反社會行為的遺傳基礎：基因多態性和DNA甲基化

/反社會行為的遺傳基礎：基因多態性和DNA甲基化【摘要】反社會行為是受遺傳與環境共同影響的不良行為。分子遺傳學和神經生物學的研究發現，基因以基因多態性和DNA甲基化的方式影響腦結構、功能及腦內神經遞質的產生和釋放，進而影響反社會行為的發生發展。本文從基因多態性和DNA甲基化兩方面整理了5-HTT、MAOA、OXTR等8個候選基因與反社會行為的關聯。并提出未來研究需進一步探討基因、腦和神經遞質對反社會行為的聯合作用。同時，擴展多基因位點、基因多態性與DNA甲基化、積極環境與基因交互作用對反社會行為影響的研究，以全面探索反社會行為發生的遺傳基礎，進而更加有效的預防反社會行為。【關鍵詞】反社會行為；基因多態性；DNA甲基化；腦 1引言 反社會行為是指違反社會規范的行為，包括肆意破壞、傷害動物、縱火、偷竊、欺負、攻擊等對他人或社會利益造成損害乃至嚴重破壞的行為(Burt，2009；陳熊鷹等，2008)，在反社會人格障礙(antisocialpersonality)、品行障礙(conductdisorder)、物質使用障礙(substanceusedisorder)患者中頻繁出現(Ariasetal.，2011；Beaveretal.，2007；Stallingsetal.，1997)。反社會行為嚴重破環了人們的身心健康、家庭和睦、校園環境安全以及社會穩定，探討其影響因素將有效預防反社會行為的發生發展。 反社會行為一方面受環境影響，如家庭經濟地位、父母教養方式、童年虐待經歷等(Caspietal.，2004；Connollyetal.，2017；Luntz&Widom，1994)。另一方面反社會行為受遺傳因素影響，定量遺傳學及家族譜系研究發現反社會行為的40%～60%的差異可用遺傳來解釋(Fergusonetal.，2010；Stallingsetal.，1997；Tuvbladetal.，2011)。盡管各研究數值結果不同，但均證明反社會行為具有高遺傳性。分子遺傳學研究篩選了與反社會行為有關的基因，其中大部分基因會影響腦結構與功能、神經遞質和激素活性，這些因素是影響反社會行為的重要生物學基礎。腦成像研究發現前額葉、杏仁核、紋狀體、前扣帶回等腦區影響情緒情感、攻擊等與反社會行為有關的特征(Klasenetal.，2019；Nikolovaetal.，2011；Raine，2008；Rosell&Siever，2015)。如，有研究發現暴力犯罪者的中腦邊緣獎賞系統異常，表現為雙側杏仁核、左側伏隔核和右側尾狀核的灰質體積較大，左腦島體積較小，而藥物濫用障礙患者的腹內側前額葉、眶額葉和運動前區皮層的灰質體積較小(Schifferetal.，2011)。另外，神經生物學研究發現，特定腦區的5-羥色胺(serotonin，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、催產素(oxytocin，OXT)等遞質或激素與反社會行為密切關聯(Frankleetal.，2005；Nikolovaetal.，2011；Walleretal.，2016)。如Frankle等人(2005)發現沖動攻擊者的前扣帶皮層中5-羥色胺轉運體活性明顯低于健康組。可見，特定基因可能通過導致腦結構和功能、神經遞質或激素活性的異常，進而增加反社會行為風險(Ficks&Waldman，2014；Hawesetal.，2009；Qadeeretal.，2017；Raine，2008)。 基因對行為的影響不僅局限于基因多態性，還包括DNA甲基化。有研究發現基因多態性和DNA甲基化聯合作用影響行為，包括反社會行為(Bani-Fatemietal.，2016；Philibertetal.，2011)，但相關研究不多。因此探索基因多態性和DNA甲基化的聯合作用將是反社會行為遺傳研究的未來方向之一。本文從基因-腦-行為的角度出發，選擇與反社會行為密切關聯的基因(表1)，通過基因多態性和DNA甲基化來揭示反社會行為的遺傳基礎。其中，SNAP25、TFAP2B等由于基因遺傳效力較低或技術受限，還未得到廣泛并確切的證實，因此本文主要關注在反社會行為遺傳研究中得到廣泛認可的5-HTT、MAOA、COMT、DAT1、DRD2、DRD4、OXTR和NR3C1基因。 2基因多態性與反社會行為 基因多態性是指在一個生物群體中，大多數基因至少存在兩種基因型或等位基因，易造成遺傳密碼的改變、蛋白質肽鏈中的片段缺失、mRNA剪接異常、啟動子及非轉錄區的突變等，這些改變影響著人的各種性狀。目前，基因多態性對行為影響的研究主要以DNA單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)和DNA可變數目串聯重復序列(variablenumberoftandemrepeats，VNTR)多態性為主。SNP是指在基因組水平上由單個核苷酸變異引起的DNA序列多態性，多表現為雙等位基因多態性；VNTR是指小衛星DNA重復序列拷貝數變異，決定了小衛星DNA長度的多態性。 2.15-羥色胺系統基因 5-羥色胺是一種廣泛存在于中樞神經系統的抑制性神經遞質，參與情緒、睡眠、攻擊等多種活動。與反社會行為有關的5-羥色胺系統基因，得到較多關注的有5-HTT、MAOA基因。 5-HTT基因的一個多態性位點5-HTTLPR(serotonintransportergene-linkedpolymorphicregion)，因啟動子區44bp的插入或缺失，形成長(L)和短(S)兩種等位基因，即L/L、S/S、L/S三種基因型。5-HTTLPR多態性影響攻擊、沖動和暴力等行為(Beitchmanetal.，2006)。這種關聯可能被杏仁核、前扣帶回等所介導。例如，有研究發現S等位基因攜帶者的右側杏仁核體積增加，對恐懼和憤怒刺激的反應增強，這些變化將增加反社會行為發生的風險(Haririetal.，2002；Kobiellaetal.，2011)。此外，研究表明L等位基因對mRNA轉錄和蛋白表達的活性強度是S等位基因的兩倍以上(Iofridaetal.，2014)，L/L基因型則通過提高5-HTT轉錄效率，增加5-羥色胺能細胞中5-羥色胺再攝取率，減少突觸(synaptic)5-羥色胺的活性，從而降低反社會行為的風險(Ficks&Waldman，2014)。然而，有研究得出截然不同的結果(Armstrongetal.，2017；Leeetal.，2003；Patkaretal.，2002)。如，在韓國186名青少年罪犯和64名普通學生中發現，罪犯組攜帶L的頻率顯著高于學生組(Leeetal.，2003)。在105名非裔美國可卡因依賴者中沒有發現沖動、攻擊行為與5-HTTLPR多態性的關聯(Patkaretal.，2002)。 MAOA參與5-羥色胺、去甲腎上腺素等神經遞質的降解過程。MAOA基因啟動子區上游1.2kb處存在30bpVNTR，記為MAOA-uVNTR，有2、3、3.5、4、5和6次重復(repeat，R)，其中3.5R和4R是高活性等位基因(MAOA-H)，其轉錄效率高于低活性等位基因(MAOA-L)2R和3R，而對5R、6R的活性判定存在分歧(Iofridaetal.，2014；劉立敏等，2017)。有研究認為MAOA活性降低導致突觸中5-羥色胺和去甲腎上腺素的增高，從而表現出更多攻擊行為(Ficks&Waldman，2014)。還有研究發現相對于MAOA-H，MAOA-L攜帶者的背側前扣帶回和杏仁核對憤怒的反應性增強、前額葉區域反應活性受損、邊緣體積顯著減少，這些與情緒控制有關的腦結構、功能變化可能是MAOA基因影響攻擊、暴力犯罪之間的中介(Densonetal.，2014；Kollaetal.，2017；Meyer-Lindenbergetal.，2006)。另外，許多研究發現MAOA-uVNTR不能直接顯著預測反社會行為，而是與環境交互影響反社會行為(Aslundetal.，2011；Cookeetal.，2018)。元分析發現這種交互作用存在性別差異，即在經歷兒童期虐待的條件下，攜帶MAOA-H的女孩和攜帶MAOA-L的男孩更易出現反社會行為(Byrd&Manuck，2014)。這可能是由于該基因在X染色體上，男性只攜帶一個等位基因，女性則攜帶兩個。當女性同時攜帶兩個MAOA-H時更易導致MAOA基因失活，引起胺類神經遞質的酶解活性降低，從而增加反社會行為的出現(Ficks&Waldman，2014)，這種性別差異的內部機制還需進一步探究。 2.2多巴胺系統基因 多巴胺參與精神活動及認知控制等(Rigolietal.，2016；Schultz，2002；Westbrook&Frank，2018)，與紋狀體和前額葉皮層有關，這些腦結構、功能的異常導致獎賞主觀體驗損壞，從而促使個體從環境中尋找外在的獎賞來源，表現出藥物成癮和暴力、攻擊等行為(Chesteretal.，2016；Nikolovaetal.，2011)。研究發現參與紋狀體中多巴胺能通路調控的特定基因與反社會行為存在關聯(Beaveretal.，2007；Cherepkovaetal.，2015；Guoetal.，2007)。 DAT1的3’端存在VNTR多態性，其中10R和9R兩個等位基因較為常見，以往研究對這兩種等位基因的表達活性未得到一致的結論(Heinzetal.，2000；Jacobsenetal.，2000)，且該多態性與反社會行為的相關研究結果也不一致。一項基于2500多名美國青少年的縱向研究發現，10R/10R和10R/9R基因型攜帶者的嚴重犯罪軌跡大約是9R/9R基因型攜帶者的兩倍(Guoetal.，2007)，而有研究在殺人犯中發現攜帶9R的頻率要高于對照組(Qadeeretal.，2017)。鑒于這些分歧，未來研究需進一步確認10R和9R等位基因的表達活性，進而探索該多態性對反社會行為的影響。 DRD2的Taq1A多態性位于鄰近錨定蛋白重復結構域蛋白激酶域1(ankyrinrepeatandkinasedomaincontaining1，ANKK1)的第8外顯子內，該多態性表現為谷氨酸(A1)到賴氨酸(A2)的置換，與A2/A2基因型相比，A1攜帶者的DRD2密度降低了30%(Ritchie&Noble，2003；Ullsperger，2010)，致使紋狀體多巴胺信號受損，從而增加反社會行為的出現。然而，也有研究發現攜帶A2/A2的青少年容易受消極教養方式的影響，表現出更多的犯罪行為(Chhanguretal.，2015)。值得注意的是，Guo等人(2007)在333對男性雙胞胎或全血緣兄弟中發現，A1/A2攜帶者的犯罪軌跡比A2/A2攜帶者的約高20%，比A1/A1攜帶者的約高一倍，這種現象被稱為雜種優勢(heterosis)。但這種雜種優勢還未得到廣泛的研究證實。 DRD4基因第3號外顯子的第48個堿基處存在VNTR多態性，常見的是4R等位基因和7R等位基因。7R被認為與減少DRD4介導的突觸后抑制有關，能夠提高多巴胺信號及與獎賞有關的紋狀體反應活性(Ferrelletal.，2009)，進而增加攻擊行為與外化行為出現的風險性(Cherepkovaetal.，2015；Farbiashetal.，2014；Fresanetal.，2007；Iofridaetal.，2014)。特別是在不良親子關系、母親產前壓力等消極環境下，攜帶7R的后代更容易出現反社會行為(Iofridaetal.，2014)。但在1151名荷蘭青少年中發現，4R攜帶者的犯罪行為更容易受到消極環境和積極環境的影響，即在消極環境下，4R攜帶者犯罪行為高，在積極環境下，其犯罪行為低(Kretschmeretal.，2013)。未來研究還需進一步確定在不同環境條件下，基因型如何影響反社會行為。 COMT在多巴胺、腎上腺素及去甲腎上腺素的代謝中有重要的作用。Gogos等人(1998)在敲除小鼠的兒茶酚胺轉移酶后，發現小鼠胞外多巴胺明顯增多，表現出較高的攻擊性。COMT基因的rs4680位點的第158位密碼子上發生蛋氨酸(methionine，Met)取代纈氨酸(valine，Val)，使COMT活性降低。低活性COMT分解的多巴胺少，導致腦內尤其是前額葉內多巴胺含量升高，繼而更可能引發攻擊行為(王美萍，張文新，2010)。有研究發現在遭受虐待后，Val攜帶者更容易出現攻擊、憤怒、暴力行為(Perroudetal.，2010)。而Tosato等人(2011)在精神病患者中發現，攜帶Met/Met基因型的患者表現出更多的攻擊行為，還有研究在酗酒患者中并沒有發現COMT基因與侵犯行為之間的關聯(Soykaetal.，2015)。此外，在亞洲被試中還發現了COMT基因rs6267位點的SNP，即鳥嘌呤和胸腺嘧啶的變異導致了丙氨酸到絲氨酸的替代，使COMT活性降低，增加沖動和暴力行為(Hongetal.，2008；Leeetal.，2005；Wangetal.，2018)。同一基因不同位點的多態性之間可能存在相互作用，共同影響反社會行為，這種機制需進一步探索。 2.3OXTR基因 催產素與個體社會情感、行為密切相關，它能通過優化神經回路中的信息提取對社會情感、行為產生影響，在皮層邊緣和杏仁核中心回路中的效果尤為明顯。催產素的功能在很大程度上依賴于其受體的表達，由OXTR基因編碼(Aghajanietal.，2018；Carter，2014)。當前研究中關注了OXTR基因的多個位點對反社會行為的影響。如，研究發現OXTR基因rs7632287和rs4564970位點的SNP影響男孩的反社會行為(Hoveyetal.，2015)。Waller等人(2016)發現OXTR基因的rs1042778與男性的反社會行為有獨特關系，即rs1042778TT基因型通過增加男性右側杏仁核對憤怒面部表情的反應，間接增加反社會行為。還有研究發現OXTR基因rs6770632和rs1042778位點的SNP與兒童期極端、持續性攻擊行為有關，但未得出OXTR基因多態性與兒童冷酷無情特征的關聯(Maliketal.，2012)。此外，Fragkaki等人(2019)對323名青少年的追蹤研究發現，雖然OXTR基因對反社會行為的直接影響并不顯著，但OXTR基因的變異能夠顯著影響同伴關系與反社會行為的關聯。研究可在確認OXTR基因哪些位點影響反社會行為的基礎上，聯合環境考察多基因位點對反社會行為的影響。 2.4多基因多態性與反社會行為 單基因位點的研究模式對行為的解釋率是有限的，有證據表明單個SNP在反社會行為上的解釋率僅有1%(Tielbeeketal.，2012)。而Bentley等人(2013)發現8個SNPs的遺傳潛變量占反社會行為變異的16.0%。還有研究采用多重單倍型累積效應的方法在5-羥色胺系統基因中發現，多基因效應在青少年犯罪、成年早期財產或暴力犯罪、成年早期對同伴身體暴力的變異中分別占9.6%、8.5%和15.2%(Langevinetal.，2019)。可見，多基因效應是不可忽視的。多基因效應對反社會行為的影響既可以通過非加性交互效應的方式，也可以通過累加效應的方式實現。 多基因交互效應一般發生于同一神經遞質系統內的相關基因，例如，在多巴胺系統的研究中發現DRD2和DRD4對犯罪行為均無顯著的獨立影響，而DRD47R與DRD2A1的相互作用則可以預測犯罪行為，即當DRD2A1存在時，DRD4對重大盜竊和入室搶劫的影響增強，同樣，當DRD47R出現時，DRD2對重大盜竊和入室搶劫的影響也增強(Bout-welletal.，2014)。其他研究結果還支持了DRD2和DRD4的這種交互作用可以預測反社會、品行障礙和可卡因成癮等行為(Beaveretal.，2007；Stolfetal.，2019)。另外，不同神經遞質系統內的基因之間也可能發生交互作用。例如，研究發現MAOA、5-HTTLPR和BDNF基因的交互作用能夠改變青少年對環境的易感性，從而影響犯罪行為的發生(Nilssonetal.，2014)。有研究考察了BDNF和5-羥色胺交互作用的生物學基礎，即5-羥色胺活性影響BDNF基因的轉錄，而BDNF又會增強5-羥色胺的神經元的生長和存活(Latskoetal.，2016；Mattsonetal.，2004)。此外，Pezawas等人(2008)發現在BDNFVal66Met的Met等位基因存在的情況下，5-HTTLPRS對前扣帶回皮層的體積沒有影響，而在BDNFVAL/VAL存在時，5-HTTLPRS顯著減少了前扣帶回皮層的體積。 多基因累加效應一般通過全基因組關聯分析法(genomewideassociationstudy，GWAS)和候選基因分析法實現。其中，GWAS是將整個基因組中數百萬個基因變異的影響綜合起來，從而構建多基因分數(Wertzetal.，2018)。Tielbeek等人(2017)在研究中以GWAS的方法發現多基因分數能夠顯著預測反社會行為；候選基因關聯法則是在已有文獻基礎上篩選出與目標行為有關的基因構建多基因分數，Nikolova等人(2011)以該方法證明了DAT1，DRD2，DRD4和COMT基因的五個位點對多巴胺信號的累加效應能解釋獎賞反應性差異的10.9%，這種多巴胺信號及獎賞反應性的改變與反社會行為密切關聯。此外，在對241名白人的追蹤研究中發現，與多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等有關的基因能顯著預測反社會行為，其中有8個SNPs的潛變量累加風險得分與反社會行為得分正相關，33個SNPs在分子水平上相互作用于反社會行為。研究還分析了其生物學路徑，即多巴胺、5-羥色胺和阿片類受體通過激活細胞內第二信使級聯，使中樞神經系統產生興奮或抑制反應，從而影響反社會行為。該結果不僅支持了多基因累加效應，也支持了多基因交互作用(Bentleyetal.，2013)。未來研究還需深入探索多基因效應的神經生物學路徑，以篩選對反社會行為具有功能性影響的候選基因。 2.5小結 各基因多態性對反社會行為影響的研究結果不一致除了由于單基因對行為解釋度受限以外，還可能由以下差異導致。 第一，等位基因分布存在差異。在不同種族中，等位基因分布頻率存在差異。如，5-HTTLPRS在歐洲民族樣本中的頻率為0.4(Gerraetal.，2005)，在非洲血統的樣本中約占0.2(Lotrichetal.，2003)，而在亞洲樣本中則接近0.7(Liaoetal.，2004)。MAOA3.5R和5R在白人樣本中更常見，而2R在黑人樣本中更常見(Habersticketal.，2014)。COMTMet在高加索，亞洲和非洲群體的頻率分別為54%、29%和34%，而在墨西哥中占63%(González-Castroetal.，2013)。這種等位基因分布的差異極可能導致研究結果不一致(Leeetal.，2003；Reifetal.，2007)。 第二，被試組成的差異。反社會行為的遺傳關聯研究一般選取精神疾病患者、罪犯等臨床被試(Liaoetal.，2004；Maliketal.，2012)，或者從非臨床普通群體中篩選出具有反社會特征的被試(Leeetal.，2003)。相對于前者，后者所報告的反社會行為分數更可能偏低，因此其變異的范圍不足以揭示基因對行為的主效應。而且臨床被試的成長環境更可能存在較多風險因素，這些風險因素會影響基因與行為的關聯(Caspietal.，2002；Cookeetal.，2018；Ouellet-Morinetal.，2016)，例如，研究發現雖然5-HTTLPR不能單獨預測青少年的犯罪和抑郁，但家人或朋友自殺經歷與S/S基因型的交互作用顯著增加了他們抑郁和犯罪發生的風險(Watts，2015)。 第三，被試年齡階段的差異。Moffitt(1993)將反社會行為分為兩種，一種是穩定和持久性的終生持續型(lifecoursepersistent)，另一種是暫時和情景性的青少年期型(adolescence-limited)。前者反社會行為將持續一生，后者反社會行為起始于青春期，到成年期逐漸消失。可見，反社會行為表現出明顯的年齡差異。研究在6～18歲的被試中發現COMTMet攜帶者的攻擊分數較高(Albaughetal.，2010)，而這種關聯在18歲以上的成人研究中則沒有被發現(Soykaetal.，2015)。還有Haberstick等人(2014)在24～34歲的成年人中沒有證實MAOA基因調節兒童虐待經歷和成年后反社會行為之間的關系，而在其他有關青少年的研究中得到證實(Aslundetal.，2011)。此外，研究在不同反社會行為發展軌跡的樣本中發現，5-HTTLPR基因型所起的作用是不同的。在遲發性軌跡樣本中(即反社會行為出現于青春期以后，在成年早期達到高峰)，S攜帶者對父母支持更加敏感，而在青春期高峰軌跡樣本中(即反社會行為出現于青春期早期，中期到達高峰，止于成年)，L/L攜帶者對父母支持更敏感(Tung&Lee，2017)。因此，未來研究可在人的不同發展階段開展，以探索不同環境下影響反社會行為的主要遺傳因素。 第四，反社會行為測量指標的差異。在不同研究中，反社會行為的測量指標不同。Beitchman等人(2006)使用兒童行為量表(CBCL)發現5-HTTLPR與攻擊行為的相關，而Patkar等人(2002)使用Barratt沖動量表沒有發現這種關聯。還有研究采用酒精或毒品濫用、首次性交時間、戀人同居的時間等偽成熟(pseudo-maturity)指標來測量反社會行為(Prichardetal.，2007)，而有研究則采用攻擊、暴力、犯罪等行為作為測量指標(Byrd&Manuck，2014)。此外，研究中對行為的測量多以自我報告的形式，而在報告中被試可能遺忘或者有意隱瞞自己的行為習慣，這些偏差一定程度上也會影響結果。 3DNA甲基化與反社會行為 表觀遺傳學(epigenetics)是研究基因與調控因子相互作用最后得到生物性狀的過程，對后代的應激敏感性和行為產生影響。生物行為、文化習俗、習慣及經歷過的虐待和創傷等都可能通過表觀遺傳分子機制傳遞給子代(McGowan&Roth，2015)。表觀遺傳涵蓋內容很多，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑等多種形式。其中，DNA甲基化是表觀遺傳學中最早被人們認識的現象之一，也是反社會行為遺傳研究中最為常見的。 DNA甲基化指甲基組加入基因組，主要在細胞因子鳥嘌呤(CpG)二核苷酸上發生。基因組包含超過2800萬個CpG位點，其中大約10%的CpG島靠近基因啟動子區域(Ceciletal.，2015)。甲基化了的CpG島阻礙轉錄因子進入DNA序列，導致基因表達減少，在不改變DNA堿基種類與數量的前提下使個體表型呈現出多樣化(Maunakeaetal.，2013)，但在CpG島以外的基因組區域甲基化的作用仍不清楚。DNA甲基化是可以代際遺傳的(Bird，2007)，在機體發育和細胞分化中扮演著極為重要的角色。與基因多態性不同的是甲基化能被逆轉，即去甲基化，因此DNA甲基化模式可以通過基因技術進行改變。如在生物發育過程中，有些基因在發育早期被高度甲基化從而抑制表達，而在發育晚期通過誘導去甲基化使其得以激活表達(沈雙等，2016)，這為反社會行為遺傳變異的治療提供了可行性。 DNA甲基化與反社會行為的關聯研究還處于起步階段，基于現有文獻，以下主要介紹5-HTT、MAOA、OXTR和NR3C1基因甲基化對反社會行為的影響。 3.15-羥色胺系統基因 研究發現5-HTT基因啟動子區域高甲基化是將兒童期性虐待與女性成年反社會行為風險變化聯系起來的遺傳機制(Beachetal.，2011)。兒童時期被過分管教、受虐待或有性侵犯經歷會影響其5-HTT基因啟動子區的CpG島甲基化水平，而且這種甲基化的變化是長期穩定的(Beachetal.，2011；Ouellet-Morinetal.，2013)。Wang等人(2012)在健康男性與反社會人格的囚犯研究中發現，兒童期低攻擊組的5-HTT基因啟動子區域甲基化水平明顯低于兒童期高攻擊組。 MAOA基因啟動子區域高甲基化現象已在反社會人格障礙患者中發現。Checknita等人(2015)在86名反社會人格障礙患者中發現MAOA基因啟動子區域的甲基化與成年期反社會行為相關，MAOA基因啟動子區域高甲基化水平通過抑制該基因的表達，降低MAOA的活性，并提高5-羥色胺的活性水平，從而增加反社會行為的出現。研究還發現MAOA基因甲基化對行為的影響存在性別差異，在經歷過童年虐待的女性中，MAOA基因外顯子低甲基化與攻擊行為的增加有關，而在經歷過童年虐待的男性中，MAOA外顯子高甲基化以及內含子低甲基化與攻擊行為的增加有關(Checknitaetal.，2019)。 3.2OXTR基因 OXTR基因啟動子區甲基化與冷漠無情(callous-unemotional)及品行障礙等有關。研究發現遭受童年虐待或創傷的個體在成年期表現出OXTR基因高甲基化現象，這種高甲基化導致催產素濃度降低，共情能力受損，因而表現出冷漠無情的特征及品行障礙(Daddsetal.，2014；Kaderetal.，2018；Palumboetal.，2018)。還有研究在品行障礙的青少年中發現OXTR基因甲基化和冷漠無情特征相互作用，影響與社會情感信息相關的腦區，包括額頂葉、顳頂葉、杏仁核等區域(Aghajanietal.，2018)。OXTR基因甲基化還受出生前消極事件的影響，母親在懷孕期間如果患有成癮、精神疾病或犯罪行為，新生兒將攜帶高甲基化的OXTR基因，更容易表現出冷漠無情的特征和嚴重的攻擊行為(Ceciletal.，2014；Palumboetal.，2018)，這進一步支持了OXTR基因甲基化水平與反社會行為的關聯。 3.3NR3C1基因 NR3C1基因編碼糖皮質激素受體，與下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA)相互作用，影響皮質醇的釋放。皮質醇水平的降低會導致應激反應和自我調節能力受損，這與反社會行為密切相關(Watkeysetal.，2018)。研究在大鼠中發現，經歷過低水平母親養育照顧的大鼠比接受高水平母親養育照顧的大鼠有更高的NR3C1基因甲基化現象，而且這些變化是穩定的(Weaveretal.，2004)。在人類的研究中同樣發現NR3C1基因甲基化水平受個體早期不良家庭環境的影響(Heinrichetal.，2015)，這些甲基化通過抑制該基因的表達影響HPA軸的負反饋調節，降低皮質醇的釋放，進而增加反社會行為發生的風險(Hawesetal.，2009；Watkeysetal.，2018)。盡管目前NR3C1基因甲基化與反社會行為關聯研究的直接證據不多，但NR3C1基因甲基化與行為問題領域的相關研究已得到關注(Heinrichetal.，2015；Palumboetal.，2018)。如Heinrich等人(2015)發現NR3C1啟動區甲基化增加了兒童青少年的攻擊、品行障礙等外化問題發生的風險，這為探索反社會行為的遺傳機制提供了間接證據。 3.4小結 DNA甲基化是一種依賴于生理、環境信號的動態現象。環境事件可以通過化學信號激活或抑制甲基化，這使反社會行為的個體遺傳缺陷通過環境發生改變成為可能。當然，目前研究所存在的不足不可忽視。首先，研究大多是關注DNA甲基化對抑郁、焦慮、性風險行為、物質濫用等精神疾病或外化行為的影響(DeVochtetal.，2018；Kebiretal.，2018；Uchidaetal.，2018)，而且當前研究基本是考察DNA甲基化在環境與行為之間的作用，缺少DNA甲基化與反社會行為直接關聯的證據。其次，反社會行為的個體遺傳缺陷通過改變環境來使甲基化水平發生變化還缺少實際科學研究數據的支持。因此，如果究其因果關系，需憑借基因技術將DNA去甲基化后能否降低反社會行為來進行判斷，同時還需要進一步完善縱向研究，為反社會行為的干預或預防提供數據支持。再者，DNA甲基化與反社會行為之間的關聯研究所選擇的被試群體大部分是在精神疾病患者中展開的(Checknitaetal.，2015)，其結果無法得以延伸。最后，目前研究大多是考察單一環境與DNA甲基化對反社會行為的影響，而現實生活中，人不可能只受單一環境的影響，如家庭、學校、社會環境相互作用，因此多重環境與DNA甲基化對行為的影響模式不可忽視。 4研究展望 鑒于目前研究存在的不足，未來研究可考慮種族、年齡及樣本量的影響，使用同質量表和標準化測量，同時結合神經影像學數據，來識別人類反社會行為的遺傳機制。通過增加追蹤研究項目降低結果的偏差，并進一步探討基因與行為之間的因果關系。未來還可以從以下幾個方面完善反社會行為遺傳因素的研究： 4.1DNA甲基化與基因多態性的整合研究 基因多態性與DNA甲基化之間密切關聯，這得到了一些研究的支持(Bani-Fatemietal.，2016；Fisheretal.，2018；Zengetal.，2019)。特定基因多態性很可能通過改變個體對環境的敏感性或改變體內的生理活動，影響相關基因的甲基化，從而影響行為表型。譬如，Bani-Fatemi等人(2016)發現基因中的SNPs影響該基因的甲基化水平，進而作用于精神病患者的自殺行為。此外，Philibert等人(2011)在研究中發現了MAOA基因的VNTRP2多態性，有7R，8R，9R，10R和11R五種基因型。MAOAVNTRP2多態性影響MAOA基因啟動區的甲基化，攜帶9R等位基因的女性MAOA基因啟動區甲基化水平最低，而且MAOAVNTRP2基因型與兒童期虐待經歷的交互作用能顯著預測女性的反社會人格障礙。可見，基因多態性與DNA甲基化之間關聯密切。然而，二者的關聯在目前反社會行為的遺傳研究中很少被關注，因此，未來反社會行為研究可從基因多態性和DNA甲基化相互作用的角度出發深入探討。 4.2基因、腦功能、神經遞質的整合研究 遺傳學和神經生物學研究發現，杏仁核、前額葉皮層、前扣帶回皮層、紋狀體、下丘腦的結構與功能受5-羥色胺、多巴胺等系統基因的影響(Ferrelletal.，2009；Frankleetal.，2005；