TREM2調節骨代謝與骨相關疾病研究進展總結2026

TREM2調節骨代謝與骨相關疾病研究進展總結2026

骨骼一直處于不斷破壞和重塑的狀態，通過骨基質合成、礦化和骨吸收等活動來維持骨骼和鈣代謝穩態[1]。源自單核細胞（monocyte，Mono）-巨噬細胞（macrophages，M?）譜系的破骨細胞（osteoclast，OC）可以吸收礦化基質，介導破骨活動[2]，而源自間充質干細胞（mesenchymalstemcells，MSC）的成骨細胞（osteoblast，OB）可以誘導礦物質沉積，介導成骨活動[3]，二者偶聯受RANKL/RANK/NFκB、Wnt、PI3K/AKT等通路調控[4-5]。隨著骨免疫學的發展，骨骼與免疫系統之間的密切關系得到了深入研究[6]。髓系細胞觸發受體2(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells2，TREM2)是一類主要表達于髓系來源細胞（MSC、M?、OC等）的免疫受體[7-8]，參與炎癥、生長發育、骨代謝、組織愈合等病理生理過程，是多種疾病研究領域中的明星分子[9-11]，但其骨代謝機制尚缺乏系統性闡釋。

TREM2通過影響OB、OC調控骨代謝平衡[7,12]。在骨質疏松（osteoporosis，OP）、類風濕性關節炎（rheumatoidarthritis，RA）、骨性關節炎（osteoarthritis，OA）、牙周炎、骨折愈合緩慢等疾病中差異表達[13-17]，并可被天然成分靶向調控[18]。然而其機制尚存在較大的爭議：TREM2敲除或遺傳缺陷可表現出骨量減少[19-20]、增加[21-22]或正常[12]，這對其應用前景產生了負面影響。因此，對TREM2調控骨代謝的分子互作網絡進行系統性綜述，解析其介導的關鍵信號轉導通路調控級聯，進而基于病理生理學機制探討其在骨骼疾病中的轉化醫學前景。1TREM2概述

TREM2結構包含V型免疫球蛋白域、短胞質域和與DNAX激活蛋白12(DNAXactivationproteinof12kDa，DAP12)互作的跨膜域[23]。在參與骨代謝的過程中，TREM2與DAP12結合后，激活ITAM-Syk-PLCγ軸，引起Ca2+震蕩，通過鈣調神經磷酸酶促進T細胞核因子1（nuclearfactorofactivatedTcellcytoplasmic1，NFATc1）核轉位。NFATc1使多種促OC分化相關基因的表達上調，包括抗酒石酸鹽酸性磷酸酶、組織蛋白酶K、破骨細胞相關受體(osteoclast-associatedreceptor，OSCAR)、空泡型質子ATP酶亞基d2等[24-26]。因此可以認為，TREM2/DAP12-Ca2+振蕩-NFATc1軸是構成OC終末分化的“分子開關”。在較早的一項研究中發現，抑制/沉默TREM2能夠抑制OC生成及其功能[27]，此外，研究發現胱抑素A(Cystatin-a，CSTA)與DAP12-TREM2存在共表達關系，其過表達甚至能夠彌補DAP12缺失，而干擾胱CSTA的功能可以有效改善OP癥狀[28]。然而，Otero等[20]研究敲除/干擾TREM2在體內外均表現為OP。更奇怪的是，一項研究中的TREM2?/?小鼠甚至表現出正常的骨量[12]。

此外，TREM2還參與OB的分化。Zhang等[29]研究表明，敲低TREM2的MSC成骨分化能力顯著減弱，此外，TREM2的缺失還會導致脂多糖促進MSC成骨分化的效應顯著削弱。然而，目前尚需進一步體內實驗深入探討TREM2的成骨分化作用，同時對該機制的深入探討目前也尚缺乏。2TREM2的骨代謝相關通路的信號傳導2.1RANKL/RANK/NFκB通路響應TREM2介導的ITAM信號轉導

核因子受體激活因子κB（receptoractivatorofnuclearfactorκB，RANK）與核因子受體激活因子κB（receptoractivatorofnuclearfactorκB，RANKL）結合后，激活TRAF6-TAK1復合物，誘導MAPK/NF-κB活化和AP-1形成，上調NFATc1表達，與TREM2/Ca2+信號協同。與配體結合后的RANKL進一步激活細胞內的tec蛋白酪氨酸激酶與布魯頓酪氨酸激酶，它們能夠協同Syk、B細胞連接蛋白等共同誘導PLCγ的有效磷酸化并進一步介導細胞內Ca2+震蕩[30]。研究表明，白介素10（Interleukin-10，IL-10）、IL-27均能抑制OC分化，其具體機制與抑制TREM2表達相關[31-32]。這種通過阻滯RANKL/TREM2共刺激信號以抑制OC生成的作用也與Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLR）密切相關：一方面，TLR直接下調RANK表達，降低OPC對RANKL的響應能力；另一方面TLR通過基質金屬蛋白酶和MAPK依賴性途徑快速減少巨噬細胞集落刺激因子（macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF）受體c-Fms的膜表面表達，阻斷M-CSF信號傳導，更重要的是，TLRs與IFN-γ可協同抑制RANK及CSF1R（編碼c-Fms），形成級聯抑制效應[33]。而Cai等[34]發現，對接蛋白3（downstreamofkinase3，DOK3）負向調節M-CSF誘導的OPC增殖以及RANKL誘導的OC分化，而敲除DOK3后，p-Syk等信號顯著升高，OC的功能得到增強，此外，DOK3-/-培養物中的RANKL顯著降低，而作為RANKL的拮抗物——骨保護素（osteoprotegerin，OPG）的表達顯著升高，更重要的是，DOK3還能夠正向調節OB分化，促進成骨活動。2.2M-CSF/TREM2協同促進Wnt/β-catenin通路信號傳導

Wnt是調節胞質中的β-catenin水平的激動劑[35]。當其缺失時，Wnt/β-catenin通路關閉，大部分的β-catenin主要與細胞膜上的E-cadherin結合以介導細胞之間的黏附，而少部分則與Axin、APC、CKI、GSK-3β形成降解復合體，在APC、Axin的作用下，復合體中的GSK-3β向β-catenin靠近并將其磷酸化，隨后，β-catenin與β-TRCP結合，通過泛素化-蛋白酶體路徑降解，這使得胞質內的β-catenin維持在一個較低的水平[36]。反之，當Wnt信號存在時，β-catenin的胞質水平升高并核轉位啟動轉錄。Wnt/β-catenin通路對于骨代謝具有重要意義[37]，且與TREM2關系密切。Wnt/β-catenin可通過刺激OPG的產生和分泌來拮抗RANKL信號的傳導，從而減少OC分化[38]。此外，M-CSF信號轉導能夠促進β-catenin的表達和核轉位，DAP12能增強M-CSF誘導的β-catenin激活[39]，當TREM2缺失時，M-CSF誘導的β-catenin的表達、核轉位均受到抑制，從而使細胞周期蛋白D1表達降低，使OPC的生成減少，但另一方面，過程中產生的細胞周期停滯夠又能夠顯著加速OPC分化為成熟的OC，在體外最終表現為OP[20]。2.3PI3K/AKT通路串擾RANKL/TREM2共刺激信號通路：PI3K-AKT通路是參與人體生理、病理過程的重要通路之一[40]，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）配合絲氨酸473、蘇氨酸308的膜相互作用和磷酸化，使磷酸肌醇依賴性蛋白激酶（AKT）活化[41-42]。除了自身的直接作用外，PI3K-AKT通路還可作為作為多種分子、通路串擾的中心，與其他信號通路相互作用。在OC生成的過程中，TREM2-DAP12促進PI3K磷酸化，使PI3K的亞基p85募集到DAP12并與之結合，激活AKT，募集生長因子受體結合蛋白2，這一過程不僅能夠激活存活信號，抑制OC的凋亡，還能夠募集tec蛋白酪氨酸激酶與Syk，促進TREM2信號傳導，更為重要的是，這一過程還能夠抑制SH2結構域的肌醇磷酸酶-1(SH2-containinginositolphosphatase-1，SHIP-1)、DOK3、DAP12結合，與DOK3相似，SHIP-1同樣能夠負調控TREM2/DAP12，RANKL/M-CSF信號將其募集至DAP12直接抑制TREM2-DAP12信號。此外，它還能阻礙PI3K下游信號傳導，這一雙重抑制作用能夠防止OC不受控制的激活和存活[34,43]，該過程還受TREM樣轉錄本1s（TREM-liketranscript-1，TLT-1s)調控，它含有的免疫受體酪氨酸抑制基序能夠將SHIP-1募集至TREM2，抑制ITAM信號傳導，在正常的OC分化發育的過程中，TLT-1s的表達隨著RANK信號的激活而逐漸減少，通過敲除TLT-1s能夠顯著增強OPC內的Ca2+振蕩、NFATc1的表達以及TREM2介導的AKT活化和增殖[23]。而Liu等[44]發現檸檬酸鐵銨能夠上調TREM2、p-PI3K、p-AKT的表達，促進OC分化導致骨量減少。3TREM2調控骨相關疾病的發生發展3.1TREM2與牙周炎

研究表明，與牙齦炎、健康組相比，牙周炎的牙齦組織中TREM2的表達和TREM2+細胞計數顯著升高，此外，與晚期牙周癥狀組相比，中度體征的牙周炎組牙齦組織中的TREM2表達顯著降低，其中的機制涉及到TREM2正向調控RANKL/NF-κB信號傳導和NFATc1轉錄活性有關，這導致晚期牙周炎牙槽骨丟失增多，另一方面，TREM2-DAP12介導的Syk依賴性ROS增加也會極大的促進OC的分化，而在牙周炎微環境中所積累得可溶性Aβ42寡聚體通過與TREM2的直接相互作用能夠進一步加強ITAM信號傳導并增強OC生成，促進牙槽骨的丟失，而通過阻斷TREM2能夠顯著抑制這一病理表現[13,45]。3.2TREM2與骨性關節炎

Fang等[46]發現，OA小鼠模型中TREM2表達下降，并導致PI3K/AKT/NF-κB通路的激活，在啟動軟骨細胞凋亡程序的同時誘導M?向促炎表型M1型極化，介導炎癥反應導致軟骨損傷。此外，OA小鼠還表現出骨量的顯著減少，這一趨勢在敲除TREM2后得到進一步增強，而使用可溶性TREM2（sTREM2）干預則能夠挽救這一趨勢。然而，該研究雖在TREM2-M?-軟骨細胞互作機制解析方面取得了一定進展，卻未對OB/OC動態平衡展開同等維度的研究，因此，深入解析OA病理微環境中TREM2-M?-OB-OC網絡調控機制，或可作為未來揭示OA骨代謝失衡本質的重要研究方向。3.3TREM2與類風濕性關節炎：研究表明，TREM2在活動性RA滑膜中表達增加，而在非活動性RA中表達減少，這說明TREM2在RA誘導的炎癥過程中可能發揮正向調節作用，在體外，通過阻斷膠原誘導關節炎模型中的TREM2能夠抑制炎癥、減少骨破壞[16]，然而，鑒于部分研究表明某些高表達TREM2的特殊M?亞群具有改善RA病情的作用[15,47]，靶向阻斷TREM2或許是治療RA的更佳策略。3.4TREM2與骨質疏松

在OP中，TREM2作為差異表達基因深刻地影響著骨髓Mono分化和OC生成[48]。而在OP的治療上，Zhang等[49]通過發現，盤基蛋白結構域受體酪氨酸激酶2（discoidindomainreceptor2，DDR2）、共受體神經纖毛蛋白-1（Neuropilin1，Nrp1）、叢素A1（PlexinA1）三者之間相互作用，促進Nrp1與共受體PlexinA1結合形成復合物，該復合物能夠阻斷PlexinA1與DAP12-TREM2的相互作用，削弱ITAM信號。此外，另一研究表明，1型糖尿?。╰ype1diabetes，T1D）的小鼠脛骨骨密度異常降低，且TREM2、NFATc1表達異常升高，而利拉魯肽通過抑制TREM2、NFATc1的表達能夠挽救T1D所致的骨質流失[14]。而Essex等[50]研究通過觀察老年TREM2R47H雜合突變小鼠發現，雌性TREM2R47H/+小鼠表現出OP，而雄性TREM2R47H/+小鼠程度相對更低，且雌性小鼠TREM2R47H/+OC表達較低水平的補體C3（一種雌激素反應元件）和較高活性的AKT。4TREM2骨調節趨勢的爭議：通過對現有文獻中TREM2調控骨代謝作用的系統梳理可見，學界尚未達成明確共識，諸多體內外實驗結果的矛盾性凸顯了該領域研究的爭議性。4.1TREM2調控骨代謝的分子機制呈高度復雜性

TREM2調控骨代謝的分子機制呈高度復雜性，它能夠協同調控RANKL/RANK/NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等信號網絡，并介導通路間動態串擾(圖1)。研究顯示，TREM2對MSC具有促成骨分化潛能，但相關證據仍局限于少數體外實驗，其分子機制亟需通過條件性基因敲除模型或譜系示蹤技術在體內深入驗證。相較而言，TREM2在OC分化中的功能爭議更為顯著，在敲除或干擾TREM2后，體內外的實驗結果并未達成一致的骨表型。究其原因，Kobayashi等[12]認為TREM2或許并非生理性骨吸收中DAP12相關受體的核心調控元件；而Otero等[20]提出的“配體-受體缺失假說”認為純化的人Mono和RAW264.7細胞可能缺乏能夠結合DAP12相關受體的配體從而導致功能性TREM2-DAP12復合物缺乏或配體結合缺陷，使其在體外分化為OC時對TREM2阻斷的敏感性顯著低于生理性OPC。然而，Otero等[55]并未對這一假說進行深入解析，且目前缺乏骨代謝-TREM2配體的相關研究，但通過對其他疾病的TREM2相關文獻學習發現，廣泛存在于大腦中的載脂蛋白E能夠激活TREM2，而活化的TREM2通過上調PI3K/AKT通路從而減輕腦出血后神經炎癥、神經細胞凋亡；此外，Wang等[56]研究發現，在肺癌腫瘤內部，Mono趨化蛋白1-Mono趨化蛋白受體軸募集了豐富的TREM2+M?，而作為TREM2潛在配體的半乳糖凝集素3能夠損害TREM2+M?的吞噬作用，使之轉化為免疫抑制性M?從而促進肺癌進展，而對TREM2以及半乳糖凝集素3進行阻斷能夠重塑腫瘤免疫微環境，抑制肺癌的疾病進展。這些研究中展現出的特殊的“微環境-受體-配體-疾病模式”不僅為該假說提供了一定的合理性支撐，同時也揭示了未來破解TREM2調節骨代謝相關爭議的一個可能的方向。而在Long等[54]研究中發現，生理狀態下E蛋白使RANK、TREM2、NFATc1的表達增加。然而，在體內模型中，E蛋白過表達導致CD38表達異常升高，通過介導細胞凋亡抑制OC生成，同時提升RANKL誘導OC分化的濃度閾值，上述機制最終在動物模型中表現為抗骨吸收表型，值得注意的是，體外實驗觀察到E蛋白過表達反而加速OC分化并增強骨吸收功能，其機制在于人工誘導的高濃度RANKL掩蓋了CD38介導的OC抑制效應，而體內生理性RANKL濃度不足以抵消CD38對OC存活及分化效率的抑制作用，從而導致體內外實驗結果呈現表型悖論。這些現象均提示TREM2的調控效應可能具有細胞類型/微環境依賴性，其功能異質性需結合原位微環境特征進行系統解析。4.2TREM2在影響骨代謝的過程中表現出雙重調控特性

骨代謝的本質是成骨-破骨的動態平衡，而TREM2在此過程中表現出雙重調控特性：它既可促進MSC成骨分化，又能增強OC發育；更有研究發現，特定TREM2+細胞亞群在病理狀態下具有骨保護作用。然而，TREM2-/-小鼠的體內骨表型難以歸因于單純的成骨或單純的破骨程序的失衡，這凸顯了骨微環境復雜性對TREM2功能研究的挑戰。解決這一矛盾需構建更精準的時空特異性基因干預模型，并結合組學整合分析以揭示TREM2的微環境響應機制。4.3TREM2細胞亞群異質性驅動其骨代謝雙重調控特性

近年來，單細胞RNA測序技術（scRNA-seq）為解析TREM2的骨免疫調控網絡提供了新視角。目前研究者已鑒定出多種TREM2+細胞亞群，其基因表達特征提示TREM2可能通過調控骨免疫微環境間接影響骨代謝平衡。例如，scRNA-seq可定量分析TREM2+亞群中DAP12相關受體及其配體的共表達模式，可為Otero等[20]提出的“配體-受體缺失假說”提供驗證方法。然而，現有研究多局限于細胞層面的轉錄組分析，難以揭示TREM2+亞群的空間定位特征及其與鄰近細胞的拓撲互作關