中國抗癌協會腦膠質瘤整合診療指南2025版

中國抗癌協會腦膠質瘤整合診療指南2025版一、指南制定背景與總則腦膠質瘤是最常見的原發性顱內惡性腫瘤，占成人中樞神經系統惡性腫瘤的80%，年發病率為5~8/10萬，5年總生存率僅為5%~13%，具有高侵襲性、高異質性、高復發率的臨床特征，單一治療手段難以實現長期疾病控制。本指南基于整合醫學理念，整合多學科診療證據、最新分子病理進展、前沿治療技術與全周期管理模式，由中國抗癌協會腦膠質瘤專業委員會聯合神經外科、放射治療科、腫瘤內科、神經影像科、病理科、神經康復科、姑息治療科等多領域專家共同制定，旨在為國內腦膠質瘤臨床診療提供規范化、個體化的實操依據。本指南適用人群為18歲及以上成人幕上/幕下腦膠質瘤患者，兒童腦膠質瘤、脊髓膠質瘤及繼發性中樞神經系統膠質瘤參考對應專項指南。診療核心原則為：以患者為中心，以分子病理為基礎，多學科協作貫穿診療全流程，實現精準診斷、整合施治、全程管理的統一，在延長患者生存期的同時最大化保留神經功能，改善生活質量。二、規范化診斷流程2.1臨床癥狀與初篩腦膠質瘤的首發癥狀與腫瘤位置、生長速度密切相關，主要包括三類：①顱內壓增高癥狀：頭痛（發生率70%~90%，晨起或用力時加重）、惡心嘔吐（發生率30%~50%，噴射性嘔吐提示顱內壓顯著升高）、視乳頭水腫（發生率60%~70%，長期存在可繼發視力下降）；②局灶神經功能障礙：累及運動區可出現肌力下降/偏癱（發生率35%~50%），累及語言區可出現失語（發生率20%~30%），累及視覺通路可出現視野缺損，累及深部核團可出現認知障礙、步態異常；③癲癇發作：低級別膠質瘤首發癲癇比例高達60%~80%，高級別膠質瘤首發癲癇比例為20%~40%，包括全面性發作、局灶性發作及繼發性全面發作。初篩階段需完善：①詳細病史采集，重點詢問癲癇發作史、既往腫瘤史、家族遺傳史、是否有放療暴露史；②神經系統專科查體，覆蓋意識狀態、顱神經功能、運動感覺功能、語言功能、認知功能、共濟運動等維度；③基線功能評分，包括Karnofsky功能狀態評分（KPS）、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）、簡易精神狀態檢查表（MMSE），作為后續治療決策及療效評估的基線依據。2.2影像學診斷影像學是腦膠質瘤術前評估、療效判斷、復發監測的核心手段，需遵循“結構影像+功能影像+分子影像”的整合評估原則：1.常規結構影像：頭顱MRI平掃+增強為首選檢查，低級別膠質瘤（WHO1~2級）多表現為T1WI低信號、T2WI/FLAIR高信號，無明顯強化或輕度局灶強化，瘤周水腫較輕；高級別膠質瘤（WHO3~4級）多表現為T1WI混雜低信號、T2WI混雜高信號，增強后呈不規則環形強化，伴不同程度瘤周水腫及占位效應，內部可見壞死、囊變。CT檢查僅用于急診排查腫瘤卒中、鈣化，或無法耐受MRI檢查的患者。2.功能及代謝影像：①彌散加權成像（DWI）：通過表觀彌散系數（ADC）值評估腫瘤細胞密度，高級別膠質瘤實質區ADC值多低于1.0×10?3mm2/s，可區分腫瘤浸潤區與單純血管源性水腫；②灌注加權成像（PWI）：腦血容量（rCBV）與腫瘤惡性程度正相關，WHO4級膠質瘤rCBV值多高于2.5，可鑒別放療后假性進展（rCBV降低）與真性復發（rCBV升高）；③磁共振波譜成像（MRS）：膠質瘤典型表現為N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰降低、膽堿（Cho）峰升高、Cho/NAA比值>2，高級別膠質瘤可出現脂質/乳酸峰；④18F-FDGPET/CT或11C-蛋氨酸PET/CT：代謝活性高于周圍正常腦組織，可明確腫瘤邊界、識別隱匿性浸潤灶，鑒別復發與治療后反應，診斷準確率較常規MRI提高15%~20%。3.術前功能定位：累及功能區的膠質瘤需完善任務態功能MRI（fMRI）、彌散張量成像（DTI），明確運動、語言、視覺傳導束與腫瘤的位置關系，必要時聯合腦磁圖（MEG）定位癲癇灶，為手術切除范圍規劃提供依據，降低術后神經功能缺損風險。2.3組織病理與分子病理診斷病理診斷是腦膠質瘤確診的金標準，需同時完成組織學分型與分子分型，診斷流程符合《WHO中樞神經系統腫瘤分類（2021版）》規范：1.標本獲取：優先通過手術切除獲取足量腫瘤標本，對于位于深部功能區、無法手術切除的病灶，可采用立體定向活檢或神經導航下活檢，活檢診斷準確率達90%~95%，活檢標本量不少于3塊，同時包含腫瘤核心區與周邊浸潤區，避免壞死組織導致的診斷偏差。2.組織病理分級：①WHO1級：為良性膠質瘤，包括毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤等，手術完整切除后可治愈，無需輔助放化療；②WHO2級：低級別浸潤性膠質瘤，包括彌漫性星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤，生長緩慢，但具有侵襲性，易進展為高級別；③WHO3級：間變性膠質瘤，核分裂象增多，增殖活性較高，預后較低級別差；④WHO4級：膠質母細胞瘤（GBM）及彌漫性中線膠質瘤，伴壞死、微血管增生，惡性程度最高，中位生存期僅12~15個月。3.必檢分子標志物：所有浸潤性膠質瘤均需檢測以下分子指標，作為分型、預后判斷及治療選擇的核心依據：異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變：IDH1/2突變是低級別膠質瘤及繼發性GBM的核心分子標志物，突變型患者預后顯著優于野生型，2級IDH突變型膠質瘤中位生存期可達10~15年，野生型僅為2~3年；1p/19q共缺失：少突膠質細胞瘤的特征性分子改變，同時伴IDH突變、ATRX保留、TP53野生型，該亞型對放化療敏感，預后最好，2級患者中位生存期可達15年以上；組蛋白H3K27M突變：彌漫性中線膠質瘤的特征性改變，無論組織學分級如何均診斷為WHO4級，預后極差，中位生存期僅9~12個月；O?-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）啟動子甲基化：GBM患者最重要的療效預測標志物，甲基化患者對替莫唑胺（TMZ）化療敏感，接受TMZ同步放化療的中位生存期可達18~22個月，非甲基化患者僅為12~14個月；端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子突變：多見于原發性GBM，與IDH野生型、EGFR擴增共同構成GBM的“三重打擊”分子特征，提示預后不良。4.可選分子標志物：包括EGFR擴增/突變、PTEN缺失、CDKN2A/B純合缺失、BRAFV600E突變、NTRK融合、FGFR融合等，用于靶向治療、免疫治療的獲益人群篩選，其中BRAFV600E突變見于6%~10%的低級別膠質瘤及3%~5%的GBM，對BRAF抑制劑聯合MEK抑制劑治療敏感；NTRK融合發生率<1%，但對TRK抑制劑響應率可達70%以上。三、整合治療策略3.1外科治療外科手術是腦膠質瘤治療的基石，核心目標是最大安全切除腫瘤，即盡可能切除腫瘤組織的同時，最小程度影響患者神經功能。1.手術適應證：①病變局限、位于非功能區，預計可安全切除者；②病變累及功能區，術前評估顯示切除后神經功能缺損可代償者；③腫瘤體積大、占位效應明顯，甚至出現腦疝前期表現，需急診手術減壓者；④無明確手術禁忌證，KPS評分≥60分，預期生存期≥3個月者。對于彌漫性中線膠質瘤、廣泛累及雙側半球的膠質瘤，手術需嚴格評估獲益風險比，以活檢明確病理為主。2.精準手術技術規范：所有膠質瘤手術均需在神經導航輔助下完成，功能區膠質瘤需聯合術中喚醒麻醉、皮層/皮層下電刺激技術，實時定位運動、語言功能區，保障切除過程中神經功能完整。術中MRI（iMRI）可實時評估切除范圍，與常規神經導航相比，可將高級別膠質瘤的全切率從60%~70%提升至85%~90%，術后PFS延長3~4個月。術中熒光引導技術（5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）可使高級別膠質瘤組織呈現紅色熒光，識別常規術野下難以區分的腫瘤浸潤邊界，進一步提高全切率。3.切除范圍與預后的相關性：對于IDH突變型低級別膠質瘤，全切（切除范圍≥90%，且術后FLAIR高信號完全消失）患者5年生存率可達90%以上，次全切除（切除范圍70%~90%）患者為70%~80%，僅活檢患者不足50%；對于IDH野生型GBM，全切（術后增強病灶完全消失）患者中位生存期較次全切除患者延長4~6個月，即使累及功能區，在保障神經功能的前提下擴大切除范圍仍可顯著改善生存。4.術后并發癥管理：術后24~48小時內常規復查頭顱MRI，評估切除范圍及術后出血、梗死等急性并發癥。術后常見并發癥包括：①顱內出血：發生率2%~4%，出血量>30ml、占位效應明顯者需再次手術清除血腫；②神經功能缺損：功能區手術術后一過性肌力下降、失語發生率為10%~15%，多數經康復治療后3~6個月恢復，永久性神經功能缺損發生率需控制在5%以下；③癲癇發作：術后早期癲癇發生率為5%~10%，累及運動區、顳葉的膠質瘤術后常規預防性使用抗癲癇藥物1~3個月，無癲癇發作史患者無需長期用藥。3.2放射治療放射治療是腦膠質瘤術后輔助治療的核心組成部分，可殺滅殘留腫瘤細胞，延長無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）。1.放療時機與適應證：①高級別膠質瘤（WHO3~4級）：無論切除程度如何，均需術后4~6周內啟動放療，術后放療延遲超過6周會使OS縮短2~3個月；②低級別膠質瘤：存在高危因素（IDH野生型、腫瘤直徑>6cm、腫瘤跨中線生長、術前神經功能缺損、次全切除、年齡≥40歲）者需術后放療，低危（IDH突變、全切、年齡<40歲、無神經功能缺損）患者可定期隨訪，每3個月復查MRI，出現腫瘤進展時再行放療。2.放療靶區與劑量規范：采用三維適形調強放療（IMRT）或容積調強放療（VMAT）技術，在保障靶區覆蓋的同時降低正常腦組織損傷。①GBM：大體腫瘤靶區（GTV）為術后殘留增強病灶+術腔，臨床靶區（CTV）為GTV外擴2~2.5cm，包含周邊FLAIR高信號浸潤區，劑量為50Gy/25f，隨后對GTV推量至60Gy/30f，常規分割劑量2Gy/次；②間變性膠質瘤：CTV外擴范圍同GBM，劑量為59.4~60Gy/33f，1.8Gy/次；③低級別膠質瘤：GTV為術后殘留FLAIR高信號區，CTV外擴1~1.5cm，劑量為45~54Gy/25~30f，1.8Gy/次。對于腦干、視交叉等重要功能區的膠質瘤，可采用立體定向放射外科（SRS）推量，單次劑量8~12Gy，避免正常組織過量照射。3.放療正常組織耐受劑量限制：全腦平均劑量≤40Gy，腦干最大劑量≤54Gy，視交叉/視神經最大劑量≤50Gy，耳蝸平均劑量≤45Gy，海馬區平均劑量≤30Gy，以降低放療后認知功能下降、聽力下降等遠期不良反應發生率。4.假性進展與放射性壞死的處理：放療結束后3~6個月內，20%~30%的GBM患者會出現術區周邊新的強化病灶，為放療所致炎癥反應，即假性進展，MGMT甲基化患者發生率更高可達40%，無臨床癥狀者無需特殊處理，每2個月復查MRI，多數可自行緩解。放療后6~12個月出現的放射性壞死發生率為5%~10%，伴腦水腫、顱內壓增高者可給予貝伐珠單抗（7.5mg/kg，每3周1次，共2~4次）聯合糖皮質激素治療，藥物控制不佳、占位效應明顯者可考慮手術切除壞死灶。3.3藥物治療藥物治療包括化療、靶向治療、免疫治療，需基于分子分型選擇個體化方案，實現精準施治。3.3.1化學治療1.GBM標準方案：采用TMZ同步放化療+輔助化療方案，即放療期間每日口服TMZ75mg/m2，連續42天；放療結束后4周啟動輔助化療，第1周期劑量為150mg/m2，d1~d5，每28天1周期，若耐受良好，第2~6周期劑量提升至200mg/m2。MGMT啟動子甲基化患者完成6周期輔助化療后，可采用TMZ維持化療（每2個月1周期，共6~12周期），進一步延長PFS；MGMT非甲基化患者對TMZ敏感性差，同步放化療后可更換為洛莫司汀聯合TMZ方案，或聯合腫瘤電場治療。2.間變性膠質瘤方案：IDH突變+1p/19q共缺失的間變性少突膠質細胞瘤，采用PCV方案（丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿）聯合放療，較單純放療可延長OS達5~8年；IDH突變無1p/19q共缺失的間變性星形細胞瘤，可選擇TMZ同步放化療+6周期輔助化療；IDH野生型間變性膠質瘤按GBM方案治療。3.低級別膠質瘤方案：高危低級別膠質瘤放療聯合TMZ化療，較單純放療可延長PFS2~3年，1p/19q共缺失患者也可選擇PCV方案。3.3.2靶向治療靶向治療為復發難治性膠質瘤的重要治療選擇，需基于分子標志物匹配對應方案：1.BRAFV600E突變患者：采用達拉非尼（150mgbid）聯合曲美替尼（2mgqd）治療，客觀緩解率（ORR）可達35%~40%，中位PFS為9~11個月，2024年NMPA已批準該適應癥用于BRAFV600E突變的復發膠質瘤患者。2.NTRK融合患者：采用拉羅替尼或恩曲替尼治療，ORR可達70%左右，中位緩解持續時間（DoR）超過18個月，為罕見靶點突變患者的首選方案。3.抗血管生成靶向藥物：貝伐珠單抗為復發GBM的標準治療藥物，單藥ORR為20%~30%，聯合伊立替康可提高至40%左右，可顯著減輕腦水腫，改善患者生活質量，但未明確延長總生存期，需與化療、免疫治療等聯合使用以提高療效。4.EGFR突變/擴增患者：三代EGFR抑制劑奧希替尼聯合貝伐珠單抗在復發EGFR擴增GBM中的ORR為25%左右，中位PFS為4.5個月，可作為可選方案。3.3.3免疫治療目前膠質瘤免疫治療仍以臨床研究為主，明確獲益人群如下：1.錯配修復缺陷（dMMR）/高微衛星不穩定性（MSI-H）患者：發生率為1%~2%，采用帕博利珠單抗等PD-1抑制劑治療，ORR可達40%~50%，為該亞型患者的首選二線治療方案。2.腫瘤電場治療（TTFields）：作為無創物理治療手段，通過低強度、中頻交變電場抑制腫瘤細胞有絲分裂，新診斷GBM患者在TMZ輔助化療階段聯合TTFields治療，可將中位OS從16個月提升至20.9個月，5年生存率從5%提升至13%，且無全身毒副反應，僅少數患者出現接觸性皮炎，已納入新診斷及復發GBM的一線標準治療方案，推薦每日佩戴時間≥18小時。3.其他免疫治療：個性化新抗原疫苗在IDH突變型低級別膠質瘤中的II期臨床研究顯示，可使患者3年PFS率從40%提升至60%，為極具前景的治療方向，目前已進入III期臨床階段；CAR-T細胞治療針對EGFRvIII、IL13Rα2等靶點的研究尚處于早期階段，暫不常規推薦。3.4復發膠質瘤的治療策略膠質瘤復發率接近100%，低級別膠質瘤中位復發時間為5~7年，高級別膠質瘤為1~2年，復發后治療需遵循多學科評估原則，個體化選擇方案：1.可手術切除的復發患者：若復發灶局限、位于非功能區，KPS評分≥70分，優先考慮二次手術切除，二次手術可顯著延長患者OS3~6個月，術后根據既往治療史選擇挽救放化療。2.不可手術的復發患者：①既往未接受放療的低級別膠質瘤復發，可選擇放療聯合化療；②既往接受過放療的復發GBM，MGMT甲基化患者可采用TMZ再挑戰，聯合貝伐珠單抗及免疫治療；非甲基化患者可選擇洛莫司汀聯合貝伐珠單抗，或參加臨床研究；③攜帶可靶向突變的患者，優先選擇對應靶向治療。四、全周期管理與隨訪4.1神經功能康復術后1~2周即啟動早期康復干預，針對術后出現的運動障礙、語言障礙、認知障礙、吞咽障礙等，由康復科制定個體化康復方案：運動障礙患者采用肌力訓練、平衡訓練、作業治療；語言障礙患者采用言語功能訓練；認知障礙患者采用認知訓練聯合多奈哌