，每支安瓿或每瓶注射液均需及時印字或貼簽，內容包括注射劑名稱、規格及批號等。

目前通常使用印字、裝盒、貼標簽以及包裝一體的印字包裝機。安瓿包裝件應貯存在清潔、通風、干燥、無污染的室內，貯存期不宜超過12個月。第五節小容量注射劑九、典型處方與制劑工藝分析維生素C注射液處方維生素C104g碳酸氫鈉49.0g依地酸二鈉0.05g亞硫酸氫鈉2.0g注射用水加至1000ml

【制備】在配制容器中，加處方量80%的注射用水，通CO2至飽和，加維生素C溶解后、分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解,加入預先配制好的