中華醫學會肺癌診療指南

中華醫學會肺癌診療指南一、指南制定背景與適用范圍本指南由中華醫學會呼吸病學分會、腫瘤學分會、胸外科學分會、放射治療學分會及病理學分會聯合制定，基于2019年版指南更新，納入2020年1月至2024年6月國內外發表的高質量循證醫學證據，涵蓋Ⅰ~Ⅳ期原發性肺癌（包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC））的篩查、診斷、治療及隨訪全流程管理，適用于全國各級醫療機構呼吸科、腫瘤科、胸外科、放療科、病理科等相關科室臨床醫師，為肺癌規范化診療提供可操作的參考依據。本指南證據等級分為1A（高質量隨機對照研究證實，一致共識）、1B（高質量隨機對照研究證實，基本一致共識）、2A（觀察性研究證實，一致共識）、2B（觀察性研究證實，存在一定爭議）三級，推薦等級分為強烈推薦、一般推薦兩個層級。二、肺癌的篩查2.1高危人群定義符合以下任意1項者即為肺癌高危人群，推薦接受定期篩查：①年齡40~74歲；②吸煙包年數≥30包年（包括曾經吸煙≥30包年，戒煙不足15年）；③長期職業暴露于石棉、氡、鈹、鉻、鎘、鎳、硅、煤煙和煤煙塵等致癌物；④一級親屬（父母、子女及兄弟姐妹）中有肺癌家族史；⑤本人有慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、彌漫性肺纖維化等肺部基礎疾病史；⑥有其他部位惡性腫瘤病史（尤其是吸煙相關腫瘤、頭頸部鱗癌）。2.2篩查方法與頻率推薦采用低劑量螺旋CT（LDCT）作為首選篩查手段，不推薦使用胸部X線片進行肺癌篩查（1A類證據，強烈推薦）。LDCT對早期肺癌的敏感度是胸部X線片的4~10倍，可發現85%的Ⅰ期周圍型肺癌，篩查人群肺癌死亡率較X線篩查降低20%。高危人群推薦每年進行1次LDCT篩查，若篩查發現肺結節，按照結節性質調整隨訪頻率：實性結節：直徑＜6mm，12個月后復查CT；直徑6~8mm，6個月后復查CT，無增大者12個月后再次復查；直徑＞8mm，3個月后復查CT，或直接行PET-CT、經皮肺穿刺活檢明確性質，若結節持續增大或代謝增高，考慮手術干預。部分實性結節：直徑＜6mm，12個月后復查CT；直徑≥6mm，3~6個月后復查CT，若實性成分≥5mm或結節增大，建議行活檢或手術切除。磨玻璃結節：直徑＜6mm，12~24個月后復查CT，無變化者后續每2年復查1次；直徑≥6mm，6~12個月后復查CT，若結節持續存在或增大，建議每年隨訪，隨訪過程中實性成分增加、直徑增大超過2mm者考慮干預。連續2年LDCT篩查無異常者，可適當延長篩查間隔至2~3年；吸煙合并多重危險因素者建議維持每年1次篩查。三、肺癌的診斷3.1臨床表現早期肺癌多無明顯癥狀，多于體檢或其他疾病檢查時偶然發現。當腫瘤進展侵犯周圍組織或出現遠處轉移時，可出現以下表現：①肺部癥狀：咳嗽（以刺激性干咳為主，占45%~75%）、痰中帶血或咯血（占25%~40%）、胸痛、胸悶、呼吸困難、聲音嘶啞、吞咽困難等；②肺外表現：杵狀指、肥大性骨關節病、異位內分泌綜合征（如抗利尿激素分泌異常綜合征、庫欣綜合征）等；③轉移相關癥狀：腦轉移可出現頭痛、嘔吐、肢體活動障礙、癲癇發作；骨轉移可出現骨痛、病理性骨折；肝轉移可出現腹痛、黃疸；淺表淋巴結轉移可觸及頸部、鎖骨上無痛性腫大淋巴結。3.2影像學診斷3.2.1胸部CT是肺癌分期、療效評估及隨訪的核心影像學手段，平掃CT可明確結節形態、密度、邊緣特征，增強CT可評估腫瘤血供、縱隔淋巴結受累情況及與周圍血管、支氣管的關系。肺癌典型CT征象包括分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、空泡征、支氣管截斷征、強化值超過20HU等。對于中央型肺癌，可觀察到支氣管狹窄、阻塞性肺炎、肺不張等表現。3.2.2其他影像學檢查PET-CT：推薦用于術前分期評估（尤其是Ⅱ~Ⅲ期患者）、懷疑遠處轉移但常規檢查無法明確、肺結節良惡性鑒別困難的情況，對縱隔淋巴結轉移的診斷敏感度為80%~85%，特異度為85%~90%，可減少不必要的手術探查（1A類證據，強烈推薦）。腦轉移瘤、純磨玻璃結節的代謝活性較低，PET-CT診斷價值有限。頭顱增強MRI：是肺癌腦轉移的首選檢查手段，敏感度較CT高30%，可發現直徑＜5mm的微小轉移灶，所有確診的Ⅱ期及以上NSCLC、所有SCLC患者均需常規行頭顱增強MRI排查腦轉移（1A類證據，強烈推薦）。全身骨顯像：用于排查骨轉移，敏感度為85%~90%，對異常濃聚灶需進一步行局部CT或MRI確認是否為病理性破壞。腹部增強CT/超聲：用于排查肝、腎上腺、腹腔淋巴結轉移。3.3病理學診斷病理學診斷是肺癌確診的金標準，需明確組織學類型及分子病理特征。3.3.1標本獲取方式痰脫落細胞學檢查：無創、簡便，中央型肺癌陽性率可達60%~80%，周圍型肺癌陽性率約30%，需連續送檢3次以上新鮮痰液標本。支氣管鏡檢查：適用于中央型肺癌，可直接觀察氣道內病變并活檢，同時可行支氣管肺泡灌洗、經支氣管針吸活檢（TBNA）獲取縱隔淋巴結標本；超聲支氣管鏡引導下經支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）對縱隔、肺門淋巴結轉移的診斷敏感度達90%以上，是肺癌N分期的首選微創方法（1A類證據，強烈推薦）。經胸壁肺穿刺活檢：在CT或超聲引導下進行，對周圍型肺結節的診斷陽性率達90%以上，主要并發癥為氣胸（發生率10%~30%）、出血（發生率5%~10%）。胸腔積液細胞學檢查：合并胸腔積液的患者可行胸腔穿刺抽液送檢，陽性率約40%~60%，若多次細胞學陰性且高度懷疑惡性，可行胸腔鏡胸膜活檢。手術活檢：對于經上述檢查無法明確診斷、臨床高度懷疑肺癌的結節，可直接行胸腔鏡下結節切除活檢，同時完成診斷與治療。3.3.2組織學分類按照2021版WHO肺腫瘤組織學分類，肺癌主要分為：非小細胞肺癌（NSCLC）：占所有肺癌的80%~85%，其中腺癌占40%~55%，鱗癌占25%~30%，大細胞癌占2%~3%，其他少見類型包括腺鱗癌、肉瘤樣癌等。小細胞肺癌（SCLC）：占15%~20%，惡性程度高、增殖快、早期易發生轉移，分為局限期（病變局限于一側胸腔，可納入一個放射野）和廣泛期（病變超出一側胸腔，包括遠處轉移、惡性胸腔/心包積液）。3.3.3分子病理檢測所有NSCLC患者均需常規行分子病理檢測，檢測內容至少包括：①驅動基因突變：EGFR（19外顯子缺失、21外顯子L858R點突變、20外顯子插入突變等）、ALK融合、ROS1融合、RET融合、MET14外顯子跳躍突變、BRAFV600E突變、KRASG12C突變、HER2突變（1A類證據，強烈推薦）；②免疫生物標志物：PD-L1表達水平（腫瘤細胞陽性比例分數TPS），用于指導免疫治療選擇。對于樣本量不足的患者，可優先采用二代測序（NGS）技術一次性完成多個基因檢測，避免重復檢測浪費標本。SCLC患者驅動基因突變發生率極低，不推薦常規行驅動基因檢測，可考慮行PD-L1表達檢測指導免疫治療。四、肺癌的分期采用國際抗癌聯盟（UICC）/美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版TNM分期系統：T分期（原發腫瘤）：T1（腫瘤最大徑≤3cm，未侵犯主支氣管），其中T1a≤1cm，T1b1~2cm，T1c2~3cm；T2（3cm＜腫瘤最大徑≤5cm，或侵犯主支氣管但未達隆突、侵犯臟層胸膜），其中T2a3~4cm，T2b4~5cm；T3（5cm＜腫瘤最大徑≤7cm，或侵犯胸壁、膈神經、心包，或同一肺葉出現孤立性轉移結節）；T4（腫瘤最大徑＞7cm，或侵犯縱隔、心臟、大血管、隆突、喉返神經、氣管、食管、椎體、膈肌，或同側不同肺葉出現孤立性轉移結節）。N分期（區域淋巴結）：N0（無區域淋巴結轉移）；N1（同側支氣管周圍、肺門淋巴結轉移）；N2（同側縱隔、隆突下淋巴結轉移）；N3（對側縱隔、對側肺門、同側或對側斜角肌、鎖骨上淋巴結轉移）。M分期（遠處轉移）：M0（無遠處轉移）；M1（有遠處轉移），其中M1a（局限于胸腔內，包括惡性胸腔/心包積液、胸膜轉移結節、對側肺葉轉移結節），M1b（單個遠處器官的孤立轉移灶），M1c（多個遠處器官轉移，或單個器官多個轉移灶）。最終分期：Ⅰ期（T1~2aN0M0）、Ⅱ期（T2b~3N0M0，T1~2N1M0）、Ⅲ期（T1~4N2M0，T1~4N3M0，T3~4N1M0）、Ⅳ期（任何T、任何N、M1）。SCLC同時采用VALG分期，分為局限期（對應TNM分期Ⅰ~Ⅲ期，可安全行根治性放療）和廣泛期（對應TNM分期Ⅳ期，或T3~4期病灶無法納入根治性放射野）。五、肺癌的治療5.1非小細胞肺癌的治療5.1.1Ⅰ~Ⅱ期NSCLC1.手術治療：是首選治療方式，推薦解剖性肺葉切除+系統性肺門縱隔淋巴結清掃術（1A類證據，強烈推薦），對于高齡、肺功能無法耐受肺葉切除的患者，可行肺段切除或楔形切除，切緣需保證陰性。手術優先選擇胸腔鏡（VATS）或機器人輔助微創手術，圍手術期并發癥發生率較開胸手術降低15%~20%，住院時間縮短2~3天。2.術后輔助治療：ⅠA期：術后無需輔助治療，定期隨訪即可。ⅠB期：具有高危因素（低分化腫瘤、脈管侵犯、楔形切除、切緣不足、腫瘤累及臟層胸膜、淋巴結清掃不充分）的患者，可考慮術后輔助化療（2A類證據，一般推薦）；EGFR敏感突變患者，可選擇奧希替尼術后輔助靶向治療2年（1A類證據，強烈推薦），可顯著降低疾病復發風險。Ⅱ期：所有患者均推薦術后行4周期含鉑雙藥輔助化療（順鉑/卡鉑聯合培美曲塞/吉西他濱/多西他賽，根據組織學類型選擇）（1A類證據，強烈推薦）；EGFR敏感突變患者，化療后或直接選擇奧希替尼輔助靶向治療3年（1A類證據，強烈推薦）。3.根治性放療：對于無法耐受手術或拒絕手術的患者，推薦立體定向放射治療（SBRT），局部控制率可達85%~90%，5年生存率與手術相當（1A類證據，強烈推薦），放療劑量推薦50~60Gy，分3~8次完成。5.1.2Ⅲ期NSCLC分為可切除、潛在可切除、不可切除三類：1.可切除Ⅲ期（T1~2N2M0，單站淋巴結轉移、無融合）：推薦先行手術治療，術后行輔助化療+輔助放療（存在N2淋巴結轉移者）（1A類證據，強烈推薦）；EGFR敏感突變患者，術后輔助化療后行奧希替尼靶向治療3年，或直接行靶向治療（1A類證據，強烈推薦）。也可選擇術前新輔助化療+免疫治療（PD-1/PD-L1抑制劑聯合含鉑雙藥化療，2~4周期），術后根據病理緩解情況調整后續治療，病理完全緩解（pCR）或主要病理緩解（MPR）的患者預后更佳。2.潛在可切除Ⅲ期（T3~4N1~2M0，多站淋巴結融合、可通過放化療降期）：推薦行2~4周期新輔助化療±免疫治療，復查評估后若病灶降期可行手術切除，術后補充輔助治療；若無法切除，按照不可切除Ⅲ期處理。3.不可切除Ⅲ期（N2多站淋巴結融合固定、N3淋巴結轉移、侵犯重要器官無法手術）：若患者PS評分0~1分，推薦行根治性同步放化療（總放療劑量60~66Gy，分30~33次完成，同步給予2周期含鉑雙藥化療），放化療結束后無進展者，予度伐利尤單抗/阿替利珠單抗鞏固免疫治療1年（1A類證據，強烈推薦），可使5年生存率提高至42.9%，較單純同步放化療提升16%。PS評分2分無法耐受同步放化療者，可行序貫放化療或單純放療。5.1.3Ⅳ期NSCLC以全身系統治療為主，結合局部治療延長生存期、改善生活質量。1.驅動基因陽性NSCLC：EGFR敏感突變（19外顯子缺失、21L858R突變）：優先推薦第三代EGFR-TKI（奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼）一線治療（1A類證據，強烈推薦），中位無進展生存期（PFS）可達18~20個月，中位總生存期（OS）超過38個月，較第一代TKI降低37%的死亡風險。第一代/第二代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達可替尼）可作為備選方案。一代/二代TKI耐藥后出現T790M突變者，換用第三代TKI；第三代TKI耐藥后，根據耐藥機制選擇后續治療，如MET擴增聯合MET抑制劑、C797S突變可嘗試第四代TKI或化療聯合抗血管生成治療+免疫治療。ALK融合陽性：優先推薦第二代ALK-TKI（阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼）一線治療（1A類證據，強烈推薦），中位PFS可達25~34個月，顱內客觀緩解率（ORR）超過70%，中位OS超過5年。第一代ALK-TKI克唑替尼可作為備選，耐藥后換用第二代/第三代TKI（洛拉替尼）。ROS1融合陽性：推薦克唑替尼/恩曲替尼一線治療（1A類證據，強烈推薦），中位PFS為15~19個月，耐藥后可選擇洛拉替尼或化療。RET融合陽性：推薦普拉替尼/塞普替尼一線治療（1A類證據，強烈推薦），ORR可達70%~80%，中位PFS超過18個月。MET14外顯子跳躍突變：推薦賽沃替尼/谷美替尼/卡馬替尼一線治療（1A類證據，強烈推薦），ORR可達50%~60%。BRAFV600E突變：推薦達拉非尼聯合曲美替尼一線治療（1A類證據，強烈推薦），ORR可達64%，中位PFS為14.6個月。KRASG12C突變：推薦索托雷塞/阿達格拉西布一線治療，或化療聯合免疫治療+抗血管生成治療（1B類證據，強烈推薦）。HER2突變：推薦德曲妥珠單抗/吡咯替尼治療（1A類證據，強烈推薦），ORR可達50%~60%。2.驅動基因陰性NSCLC：PS評分0~1分：非鱗癌：優先推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗（四藥聯合方案）（1A類證據，強烈推薦），中位OS可達25~27個月；PD-L1TPS≥50%者，可選擇PD-1/PD-L1抑制劑單藥一線治療，或聯合化療（1A類證據，強烈推薦）。鱗癌：優先推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯合含鉑雙藥化療（1A類證據，強烈推薦），中位OS可達18~22個月；PD-L1TPS≥50%者，可選擇PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療。PS評分2分：推薦單藥化療或PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療，不推薦聯合化療。三線及以上治療：可參加臨床試驗，或選擇安羅替尼等多靶點抗血管生成藥物治療。3.局部治療：對于寡轉移（轉移灶≤3個、局限于1~2個器官）的患者，在全身系統治療的基礎上，聯合手術、SBRT、射頻消融等局部治療手段，可顯著延長生存期，中位OS較單純系統治療提高6~10個月（1B類證據，強烈推薦）。腦轉移患者，若無癥狀可先行全身系統治療，有癥狀者優先行局部放療（全腦放療或SRS）；骨轉移患者可行局部放療緩解疼痛、預防病理性骨折，常規應用雙膦酸鹽或地舒單抗抑制骨破壞。5.2小細胞肺癌的治療5.2.1局限期SCLCPS評分0~2分者，推薦盡早行同步放化療（化療第1~2周期開始聯合放療）（1A類證據，強烈推薦），化療方案為依托泊苷聯合順鉑/卡鉑，共4~6周期；放療劑量為60Gy/30次或45Gy/30次（每日2次分割），放療范圍包括原發灶及受累淋巴結區域。放化療后達到完全緩解或部分緩解的患者，推薦行預防性腦照射（PCI），劑量為25Gy/10次，可降低腦轉移發生率50%，提高3年生存率10%（1A類證據，強烈推薦）。PS評分差的患者，可先行化療，待PS評分改善后再行放療。5.2.2廣泛期SCLCPS評分0~2分者，推薦PD-L1抑制劑聯合依托泊苷+鉑類一線治療（1A類證據，強烈推薦），中位OS可達12~15個月，較單純化療提高3~5個月，常用方案為阿替利珠單抗/度伐利尤單抗/斯魯利單抗聯合EP方案。合并腦轉移的患者，若無癥狀可先行系統治療，有癥狀者先行全腦放療。一線治療后達到完全緩解或部分緩解、胸內病灶局限的患者，可考慮行胸部鞏固放療，提高局部控制率。復發SCLC的治療：一線治療結束后6個月內復發者，推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱、紫