藥物性肝損傷診療指南2023

藥物性肝損傷診療指南2023一、定義與流行病學藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方/非處方化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑（TCM-HS）及其代謝產物、輔料誘發的肝損傷，是臨床最常見的藥物不良反應之一，也是急性肝衰竭的首要病因之一。根據2023年我國最新全國多中心流行病學調查數據，中國大陸地區普通人群DILI年發病率約為13.9/10萬人，高于全球平均水平（1~19/10萬人），其中急性DILI占總DILI病例的91%，慢性DILI占9%~15%；我國急性肝衰竭病因中，DILI占比約21.3%，位居首位。從致病藥物構成來看，我國42.3%的DILI由TCM-HS誘發，其次為抗感染藥物（17.4%）、抗腫瘤及免疫調節藥物（14.9%）、解熱鎮痛抗炎藥物（8.0%）、心血管系統藥物（4.7%）；歐美國家最常見的致病藥物為抗感染藥物、非甾體類抗炎藥，TCM-HS占比不足10%，與我國人群用藥習慣存在顯著差異。目前DILI已成為我國肝病領域的重要公共衛生問題，需提高臨床診療重視程度。二、危險因素DILI的發生是宿主因素、藥物因素、環境因素共同作用的結果，明確危險因素可輔助風險分層與預防：1.宿主因素①年齡：年齡＞65歲人群發生嚴重DILI的風險是65歲以下人群的2.5倍，高齡人群肝臟代謝能力下降、合并用藥多，風險顯著升高；兒童DILI占總病例的9.8%，更易發生抗結核藥物、丙戊酸誘發的肝損傷，且肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）發生率高于成人。②性別：女性發生嚴重特異質性DILI的風險較男性高1.3倍，對米諾環素、呋喃妥因、甲基多巴等藥物的肝毒性易感性顯著高于男性。③遺傳因素：HLA等位基因多態性是目前明確的特異質性DILI遺傳危險因素，例如HLA-B*57:01與氟氯西林肝損傷的優勢比（OR）高達80，HLA-A*33:03與特比萘芬肝損傷的OR為40，HLA-B*35:01與阿莫西林克拉維酸肝損傷的OR為8，攜帶上述等位基因人群發生對應藥物肝損傷的風險顯著升高。④基礎疾病：合并慢性乙型肝炎的患者接受抗腫瘤治療時DILI發生率是普通人群的3.2倍，肝硬化患者發生重癥DILI的風險升高4倍；非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者接受甲氨蝶呤、胺碘酮治療時，DILI風險升高2.7倍；HIV感染、糖尿病也是DILI的獨立危險因素。2.藥物因素藥物劑量、親脂性、代謝途徑均與肝損傷風險相關：每日劑量＞100mg的藥物發生特異質性DILI的風險是＜10mg藥物的10倍，親脂性（LogP＞2）的藥物DILI風險升高3倍；經CYP4503A4代謝的藥物更容易發生藥物相互作用，顯著升高DILI風險。常見明確具有固有肝毒性的藥物包括：對乙酰氨基酚、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、甲氨蝶呤、胺碘酮、氟康唑、阿托伐他汀、米諾環素、雷公藤、制何首烏、土三七等。3.環境因素每日酒精攝入超過20g，嚴重DILI發生風險升高2.8倍，酒精可誘導CYP450酶活性，增加藥物毒性代謝產物生成，同時疊加酒精本身對肝臟的損傷，因此用藥期間需嚴格戒酒。三、臨床分型與分類目前臨床通用的分型分類標準如下：1.按病程分類①急性DILI：肝損傷發生后6個月內肝功能恢復正常，無慢性肝病影像學或組織學證據，占所有DILI的90%以上。②慢性DILI：DILI發生6個月后，肝功能仍持續異常，或出現門靜脈高壓、肝硬化、慢性肝損傷的組織學證據，占DILI的10%~15%。2.按靶細胞損傷類型分類（基于R值分型）R值計算公式：R=（ALT實測值/ALT正常值上限（ULN））/（ALP實測值/ALPULN）①肝細胞型：R≥5，臨床最常見，占DILI的50%以上，預后差異大，重癥患者易進展為肝衰竭。②混合型：2≤R＜5，占DILI的20%~25%。③膽汁淤積型：R＜2，占DILI的20%左右，恢復慢，更容易進展為慢性DILI，嚴重者可出現膽管消失綜合征。3.按發病機制分類①固有型DILI：也可預測性DILI，與藥物劑量明確相關，是藥物本身或其代謝產物的直接毒性導致，例如對乙酰氨基酚過量中毒、甲氨蝶呤長期應用導致的肝損傷，占DILI的10%~15%。②特異質型DILI：不可預測性DILI，與常規劑量無絕對關聯，與宿主遺傳易感性、免疫異常相關，占DILI的85%以上。4.特殊類型DILI①SOS/VOD：最常見病因是我國人群服用含吡咯里西啶生物堿的土三七，占所有SOS/VOD病例的70%以上，其次為造血干細胞移植預處理、奧沙利鉑等抗腫瘤藥物，病理表現為肝竇內皮損傷、肝小靜脈閉塞，臨床以肝腫大、腹水、黃疸為主要表現。②藥物誘導自身免疫性DILI：約占DILI的10%，臨床表現與自身免疫性肝炎類似，可出現自身抗體陽性、高丙種球蛋白血癥，停藥后部分患者仍需要長期激素治療，易進展為肝硬化。③免疫檢查點抑制劑（ICIs）相關DILI：近年來隨著免疫治療的普及，發生率逐年升高，總體發生率約5%~10%，3級以上嚴重DILI發生率約1%~2%。四、診斷DILI為排他性診斷，目前無臨床常規應用的特異性生物標志物，診斷需遵循以下流程：1.第一步：確認肝損傷存在采用國際DILI協作組（IDWIC）統一標準，符合以下任意一項即可確認肝損傷：①ALT≥5×ULN；②ALP≥2×ULN（排除骨病等肝外ALP升高病因）；③ALT≥3×ULN同時總膽紅素（TBIL）≥2×ULN。2.第二步：詳細追溯用藥史DILI潛伏期差異較大：固有型DILI如對乙酰氨基酚中毒潛伏期為數小時至數天，特異質性DILI多數潛伏期為5~90天，少數藥物（如呋喃妥因、米諾環素、伊馬替尼）潛伏期可超過6個月，因此必須詳細詢問發病前至少3個月、最長半年內的所有用藥，包括處方藥、非處方藥、TCM-HS、偏方，避免漏診隱匿性用藥導致的DILI。根據用藥史計算R值明確損傷分型。3.第三步：排除其他病因必須排除所有可導致肝損傷的其他疾病，包括：①嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）、非嗜肝病毒（EB病毒、巨細胞病毒）感染；②酒精性肝病、NAFLD；③自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎、原發性膽汁性膽管炎）；④遺傳代謝性肝病（肝豆狀核變性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥）；⑤膽道疾病（膽石癥、膽道梗阻）；⑥血管性疾病（布加綜合征、門靜脈血栓）；⑦全身性疾病（膿毒癥、心力衰竭、缺血性肝炎）。4.第四步：因果關系評估推薦臨床常規使用RUCAM（RousselUclaf因果關系評估法），該方法從用藥潛伏期、肝功能變化、危險因素、伴隨用藥、排除其他病因、既往肝損傷史、藥物再激發反應7個維度評分，總分0~14分，分級標準為：≤0分=排除，1~2分=可能，3~4分=很可能，≥5分=確定；該方法可操作性強，適合臨床常規應用。結構化專家評審（SEOP）是因果關系評估的金標準，但操作復雜，僅用于疑難病例診斷或臨床研究。5.輔助檢查的應用①生物標志物：目前對乙酰氨基酚中毒可檢測APAP-半胱氨酸加合物，特異性接近100%；循環microRNA-122對早期DILI的敏感性優于ALT，但上述標志物尚未納入臨床常規，僅用于疑難病例輔助診斷；HLA基因檢測可用于疑難病例的病因溯源，不推薦常規篩查。②影像學檢查：超聲作為初篩手段，可排查膽道梗阻、肝硬化；增強CT/MRI對SOS/VOD有較高診斷價值，典型表現為肝臟腫大、腹水、肝竇斑片狀強化、肝包膜下水腫。③肝組織學檢查：適應癥包括：停藥后肝功能持續異常超過3個月病因不明、懷疑慢性DILI進展為肝硬化或血管病變、需要排除自身免疫性肝炎或腫瘤浸潤、藥物誘導自身免疫性DILI需要明確診斷；肝組織學可發現不同藥物特征性損傷，例如異煙肼易引起肝細胞點狀壞死，土三七可引起肝竇擴張、肝小靜脈閉塞，氯丙嗪易引起毛細膽管膽汁淤積，對明確診斷、指導治療有重要價值。五、治療DILI治療的核心原則是：及時停用可疑肝損傷藥物，分層開展保肝抗炎治療，重癥患者積極給予器官支持，必要時肝移植，具體方案如下：1.停藥原則及時停用可疑藥物是DILI最核心的治療措施，多數輕度DILI停藥后可自行恢復。停藥指征為：①ALT≥3×ULN（肝細胞型）或ALP≥2×ULN（膽汁淤積型），伴有臨床癥狀（乏力、納差、黃疸、皮膚瘙癢）或膽紅素升高；②任何程度肝損傷合并凝血功能異常、肝腎功能不全；③ALT≥5×ULN，無論有無癥狀均需停藥。對于抗腫瘤化療、抗結核治療等救命性必須用藥，可充分評估風險獲益：輕度肝損傷（ALT＜3×ULN，無膽紅素升高）可在密切監測肝功能、聯合保肝治療的基礎上繼續用藥，若肝功能進行性升高則立即停藥。2.保肝抗炎藥物治療①N-乙酰半胱氨酸（NAC）：是對乙酰氨基酚急性中毒的首選特效解毒藥，中毒后8小時內給藥效果最佳，超過8小時仍可獲益。劑量方案：口服給藥：首次負荷劑量140mg/kg，之后每4小時給予70mg/kg，共17次；靜脈給藥：首次150mg/kg加入5%葡萄糖200ml靜滴1小時，之后50mg/kg加入5%葡萄糖500ml靜滴4小時，最后100mg/kg加入5%葡萄糖1000ml靜滴16小時。對于非對乙酰氨基酚原因導致的重度DILI，早期應用NAC可改善肝功能，降低肝衰竭發生率與病死率，因此推薦所有重度DILI患者盡早使用NAC，療程5~7天，根據肝功能恢復情況調整。②抗炎保肝藥物：甘草酸制劑具有明確的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜作用，多中心臨床研究顯示異甘草酸鎂治療急性DILI的總有效率可達85%以上，可顯著加速ALT、AST復常，不良反應輕微，推薦用于肝細胞型DILI，常用劑量：異甘草酸鎂100~200mg/d靜滴，甘草酸二銨150mg/d靜滴或150mg每日三次口服。雙環醇通過清除自由基、保護肝細胞線粒體發揮作用，降酶效果明確，安全性良好，常用劑量25~50mg每日三次口服。水飛薊素可增強肝細胞解毒能力，適用于輕中度中毒性DILI，常用劑量140~210mg每日三次口服。③利膽藥物：膽汁淤積型DILI推薦熊去氧膽酸（UDCA），劑量10~15mg/kg/d，分2~3次口服，可促進膽汁排泄，改善瘙癢與肝功能；S-腺苷蛋氨酸（SAMe）可增加內源性解毒物質合成，改善肝細胞流動性，促進膽紅素下降，常用劑量1000~2000mg/d，口服或靜脈滴注，中重度膽汁淤積可聯合UDCA與SAMe，效果優于單藥。④糖皮質激素：不推薦作為DILI常規用藥，僅適用于：藥物超敏反應綜合征誘發的DILI（伴發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞升高）、藥物誘導自身免疫性DILI、重度膽汁淤積型DILI（TBIL≥5×ULN，經利膽治療無好轉）。用法推薦：中小劑量潑尼松/甲潑尼龍（0.5~1mg/kg/d），肝功能好轉后逐漸減量，療程4~8周，避免長期大劑量應用，用藥期間監測感染、血糖、血壓等不良反應。3.重癥DILI與肝衰竭的處理重癥DILI定義為：ALT≥20×ULN，或TBIL≥5×ULN，或INR≥1.5，可伴腹水、肝性腦病，未達到肝衰竭標準為肝衰竭前期，符合肝衰竭診斷標準為急性肝衰竭。處理原則：①立即停用所有可疑肝損傷藥物，減少不必要用藥降低肝臟負擔；②支持治療：臥床休息，每日給予足夠熱量（30~35kcal/kg/d），補充白蛋白、維生素，維持水電解質酸堿平衡；③盡早啟動NAC治療，療程至少7天；④人工肝支持治療：對于TBIL進行性升高（＞171μmol/L）、INR＞1.5、藥物治療無好轉的肝衰竭前期/早期，盡早應用非生物型人工肝治療（血漿置換、血液灌流、雙重血漿分子吸附系統等），可清除膽紅素、炎癥因子與內毒素，改善肝臟微環境，促進肝細胞再生，研究顯示可將重癥DILI肝衰竭的病死率從50%以上降至30%左右；⑤肝移植：對于經積極內科與人工肝治療后病情仍進展，符合肝移植指征（持續肝性腦病、INR＞3.0、TBIL＞500μmol/L、預計病死率＞50%）的患者，應及時行肝移植治療，DILI肝移植術后5年生存率可達75%，優于其他原因導致的急性肝衰竭。4.特殊類型DILI的處理①SOS/VOD：輕中度病例以對癥支持治療為主，重度病例推薦去纖苷治療，劑量25mg/kg/d，分4次靜脈滴注，療程至少21天，直至癥狀緩解，去纖苷治療重度SOS/VOD的100天生存率可達45%，顯著高于歷史對照組。②ICIs相關DILI：采用分級處理：1級（ALT/AST＜3×ULN，TBIL＜1.5×ULN）：暫停ICIs，每周監測肝功能，肝功能穩定可繼續ICIs治療；2級（3×ULN≤ALT/AST＜5×ULN，1.5×ULN≤TBIL＜3×ULN）：暫停ICIs，給予保肝治療，4~7天無好轉加用甲潑尼龍0.5~1mg/kg/d，肝功能恢復至1級以下可重啟ICIs；3級及以上：永久停用ICIs，給予甲潑尼龍1~2mg/kg/d，3天激素無應答加用英夫利昔單抗或嗎替麥考酚酯。③抗結核藥物相關DILI：我國結核病高發，抗結核DILI發生率約10%~20%，無癥狀輕度ALT升高（＜3×ULN）可繼續抗結核，聯合保肝治療每周監測；ALT≥3×ULN或TBIL≥2×ULN立即停藥，肝功能恢復后調整抗結核方案，避免再次使用同類肝毒性藥物。六、預后急性DILI患者停藥后約85%可在3個月內肝