侵襲性肺真菌病診斷與治療指南（2025版）解讀

侵襲性肺真菌病診斷與治療指南（2025版）解讀侵襲性肺真菌病（invasivediseases,IPFD)的臨床重要性日益凸顯，其相關的宿主危險因素范圍亦呈擴展趨勢。既往，該疾病主要發生于免疫功能受損個體，然而當前觀察顯示，尤其在新型冠狀病毒肺炎流行期間，非中性粒細胞減少患者的發病比例有所上升，例如繼發于新型冠狀病毒感染后的曲霉感染病例顯著增多

[1-2]。此外，環境暴露因素亦可能誘發急性侵襲性肺真菌病。與此同時，相關的診斷技術與治療藥物持續進展。基于上述情況，對現有指南進行了相應修訂。環境因素也可導致IPFD的發生。一些包括多中心回顧性隊列研究，以及加拿大和新加坡的研究均顯示：PM2.5每多10μg/m3，IPA風險升高21%。COPD患者家庭環境與煙曲霉的定值或者感染密切相關。

[3-4]曲霉是IPFD的常見致病菌，近年來既往少見真菌在肺部檢出率呈不斷增加趨勢。廣州一項報告了肺部真菌感染的流行病學特征和趨勢的研究顯示：住院患者的PFIs中，曲霉、毛霉為IPFD的常見致病菌，值得注意的是，馬爾尼菲藍狀菌病等既往認為少見疾病占比逐年增加。

[5]一項來自全球疾病負擔研究（GBD）2021數據庫研究，評估了1990年至2021年肺真菌感染在全球、區域和國家層面的負擔，并對2044年的情況進行預測。結果顯示，2021年，全球肺真菌感染的發病例數估計為562萬例，死亡人數為45542人。年齡標準化死亡率為0.56人/每10萬人（95%UI：0.48-0.64）。更嚴峻的是，基于現有數據預測，到2044年，全球肺真菌感染死亡人數將超過8.7萬人，年齡標準化死亡率約為每10萬人0.58人，未來疾病防控壓力不容小覷。

[6]近幾年，針對非粒缺和粒缺的患者發表了一系列真菌診療相關的指南，涉及范圍也越來越廣泛。例如淋巴瘤、血液系統疾病，包括骨髓移植病人等等。2024年發表了重癥新型冠狀病毒感染合并侵襲性肺曲霉病和肺毛霉病診治專家共識。2025年頒布了《侵襲性肺真菌病診斷與治療指南》，全面匯總了IPFD相關問題。《侵襲性肺真菌病診斷與治療指南（2025年版）》聚焦非免疫抑制患者，全面且系統梳理了常見與少見IPFD的危險因素、臨床表現、診斷方法、治療方案及臨床關鍵問題，并綜合國內外最新流行病學與臨床研究證據，提出循證意見，對臨床診治提供參考與實踐指引

[7]。該指南是2025年由中華醫學會呼吸病學分會《中華結核和呼吸雜志》頒布。一、從最新指南看IPFD的臨床診斷特別需要強調，當患者出現相關臨床表現時，一定要結合病人的危險因素和微生物學進行分級診斷。確診，是由針吸或活檢所獲無菌組織病理學、細胞病理學或直接鏡檢，可見真菌特有的形態，且伴有相關組織損傷的證據和（或）以下任何一項證據：1、無菌術下取得的肺組織、胸腔積液或血液標本培養有真菌生長，但血液標本曲霉或青霉（馬爾尼菲籃狀菌除外）培養陽性時，需結合臨床排除標本污染的可能；2、血隱球菌莢膜多糖抗原陽性，且臨床與影像符合肺隱球菌病特點；3、肺組織、BALF或痰液用常規或免疫熒光染色方法發現肺孢子菌包囊或滋養體；4、無菌新鮮組織的PCR/mNGS/tNGS檢出真菌或經甲醛固定石蠟包埋的組織中可見霉菌或酵母菌結合PCR/mNGS/tNGS輔助診斷。而達到臨床診斷，須同時具備至少1項危險因素、1項臨床特征及任何1項微生物學證據。擬診指具備至少1項危險因素、1項臨床特征，但無真菌感染的微生物學證據。

[7]新版指南通過整合宿主因素與環境因素進一步完善了IPFD的危險因素及新增了相關的環境因素。指南中特別強調需要關注人群，例如容易發生急性肺曲霉感染的人群包括粒細胞減少、實體腫瘤免疫低下、嚴重遺傳免疫缺陷、慢阻肺病以及失代償性肝硬化等。在肺隱球菌病中，最常見的病人是長期居住潮濕環境，接觸鴿子及其排泄物等，這樣的環境較容易出現，糖尿病病人等也會容易出現肺隱球菌病。重癥流感、COVID-19以后，既可以繼發曲霉，又可以出現毛霉，還可以出現肺孢子菌的肺炎。在肺毛霉菌中，大家特別要關注如控制不良的糖尿病（酮癥酸中毒或高滲昏迷等）、實體器官移植、鐵過載、AIDS、燒傷外傷、重度營養不良等。需要鑒別之處，可從上圖中清晰地看到。

[7]新版指南同時匯總了少見IPFD的相關危險因素。指南指出：肺念珠菌病主要經血源播散至肺部，或由定植的口咽或胃內容物吸入而發生內源性感染；因此，定植、誤吸等是肺念珠菌病相關危險因素

[8]。其它少見IPFD呈顯著的區域性流行，如組織胞漿菌病、球孢子菌病等主要流行于北美，馬爾尼菲籃狀菌病則在我國南方地區常見；因此，診斷少見IPFD時應重視患者的旅居史

[7]。危險因素+臨床表現有助于早期識別IPFD人群。新版指南明確了常見及少見IPFD患者的臨床特征。這是在臨床中一定要強調的。指南指出：非免疫抑制患者的肺曲霉病初期以氣道侵襲常見，多表現為支氣管壁增厚；隨病情進展出現特征性的暈輪征、空氣新月征等。反暈征是肺毛霉病特征性表現，但臨床中常以肺部結節、楔形實變等非特征性改變為主，導致診斷困難。肺隱球菌病影像學表現主要為不規則結節影，空洞少見。

新版指南還明確了常見及少見IPFD患者的臨床特征。指出：少見IPFD的臨床表現缺乏特異性，易與其它感染疾病混淆，導致診斷更為困難

[7]。因此，在指南中特別強調了不同真菌感染的臨床表現，有時可能是“同病異影”或者“異病同影”，而最核心、最重要的就是病原學診斷。對于IPFD的診斷：微生物學檢測有助于進一步明確診斷IPFD。新版指南明確指出：盡快在抗真菌治療前采集血清、BALF、痰液等標本進行檢查。

[7]新版指南還強調了BALF的GM檢測的重要性，同時提升了PCR、NGS等分子生物學檢測在診斷IPFD中的地位。

[7]同時指出，對于非免疫抑制患者，BALFGM1.0檢測更有診斷價值；對于危重癥患者，BALFGM0.5時能夠獲得最佳敏感性。

[9-10]一項前瞻性研究納入74例疑似IPA的非中性粒細胞減少患者，其中32例確診IPA，42例非IPA，結果顯示：mp-tNGS在診斷非中性粒細胞減少患者IPA方面表現優異，敏感性高達87.5%（95%CI:71.0–96.5%），特異性為90.5%（77.4–97.3%），AUC達到0.89，顯著優于傳統方法及GM試驗。因此，得到的結論是：針對非粒缺患者，mp-tNGS敏感性高達87.5%，特異性為90.5%，顯著優于傳統方法及GM試驗。

[11]而傳統方法與分子生物學檢測的聯合應用，有助于進一步提高診斷敏感性及特異性。這項回顧性研究：納入2021年6月至2023年12月期間，中國醫學科學院血液病醫院患者經mNGS檢出毛霉目真菌的66例患者共計72份樣本（血液59份、肺泡灌洗液9份、痰液3份、胸水1份），與此同時選取同期病原學明確的非毛霉（細菌、病毒）肺部感染的39例患者共計42份樣本（包括血液33份、肺泡灌洗液9份）作為陰性對照進行毛霉PCR檢測。結論是：血液毛霉PCR檢測靈敏度為89.7%，特異度為91.2%；非血液樣本靈敏度為76.9%，特異度為100%；非血液樣本中傳統檢測聯合毛霉PCR檢測靈敏度可達84.6%，特異度為100%。

[12]診斷方面有哪些新進展呢？這項研究的核心目標是驗證新型側向流裝置（TG11-LFD）的臨床性能。該裝置通過特異性結合毛霉菌屬分泌的胞外多糖抗原（EPS），實現支氣管肺泡灌洗液（BAL）中毛霉菌抗原的快速檢測，旨在提供一種符合“可負擔、易操作、快速”標準的診斷工具。檢測能力：靈敏度優于傳統真菌培養，且陰性預測值高達92.5%，可用于快速排除毛霉菌感染，減少不必要的抗真菌治療。臨床實用性：操作無需專業設備，檢出時間30分鐘，適合基層醫院或資源有限地區。

[13]MycoMEIA?，這是一種用于檢測含半乳呋喃糖基抗原的尿液免疫酶聯微孔板檢測方法，基于CRISPR開發的真菌診斷技術，其診斷效能不劣于傳統PCR技術和培養。該研究回顧性分析2016至2024年在Ko?大學醫院接受allo-HSCT的139例18歲以上血液系統惡性腫瘤患者的臨床資料。根據EORTC/MSG標準確定可能、很可能和確診IFD的定義。評估影響100d內發生IFDs的因素。在未接受過IFD治療的患者（n=111）中評估了在再生障礙性疾病階段開始的初級真菌預防的影響。這項研究前瞻性地從尿液樣本庫中收集尿液樣本，研究顯示：與血清GM相比，MycoMEIA?檢測的敏感性高了一倍，特異性升高50%（22.4%vs42.0%；42.8%vs62.6%）。MycoMEIA?檢測的陰性預測值（NPV）較高，可達95%左右。

[14]二、從最新指南看IPFD的綜合治療管理對于IPFD的治療，新版指南建議基于患者檢測結果及時啟動適當的抗真菌治療。指南明確提出：根據診斷檢測結果對IPFD患者的抗真菌治療進行分層管理；為了避免過度診治，免疫功能正常的非重癥患者建議在確診和臨床診斷后再啟動抗真菌治療，而異基因造血干細胞移植、實體器官移植、CART治療、血液腫瘤患者擬診可啟動治療。

[7]新版指南強調，IPFD病原體構成復雜，其中85%為霉菌；因此，治療需依據可能的感染病原體選擇適當方案。

[15]新版指南依據不同菌種所致IPFD特點給予不同推薦建議。對于常見IPFD，艾沙康唑、伏立康唑是治療IPA的首選

[7]；基于良好的PK/PD特性及安全性，危重癥IPA患者更傾向初始選擇艾沙康唑治療

[16]。對于少見IPFD的推薦建議是：對于念珠菌、賽多孢子菌應區分定植和感染，并根據病情嚴重程度、宿主免疫狀況、念珠菌體外藥敏結果選擇藥物；鐮刀菌、節莢孢霉以及賽多孢子菌存在耐藥情況，因此在進行抗真菌治療時應優先考慮聯合用藥。

[7]對于呼吸科醫生而言，需要非常清晰地了解常用的抗真菌藥物的抗菌譜及抗菌活性，這至關重要。在這張圖表中還可以清晰地看到，氟康唑的覆蓋菌抗菌譜與抗真菌的抗菌譜不同。值得注意的還有毒性副作用，以及哪些抗真菌藥物針對哪類真菌效果好。

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]與其它抗真菌藥物相比，初始單藥艾沙康唑治療有助于降低IA患者死亡風險。這項對1997至2020年間發表的12項研究進行網狀薈萃分析顯示：初始單藥治療IA時，艾沙康唑表現出最優的臨床結局，其臨床應答率相對最高、患者病死率相對最低；其次為伏立康唑和泊沙康唑。

[18]在選擇抗霉菌藥物時應綜合考慮多種因素，包括藥物適用范圍及劑型的便捷性。比如，與其他抗霉菌藥物相比，艾沙康唑能夠有效覆蓋曲霉及毛霉，且其抗霉菌活性相對較高。

[19]這些因素中還包括PK/PD及安全性。與其他抗霉菌藥物相比：艾沙康唑為線性藥代動力學，口服生物利用度達98%，方便靜脈口服給藥，維持劑量一天一次，臨床使用更方便；艾沙康唑對臟器功能影響小，腎功能不全患者和輕度或中度患者肝損傷患者均無需調整劑量。

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20]要結合患者基線情況特點與藥物的臟器功能影響選擇適當方案治療。比如侵襲性肺曲霉病，初始建議選擇艾沙康唑或伏立康唑治療；若患者存在肝腎功能異常時，應考慮艾沙康唑治療。又比如肺毛霉病，初始建議選擇L-AmB治療；若患者存在腎功能損傷時，則建議考慮艾沙康唑或泊沙康唑治療。還有肺隱球菌病，氟康唑或兩性霉素B是首選方案；若患者腎功能不全時，應考慮氟康唑治療。

[21-24]選擇抗霉菌藥物時還要考慮DDI及TDM管理。艾沙康唑藥物相互作用少，且無需常規TDM監測，臨床使用及隨訪更方便。伏立康唑的治療目標谷濃度：1-5.5mg/L（用藥后第3-5天）；毒性谷濃度：4-5.5mg/L；泊沙康唑的治療目標谷濃度：>1mg/L（用藥后5-7天）；毒性谷濃度：＞3-3.75mg/L；艾沙康唑不推薦常規TDM，97%以上的患者谷濃度1-7mg/L（用藥后5-7天）可達到有效治療濃度。

[25-28]侵襲性肺真菌病其他治療還有哪些呢？對于壞死物阻塞氣道、大咯血的侵襲性曲霉病患者，可經支氣管行介入治療。新版指南【推薦意見3】建議臨床疑似IPA，尤其是侵襲性氣管支氣管曲霉病（ITBA）的患者，盡早行氣管支氣管鏡檢查以明確診斷（證據等級：3）。【推薦意見4】對于壞死物阻塞了氣道的ITBA患者，可經支氣管鏡行局部清創治療；合并大咯血時，可采用支氣管鏡下球囊封堵、支氣管動脈栓塞等介入治療技術（證據等級：4）。

[7]對于壞死物阻塞氣道的ITBA，經支氣管鏡行電凝、冷凍、鉗夾、球囊擴張及支架植入等局部介入治療，可有效清除壞死組織，改善氣道狹窄，是實現緊急氣道廓清、糾正呼吸衰竭的重要手段

[29-32]。若合并大咯血且藥物干預無效時，可經支氣管鏡球囊封堵或支氣管動脈栓塞進行干預

[33-34]。對持續嚴重咯血患者進行支氣管栓塞可改善咯血癥狀

[33]。藥物聯合手術治療肺毛霉病（PM）可使病死率降低41%，且早期手術干預可降低咯血風險。新版指南【推薦意見11】：肺毛霉病的手術治療應遵循“早期評估、個體化決策、多學科協作”的原則。對于局限性病變，應早期積極評估手術時機；多發病變或手術高風險患者則需在治療過程中動態評估手術必要性與可行性（證據級別：4）。早期手術干預還可降低致死性大咯血風險，減少后續急診手術需求；即使雙肺有多發病灶或存在大咯血風險的患者，切除主要病灶仍可降低病死率。

[35-40]毛霉常累及支氣管，形成白色黏稠新生物（肺毛霉菌絲體）阻塞支氣管管腔，組織病理可見大量壞死組織及毛霉菌絲。建議有經驗的團隊在全麻下建立有效人工氣道的基礎上行支氣管鏡介入清創治療，出血風險高的患者需預置球囊，必要時可先行支氣管動脈栓塞術。PM患者術前或無法手術時，可經支氣管鏡行局部清創治療，有效率近100%。新版指南【推薦意見13】：確診的肺毛霉病患者在術前或無法手術時，有經驗的團隊可經支氣管鏡行局部清創治療（證據等級：4）。

[41-43]除抗真菌治療措施外，IPFD患者還需重視免疫功能恢復及環境因素管理。免疫功能恢復方面，非血液病患者多數存在免疫功能失調，且持續時間可達1年以上

[44-46]；免疫功能失調導致真菌可在肺部持續存在多年，影響患者預后

[47]。針對并發曲霉感染的囊性纖維化患者的研究發現：隨訪4.5年時，患者體內煙曲霉持續存在4；曲霉長期存活，與患者肺功能（P<0.00001）和體質指數（P<0.00001）的長期下降顯著相關

[48]。因此，早期診斷、免疫增強策略及有效的首選抗真菌藥物可能改善預后

[49]。但在免疫功能恢復過程中，機體可能對潛伏或持續存在的病原體抗原產生劇烈、失調的炎癥反應，即免疫重建炎癥綜合征（IRIS），使患者因炎癥反應過度而導致的病情惡化。

[7]針對25例患者的前瞻性研究顯示：88%的非HIVCM患者在接受靜脈注射鞘內藥物治療后出現了炎癥反應綜合征

[50]。一項綜述顯示：隱球菌腦膜炎并發癥死亡患者中，多達20%-30%的患者死因是并發IRIS

[51]。環境因素管理方面，針對曲霉相關環境防控措施，第一步：考慮患者風險因素，并分配至正確的風險組；第二步：評估活動并明確A1、A2、B、C或D等活動類型；第三步：確定施工現場預防措施并指定等級（0-III級）；第四步：通過檢查矩陣表來驗證風險評估。針對毛霉相關環境防控措施：存在高危因素的患者應避免接觸被毛霉污染的食物、生活用品及醫療護理物品，積極改善居住環境，避免潮濕、通風不良，做好防霉菌措施。總體而言，目標就是改善患者預后，減少疾病復發。

[52-53]三、從最新指南看IPFD的療效評估和療程真菌侵襲更強、組織損傷嚴重、機體修復/清除困難，需定期評估，以及時調整治療。新版指南明確提出了IPFD的療效評估標準。強侵襲性真菌一旦定植，菌絲可迅速延伸至真皮全層、皮下組織，甚至侵犯血管，引起血行播散和組織栓塞，導致肌肉進行性壞死或廣泛的皮膚出血、壞死曲霉常侵犯肺部血管、深部組織，引發侵襲性肺曲霉病，可導致肺組織壞死、空洞形成，治療需兼顧抗真菌與修復受損組織。因此，新版指南明確指出：侵襲性肺真菌病的療效需要結合臨床癥狀、體征、實驗室檢查及影像學結果進行綜合評估；抗真菌治療通常較抗細菌起效慢，有效者多在1-2周后臨床癥狀和體征才開始改善，此時可初