中國臨床腫瘤學會(csco)膽道惡性腫瘤診療指南2025

中國臨床腫瘤學會(csco)膽道惡性腫瘤診療指南2025一、指南更新背景與制定原則膽道惡性腫瘤（BTC）包括膽囊癌、肝內膽管癌、肝外膽管癌（含肝門部膽管癌、遠端膽管癌），是我國消化系統常見的惡性腫瘤之一，年新發病例約13.6萬，年死亡病例約10.2萬，發病率居全球首位，5年總體生存率僅為5%~15%，顯著低于多數實體腫瘤。為進一步規范我國BTC診療行為，提升診療同質化水平，改善患者生存預后，中國臨床腫瘤學會（CSCO）膽道腫瘤專家委員會基于近2年國內外循證醫學證據進展，結合我國臨床實踐特點，對《CSCO膽道惡性腫瘤診療指南2024》進行更新，形成《CSCO膽道惡性腫瘤診療指南2025》。本指南制定嚴格遵循GRADE證據分級體系，將證據質量分為高（Ⅰ級）、中（Ⅱ級）、低（Ⅲ級）、極低（Ⅳ級）四級，推薦等級分為1級（高級別證據支持、獲益明確，推薦使用）、2A級（中等級別證據支持、獲益明確，建議使用）、2B級（中低級別證據支持、獲益較明確，可考慮使用）、3級（低級別證據支持、獲益存在爭議，謹慎使用）四級，所有推薦均優先納入針對中國人群的臨床研究數據，兼顧藥物可及性與衛生經濟學價值。二、診斷與分期（一）臨床表現與高危人群篩查1.高危人群定義滿足以下任意1項者需納入BTC定期篩查范疇：（1）膽囊結石病程≥10年，或結石直徑≥3cm；（2）膽囊息肉直徑≥1cm，或息肉直徑進行性增大（6個月內增大≥3mm），或合并膽囊結石/膽囊炎；（3）原發性硬化性膽管炎（PSC）病史；（4）肝內膽管結石病程≥5年，或反復發作的膽管炎；（5）先天性膽道發育異常（膽總管囊腫、Caroli病等），或既往接受過膽道-腸道吻合手術；（6）華支睪吸蟲、麝貓后睪吸蟲感染；（7）慢性乙型/丙型病毒性肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎病史；（8）有BTC家族史，或攜帶TP53、KRAS、BRCA1/2、錯配修復基因（MMR）等致病突變。2.篩查方案高危人群每6個月行腹部超聲+血清CA19-9、CEA檢測；疑似病例進一步行增強CT/MRI檢查，CA19-9升高需排除膽道梗阻、膽管炎等良性因素。3.典型臨床表現肝內膽管癌早期多無明顯癥狀，進展期可出現腹痛、腹部包塊、乏力、體重下降；肝門部/遠端膽管癌早期即可出現梗阻性黃疸，伴皮膚瘙癢、尿色加深、陶土樣便；膽囊癌合并膽囊結石者可表現為反復右上腹疼痛，進展期可出現右上腹包塊、黃疸、腹水。（二）影像學診斷1.首選檢查（1）腹部增強CT：Ⅰ級推薦，可明確腫瘤位置、大小、浸潤范圍、血管侵犯、淋巴結轉移及遠處轉移情況，診斷敏感度達85%~90%，特異度達80%~85%，是術前分期的核心依據。動脈期可評估肝動脈、門靜脈受累情況，門靜脈期可評估肝實質轉移及膽道擴張范圍，延遲期可評估腫瘤纖維化程度。（2）腹部增強MRI+磁共振胰膽管造影（MRCP）：Ⅰ級推薦，對肝內膽管癌的病灶邊界、微血管侵犯、膽管壁浸潤的評估優于CT，MRCP可清晰顯示膽道樹結構，明確梗阻部位與范圍，對肝門部膽管癌的分型診斷準確率達90%以上，無輻射，適用于對碘造影劑過敏的患者。2.補充檢查（1）超聲內鏡（EUS）：2A級推薦，對膽囊癌浸潤深度、區域淋巴結轉移、遠端膽管癌胰腺侵犯的評估準確率優于常規CT/MRI，可同時行細針穿刺活檢（FNA）獲取病理標本，敏感度達85%~90%。（2）正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）：2B級推薦，可評估全身轉移情況，對常規影像學懷疑遠處轉移、或擬行根治性手術的局部進展期患者可選擇使用，診斷遠處轉移的特異度達90%以上，但對炎性病變易出現假陽性。（3）經內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）：2A級推薦，適用于梗阻性黃疸需術前減黃、或無法手術患者的姑息性膽道引流，同時可收集膽汁行細胞學檢查、或對膽管病變行活檢，診斷敏感度約60%~70%。（三）病理診斷1.標本獲取（1）手術切除標本：Ⅰ級推薦，是病理診斷的金標準，需完整送檢腫瘤及相鄰組織，明確切緣狀態。（2）穿刺活檢：2A級推薦，對不可切除、擬行術前新輔助治療或姑息治療的患者，優先考慮EUS-FNA、CT/超聲引導下經皮肝穿刺活檢，活檢組織需滿足分子檢測需求（至少含100個腫瘤細胞）。（3）細胞學檢查：2B級推薦，膽汁、腹水脫落細胞學檢查陽性可輔助診斷，但陰性不能排除腫瘤。2.病理分型（1）腺癌：占BTC的90%以上，包括膽管型腺癌、腸型腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌等亞型。（2）其他少見類型：鱗癌、腺鱗癌、神經內分泌癌、肉瘤樣癌、透明細胞癌等，預后較腺癌更差。3.免疫組化必檢項目Ⅰ級推薦：CK7、CK19（膽道上皮標志物，輔助診斷），Ki-67（評估增殖活性），pMMR/dMMR、PD-L1（TPS/CPS）（指導免疫治療），HER2、NTRK（指導靶向治療）。4.分子檢測推薦（1）所有不可切除/轉移性BTC患者：Ⅰ級推薦行NGS多基因檢測，至少覆蓋KRAS、NRAS、BRAFV600E、FGFR2融合/重排、IDH1/2突變、BRCA1/2突變、dMMR/MSI-H、NTRK融合、HER2擴增/突變、MET擴增等靶點，檢測組織優先選擇腫瘤組織，組織不足時可選擇循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測。（2）擬行根治性手術的患者：2A級推薦術后行NGS檢測，輔助復發風險評估與后續輔助治療方案選擇。（四）分期標準本指南統一采用美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版TNM分期系統，其中：膽囊癌T分期重點評估漿膜侵犯、肝臟浸潤、鄰近器官侵犯情況，N分期以區域淋巴結轉移數目（1~3枚為N1，≥4枚為N2）為依據；肝內膽管癌T分期重點評估腫瘤大小、血管侵犯、多發病灶、鄰近器官侵犯情況；肝外膽管癌T分期重點評估膽管壁浸潤深度、血管/胰腺/十二指腸侵犯情況，N分期以區域淋巴結轉移為N1，腹主動脈/下腔靜脈/腸系膜上動脈旁淋巴結轉移為M1。三、外科治療外科根治性切除是BTC唯一可能治愈的手段，手術原則為完整切除腫瘤、切緣陰性、規范清掃區域淋巴結，最大程度保留功能性肝實質。（一）膽囊癌1.T1a期（腫瘤局限于黏膜層）：Ⅰ級推薦單純膽囊切除術，切緣陰性無需后續治療，5年生存率可達95%以上。若為膽囊切除術意外發現的T1a期，病理證實切緣陰性無需二次手術。2.T1b期（腫瘤侵犯肌層）：Ⅰ級推薦膽囊癌根治術，包括完整膽囊切除+肝楔形切除（膽囊床旁≥2cm肝組織）+區域淋巴結清掃（肝十二指腸韌帶、肝總動脈旁、門靜脈旁淋巴結），切緣陰性者5年生存率約70%~80%。3.T2期（腫瘤侵犯肌層周圍結締組織，未突破漿膜）：Ⅰ級推薦膽囊癌根治術，若腫瘤位于膽囊肝側，需行解剖性肝S4b+S5段切除，淋巴結清掃范圍擴大至胰頭后、腹腔干旁淋巴結，R0切除率約80%，5年生存率約40%~50%。4.T3期（腫瘤突破漿膜，或直接侵犯肝臟，或侵犯1個鄰近肝外器官/結構）：（1）僅局限侵犯肝臟（浸潤深度<2cm）、無遠處轉移者：1級推薦聯合肝部分切除/半肝切除的根治性手術，若合并結腸、十二指腸等鄰近器官局限侵犯，可聯合器官切除，R0切除后5年生存率約20%~30%。（2）合并多發淋巴結轉移（N2）、或遠處轉移者：3級推薦手術，優先考慮新輔助治療后評估手術可能性。5.T4期（腫瘤侵犯門靜脈/肝動脈主干，或侵犯≥2個鄰近肝外器官/結構）：2B級推薦新輔助治療后重新評估手術指征，常規不推薦直接手術。6.意外膽囊癌處理：膽囊切除術后病理確診為T1b期及以上者，若首次手術未達到根治要求，需在術后4~6周內行二次根治術，術前需完善影像學檢查排除遠處轉移。（二）肝內膽管癌1.Ⅰ期、Ⅱ期（單發腫瘤無血管侵犯，或合并血管微侵犯）：Ⅰ級推薦解剖性肝切除術，切緣≥1cm，常規清掃區域淋巴結（肝十二指腸韌帶、肝總動脈旁、腹腔干旁淋巴結），R0切除率約90%，5年生存率約40%~50%。2.ⅢA期（腫瘤侵犯門靜脈/肝動脈一級分支）、ⅢB期（區域淋巴結轉移）：（1）無遠處轉移、剩余肝體積≥30%（正常肝臟）/40%（肝硬化肝臟）者：1級推薦根治性肝切除+區域淋巴結清掃，術前可行新輔助化療降低復發風險，R0切除后5年生存率約20%~30%。（2）合并N2淋巴結轉移（腹主動脈旁等遠處淋巴結轉移）者：3級推薦手術，優先考慮系統治療。3.ⅣA期（多發腫瘤，或腫瘤侵犯門靜脈/肝動脈主干）：2B級推薦新輔助治療后評估手術可能性，若轉化治療后腫瘤縮小、滿足R0切除條件，可考慮手術治療，轉化成功率約15%~20%。4.肝移植指征：2B級推薦，僅適用于單發腫瘤≤2cm、無淋巴結轉移、無血管侵犯的非常早期肝內膽管癌，或合并肝硬化無法耐受肝切除者，需嚴格篩選患者，5年生存率約60%。（三）肝門部膽管癌（Bismuth-Corlette分型）1.Ⅰ型（腫瘤累及肝總管，未累及左右肝管匯合部）：Ⅰ級推薦肝外膽管切除+區域淋巴結清掃+膽管-空腸Roux-en-Y吻合術，切緣≥5mm，R0切除率約90%，5年生存率約40%。2.Ⅱ型（腫瘤累及左右肝管匯合部，未累及左右肝管）：Ⅰ級推薦肝外膽管切除+聯合肝S4b+S5段切除+區域淋巴結清掃，降低切緣陽性率，R0切除率約80%，5年生存率約35%。3.Ⅲa型（腫瘤累及右肝管）、Ⅲb型（腫瘤累及左肝管）：Ⅰ級推薦聯合半肝切除+尾狀葉切除+區域淋巴結清掃，剩余肝體積不足者可先行術前門靜脈栓塞（PVE），待剩余肝體積代償后再行手術，R0切除率約60%~70%，5年生存率約30%。4.Ⅳ型（腫瘤同時累及左右肝管二級分支）：2B級推薦新輔助治療后評估手術指征，若轉化成功可行肝切除術，或在嚴格篩選下考慮肝移植，5年生存率約15%~20%。5.術前減黃指征：總膽紅素>200μmol/L、擬行半肝及以上肝切除、或合并膽管炎者，2A級推薦術前行PTCD或ERCP膽道引流，待總膽紅素降至<85μmol/L后再行手術。（四）遠端膽管癌1.Ⅰ期、Ⅱ期（腫瘤未侵犯胰腺實質，無淋巴結轉移）：Ⅰ級推薦胰十二指腸切除術，標準清掃范圍包括胰頭后、肝十二指腸韌帶、腸系膜上動脈旁、腹腔干旁淋巴結，R0切除率約85%，5年生存率約35%~45%。2.Ⅲ期（腫瘤侵犯胰腺實質，或區域淋巴結轉移）：1級推薦根治性胰十二指腸切除術，術前可行新輔助化療，R0切除后5年生存率約20%~25%。3.Ⅳ期（腫瘤侵犯腸系膜上動脈/門靜脈主干，或遠處轉移）：2B級推薦新輔助治療后評估手術可能性，常規不推薦直接手術。（五）術后隨訪所有根治性切除術后患者，Ⅰ級推薦術后2年內每3個月復查腹部超聲、CA19-9、CEA，每6個月復查增強CT/MRI；2年后每6個月復查1次，5年后每年復查1次，監測復發轉移。四、非外科治療（一）新輔助治療1.適用人群：潛在可切除的局部進展期BTC（T3~T4期、或N1期無遠處轉移），2A級推薦行新輔助治療，治療后重新評估手術指征。2.推薦方案：（1）dMMR/MSI-H患者：Ⅰ級推薦PD-1單抗單藥治療，治療周期3~4個月，客觀緩解率（ORR）可達50%~60%，R0切除轉化率約40%。（2）pMMR患者：Ⅰ級推薦吉西他濱+順鉑（GP方案）+PD-1單抗聯合治療，3~4周期后評估，ORR約40%，R0切除轉化率約25%；對于HER2陽性患者，2A級推薦GP+PD-1單抗+抗HER2治療（曲妥珠單抗），ORR可達55%，轉化率約35%。（二）輔助治療1.適用人群：所有R0切除術后Ⅱ~Ⅳ期BTC患者，Ⅰ級推薦術后4~6周內啟動輔助治療，持續6個月。2.推薦方案：（1）無高危復發因素（切緣陰性、無淋巴結轉移、無神經/血管侵犯）：Ⅰ級推薦卡培他濱單藥口服，Ⅲ期臨床研究顯示其可將5年無病生存率（DFS）從24%提升至32%，總生存率（OS）從42%提升至51%。（2）合并高危復發因素（切緣陽性、淋巴結轉移、神經/血管侵犯）：2A級推薦GP方案化療，或GP+PD-1單抗聯合治療，基于我國多中心回顧性數據，聯合方案可降低30%的復發風險。（3）dMMR/MSI-H患者：2A級推薦PD-1單抗單藥輔助治療1年，DFS獲益顯著優于化療。（4）IDH1突變患者：2A級推薦艾伏尼布輔助治療1年，可降低42%的復發風險。（三）不可切除/轉移性BTC的系統治療1.一線治療（1）dMMR/MSI-H患者：Ⅰ級推薦PD-1單抗單藥治療，ORR達55%，中位OS可達28個月，顯著優于化療。（2）pMMR患者：Ⅰ級推薦GP+PD-1單抗聯合治療，基于Ⅲ期KEYNOTE-966研究數據，聯合方案中位OS達12.7個月，較單純GP方案（10.9個月）顯著延長，ORR達29%，3級及以上不良反應發生率約35%，耐受性良好。（3）HER2陽性（免疫組化3+或FISH擴增）患者：2A級推薦GP+PD-1單抗+曲妥珠單抗聯合治療，基于我國Ⅲ期研究數據，該方案ORR達62%，中位PFS達10.8個月，中位OS達19.6個月。（4）FGFR2融合/重排患者：2A級推薦GP+佩米替尼聯合治療，ORR達68%，中位PFS達12.5個月，優于單純化療。（5）不能耐受鉑類患者：2A級推薦吉西他濱+替吉奧（GS方案）+PD-1單抗聯合治療，療效與GP+PD-1相當，不良反應發生率更低。2.二線治療（1）一線治療進展后，未行靶向/免疫治療者：dMMR/MSI-H患者：Ⅰ級推薦PD-1單抗單藥治療；FGFR2融合/重排患者：Ⅰ級推薦佩米替尼/英菲格拉替尼單藥治療，ORR達35%~40%，中位PFS達6~7個月；IDH1突變患者：Ⅰ級推薦艾伏尼布單藥治療，中位OS達10.3個月，較安慰劑顯著延長；BRAFV600E突變患者：2A級推薦達拉非尼+曲美替尼聯合治療，ORR達47%，中位PFS達9個月；NTRK融合患者：Ⅰ級推薦拉羅替尼/恩曲替尼單藥治療，ORR達70%以上。（2）一線含鉑+PD-1治療進展者：2A級推薦FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）方案化療，或TAS-102單藥治療，中位OS約6~7個月；HER2陽性患者可選擇德曲妥珠單抗單藥治療，ORR達42%，中位PFS達5.8個月。3.三線及以上治療：2B級推薦參加臨床試驗，或選擇安羅替尼等抗血管生成藥物聯合PD-1單抗治療，疾病控制率約40%，中位OS約5~6個月。（四）局部治療1.膽道引流：不可切除BTC合并梗阻性黃疸者，Ⅰ級推薦PTCD或ERCP膽道支架植入，解除黃疸，改善肝功能，為系統治療創造條件；合并膽管炎者需同時予抗感染治療。2.肝動脈灌注化療（HAIC）：2A級推薦，適用于不可切除局部進展期肝內膽管癌，無肝外轉移者，采用FOLFOX方案HAIC聯合系統治療，ORR可達50%以上，R0切除轉化率約20%。3.放療：2A級推薦，適用于術后切緣陽性/殘留、局部區域復發、或骨/腦轉移的姑息治療，立體定向放療（SBRT）可獲得較好的局部控制率，局部緩解率達70%以上。