CSCO淋巴瘤診療指南2025

CSCO淋巴瘤診療指南2025診斷與分期評(píng)估1.1病理診斷I級(jí)推薦：①對(duì)于可完整切除的淺表淋巴結(jié)病灶，優(yōu)先行完整切除活檢；對(duì)于深部病灶、無法完整切除的病灶，行芯針穿刺活檢，所得標(biāo)本行形態(tài)學(xué)觀察聯(lián)合免疫組化染色檢測(cè)，明確病理分型；②所有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）必須常規(guī)行MYC、BCL2、BCL6免疫組化染色，并進(jìn)一步行熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)MYC、BCL2、BCL6基因重排，明確雙打擊淋巴瘤（DHL）、三打擊淋巴瘤（THL）分型；③CD30染色作為所有T細(xì)胞淋巴瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。II級(jí)推薦：①所有初診侵襲性淋巴瘤行外周血循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)，用于腫瘤負(fù)荷分層、分子分型及后續(xù)微小殘留病（MRD）監(jiān)測(cè)；②DLBCL行基于NGS的LymphGen分子分型，區(qū)分MCD、BN2、N1、EZB及其他亞型，指導(dǎo)預(yù)后判斷及治療方案選擇；③對(duì)于疑似淋巴瘤、穿刺活檢無法確診的病例，行診斷性腔鏡活檢。III級(jí)推薦：全基因組測(cè)序用于復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的分子靶點(diǎn)篩查，指導(dǎo)精準(zhǔn)治療。根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)2024年全國(guó)淋巴瘤流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，中國(guó)淋巴瘤新發(fā)病例約10.1萬/年，其中DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的45.8%，cHL占所有霍奇金淋巴瘤的95%，外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）占NHL的23.5%，濾泡性淋巴瘤（FL）占NHL的8.1%，符合本次指南基于中國(guó)人群特征的制定原則。1.2分期與預(yù)后評(píng)估I級(jí)推薦：①全身18F-FDGPET-CT作為所有FDG親和性淋巴瘤（DLBCL、cHL、PTCL、FL等）分期的常規(guī)檢查；②骨髓穿刺活檢聯(lián)合流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，明確骨髓是否受累；③采用國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）對(duì)DLBCL進(jìn)行預(yù)后分層，采用AnnArbor分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，采用IPS評(píng)分對(duì)晚期cHL進(jìn)行預(yù)后分層，F(xiàn)L采用FLIPI評(píng)分進(jìn)行預(yù)后分層。II級(jí)推薦：①NCCN-IPI用于DLBCL預(yù)后分層，較傳統(tǒng)IPI分層精度提高15%以上，可更好區(qū)分高危人群；②治療中、治療后ctDNA檢測(cè)MRD，用于預(yù)后判斷，現(xiàn)有研究證實(shí)ctDNAMRD陰性患者2年無進(jìn)展生存（PFS）率較陽性患者高42%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低70%；③對(duì)于FDG非親和性惰性淋巴瘤，行全身增強(qiáng)CT檢查用于分期評(píng)估。療效評(píng)價(jià)推薦：繼續(xù)采用Lugano2014療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將ctDNAMRD陰性作為分子完全緩解的補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)，II級(jí)推薦用于療效評(píng)估；對(duì)于PET-CT評(píng)估為完全緩解但ctDNAMRD陽性患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高3-5倍，需縮短隨訪間隔，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。常見亞型淋巴瘤的一線治療2.1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL是中國(guó)人群最常見的侵襲性NHL，依據(jù)生物學(xué)特征分為DHL/THL（定義為MYC基因重排同時(shí)合并BCL2和/或BCL6基因重排）、雙表達(dá)淋巴瘤（DEL，定義為免疫組化MYC≥40%、BCL2≥50%，無上述基因重排）、原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤等亞型。2.1.1初治適合高強(qiáng)度治療（年齡≤65歲，PS評(píng)分0-2分，無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病）分層1：低危（aaIPI0-1分，非DHL/THL）I級(jí)推薦：R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）6周期，證據(jù)級(jí)別1A；II級(jí)推薦：POLA-R-CHP方案（泊洛妥珠單抗+利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）6周期，證據(jù)級(jí)別2A；分層2：中高危/高危（aaIPI≥2分）或DELI級(jí)推薦：①R-CHOP方案6周期，1A；②POLA-R-CHP方案6周期，1A；循證依據(jù)：全球多中心POLARIX研究中位隨訪39.7個(gè)月結(jié)果顯示，POLA-R-CHP較R-CHOP顯著改善患者PFS，3年P(guān)FS率分別為75.6%vs65.8%（HR=0.70，P=0.001），其中中高危、DEL亞組PFS獲益更顯著，3年P(guān)FS率絕對(duì)獲益分別為12.6%、13.1%，且兩組3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（57%vs58%），因此2025版將POLA-R-CHP升級(jí)為I級(jí)推薦。II級(jí)推薦：R-ACVBP方案序貫利妥昔單抗維持，1B；分層3：DHL/THLI級(jí)推薦：DA-EPOCH-R方案（劑量調(diào)整的依托泊苷+潑尼松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星+利妥昔單抗）6周期，治療達(dá)完全緩解（CR）后行自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）鞏固，1A；II級(jí)推薦：DA-EPOCH-R聯(lián)合泊洛妥珠單抗6周期，序貫ASCT鞏固，2A；2.1.2初治不適合高強(qiáng)度治療（年齡>65歲，PS評(píng)分≥2分，或合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病）分層：PS評(píng)分0-1分，能耐受多藥化療I級(jí)推薦：①R-CHOP方案6周期，1A；②POLA-R-CHP方案6周期，1A；分層：PS評(píng)分≥2分，不能耐受多藥化療I級(jí)推薦：R-miniCHOP方案6周期，1A；II級(jí)推薦：奧妥珠單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀，2A；2.1.3復(fù)發(fā)難治DLBCL（R/RDLBCL）分層1：原發(fā)耐藥/一線治療后12個(gè)月內(nèi)早期復(fù)發(fā)，適合移植I級(jí)推薦：CD19CAR-T細(xì)胞治療，1A；循證依據(jù)：三項(xiàng)Ⅲ期臨床研究匯總分析顯示，對(duì)于二線R/RDLBCL，CD19CAR-T治療較傳統(tǒng)挽救化療序貫ASCT顯著改善PFS，2年P(guān)FS率分別為61%vs38%（HR=0.51，P<0.001），4年OS率分別為56%vs46%，不良反應(yīng)可耐受，治療相關(guān)死亡率<5%，因此2025版將CD19CAR-T列為I級(jí)推薦。II級(jí)推薦：二線挽救化療（GDP、ICE、DHAP方案）聯(lián)合靶向治療，序貫ASCT鞏固，1A；分層2：一線治療后12個(gè)月以上晚期復(fù)發(fā)，適合移植I級(jí)推薦：挽救化療序貫ASCT鞏固，1A；CD19CAR-T細(xì)胞治療，1A；分層3：不適合移植的R/RDLBCLI級(jí)推薦：①CD19CAR-T細(xì)胞治療（PS0-2分），1A；②泊洛妥珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗，1A；③CD20×CD3雙特異性抗體（格奧菲妥單抗），1A；循證依據(jù)：泊洛妥珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗治療不適合移植R/RDLBCL，中位OS較苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗延長(zhǎng)5.9個(gè)月（12.4個(gè)月vs6.5個(gè)月，HR=0.56，P=0.004）；格奧菲妥單抗單藥治療R/RDLBCL的CR率達(dá)38%，中位緩解持續(xù)時(shí)間13.4個(gè)月。II級(jí)推薦：PD-1單抗聯(lián)合來那度胺，2A；2.2濾泡性淋巴瘤（FL）FL是最常見的惰性NHL，依據(jù)組織學(xué)分級(jí)分為1-3a級(jí)（低級(jí)別）、3b級(jí)（高級(jí)別），后者預(yù)后更差，生物學(xué)行為接近侵襲性淋巴瘤。2.2.1初治FL分層1：I/II期局限期FLI級(jí)推薦：受累野放療（24-30Gy），1A；放療聯(lián)合利妥昔單抗免疫治療，1A；II級(jí)推薦：?jiǎn)渭冇^察等待（無大腫塊、無癥狀），2A；中期PET-CT評(píng)估緩解后豁免放療，2B；分層2：III/IV期低級(jí)別FL，無癥狀低腫瘤負(fù)荷I級(jí)推薦：觀察等待，1A；分層3：III/IV期低級(jí)別FL，有癥狀高腫瘤負(fù)荷I級(jí)推薦：①奧妥珠單抗聯(lián)合化療（苯達(dá)莫司汀、CVP、CHOP），治療緩解后奧妥珠單抗維持治療（每2個(gè)月1次，共2年），1A；②利妥昔單抗聯(lián)合化療，緩解后利妥昔單抗維持治療，1A；循證依據(jù)：GALLIUM研究10年隨訪結(jié)果顯示，奧妥珠單抗聯(lián)合化療較利妥昔單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)PFS，10年P(guān)FS率分別為46.3%vs36.9%（HR=0.77，P<0.001），降低進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)23%，組織學(xué)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)降低15%，因此2025版將奧妥珠單抗聯(lián)合方案列為I級(jí)優(yōu)先推薦。分層4：3b級(jí)FLI級(jí)推薦：按照DLBCL方案治療，1A；2.2.2復(fù)發(fā)難治FL（R/RFL）分層1：首次復(fù)發(fā)適合移植I級(jí)推薦：免疫化療誘導(dǎo)緩解后行ASCT鞏固，1A；分層2：多線復(fù)發(fā)不適合移植I級(jí)推薦：①CD19CAR-T細(xì)胞治療，1A；②PI3Kδ抑制劑（度恩西布、澤布替尼），1A；③奧妥珠單抗聯(lián)合來那度胺，1A；II級(jí)推薦：EZH2抑制劑（他澤司他）用于EZH2突變陽性R/RFL，1B；循證依據(jù)：CD19CAR-T治療多線復(fù)發(fā)FL，5年P(guān)FS率達(dá)52%，顯著高于傳統(tǒng)治療；他澤司他治療EZH2突變R/RFL的CR率達(dá)35%，中位PFS11.5個(gè)月。2.3經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）2.3.1初治cHL分層1：I/II期早期無不良預(yù)后因素（無大腫塊、無B癥狀、血沉<50mm/h、受累部位<3處）I級(jí)推薦：ABVD方案（多柔比星+博來霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）化療2-4周期，序貫受累野放療（20-30Gy），1A；II級(jí)推薦：中期PET-CT評(píng)估為陰性者，豁免放療，2A；適合年輕需減少放療遠(yuǎn)期毒性的患者。分層2：I/II期早期有不良預(yù)后因素I級(jí)推薦：ABVD方案化療4-6周期，序貫受累野放療（30-36Gy），1A；分層3：III/IV期晚期cHLI級(jí)推薦：①PD-1單抗聯(lián)合AVD方案（多柔比星+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪，省略博來霉素）6周期，1A；②ABVD方案化療6周期，1A；循證依據(jù)：SWOGS1826研究中位隨訪3年結(jié)果顯示，PD-1+AVD較ABVD顯著改善PFS，3年P(guān)FS率分別為92%vs83%（HR=0.54，P=0.001），其中IPS≥3分高危亞組3年P(guān)FS率分別為89%vs68%，絕對(duì)獲益21%，且≥3級(jí)肺毒性發(fā)生率顯著降低（11%vs26%），因此2025版將PD-1+AVD列為高危晚期cHL的I級(jí)推薦。2.3.2復(fù)發(fā)難治cHL（R/RcHL）分層1：適合移植I級(jí)推薦：PD-1單抗聯(lián)合挽救化療，緩解后序貫ASCT鞏固，1A；分層2：移植后復(fù)發(fā)或不適合移植I級(jí)推薦：①PD-1單抗聯(lián)合維布妥昔單抗，1A；②CD30CAR-T細(xì)胞治療，1A；循證依據(jù)：PD-1單抗聯(lián)合維布妥昔單抗治療R/RcHL的CR率達(dá)67%，2年P(guān)FS率達(dá)52%；CD30CAR-T治療PD-1耐藥R/RcHL的CR率達(dá)59%，1年P(guān)FS率達(dá)64%。2.4外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）PTCL是中國(guó)人群第二常見的侵襲性NHL，最常見亞型為PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL，分為ALK+和ALK-）。2.4.1初治PTCLI級(jí)推薦：①ALK+ALCL：維布妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案6周期，1A；②ALK-ALCL、PTCL-NOS、AITL：西達(dá)本胺聯(lián)合CHOP方案6周期，1A；③年輕高危患者（IPI≥2分）緩解后行ASCT鞏固，1A；循證依據(jù)：中國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究（ChiCTR1800016061）顯示，西達(dá)本胺聯(lián)合CHOP較單純CHOP一線治療PTCL，中位PFS延長(zhǎng)5.0個(gè)月（11.9個(gè)月vs6.9個(gè)月，HR=0.66，P=0.0001），客觀緩解率（ORR）分別為66%vs50%，CR率分別為38%vs25%，3年OS率分別為43%vs33%，安全性可耐受，因此2025版將西達(dá)本胺聯(lián)合CHOP升級(jí)為I級(jí)推薦。II級(jí)推薦：CHOP方案聯(lián)合維布妥昔單抗用于CD30陽性PTCL，2A；2.4.2復(fù)發(fā)難治PTCL（R/RPTCL）I級(jí)推薦：①西達(dá)本胺聯(lián)合PD-1單抗/化療，1A；②CD4CAR-T細(xì)胞治療（CD4陽性PTCL，適合移植），1A；③異基因造血干細(xì)胞移植，年輕患者適合移植，1A；II級(jí)推薦：HDAC抑制劑、PI3Kγ/δ抑制劑、靶向免疫治療，2A；支持治療與長(zhǎng)期管理3.1感染相關(guān)并發(fā)癥防控乙肝病毒再激活防控：I級(jí)推薦所有淋巴瘤患者治療前常規(guī)篩查乙肝五項(xiàng)、HBV-DNA定量；HBsAg陽性患者，所有方案化療前1周開始口服恩替卡韋或替諾福韋抗病毒治療，化療結(jié)束后繼續(xù)抗病毒治療至少6-12個(gè)月，免疫靶向治療、CAR-T治療結(jié)束后至少維持12個(gè)月；HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，治療期間每1-3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBV-DNA，若HBV-DNA轉(zhuǎn)陽立即啟動(dòng)抗病毒治療；接受CAR-T治療、異基因移植的抗HBc陽性患者，可考慮預(yù)防性抗病毒治療，II級(jí)推薦。該方案基于中國(guó)乙肝病毒感染率高的流行病學(xué)特征，可將淋巴瘤治療相關(guān)乙肝再激活死亡率降低至1%以下。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱防控：I級(jí)推薦化療后高危患者（預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)>7天）行G-CSF一級(jí)預(yù)防；確診中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者立即經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素治療，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整方案，1A。病毒感染防控：I級(jí)推薦化療、移植、CAR-T治療期間常規(guī)預(yù)防皰疹病毒感染，口服阿昔洛韋或伐昔洛韋；異基因移植、CAR-T治療患者每1-2周監(jiān)測(cè)CMV-DNA、EBV-DNA，陽性者立即啟動(dòng)搶先治療，1A。3.2腫瘤溶解綜合征防控I級(jí)推薦：初治高腫瘤負(fù)荷患者（LDH>2倍正常上限、腫塊直徑>10cm、骨髓廣泛受累）治療前給予水化堿化、別嘌醇降尿酸治療；高風(fēng)險(xiǎn)患者給予拉布立酶降尿酸治療，1A，可將腫瘤溶解綜合征相關(guān)死亡率降低至<2%。3.3CAR-T相關(guān)毒性管理I級(jí)推薦：CRS分級(jí)處理，1級(jí)CRS給予對(duì)癥支持治療，2級(jí)CRS給予托珠