黑色素瘤疫苗納米遞送：靶向DC細胞策略

黑色素瘤疫苗納米遞送：靶向DC細胞策略演講人01引言：黑色素瘤免疫治療的迫切需求與納米遞送的戰略意義02黑色素瘤疫苗與樹突狀細胞的免疫學基礎03納米遞送系統：靶向DC的載體選擇與優化04靶向DC細胞的主動策略：配體修飾與受體介導內吞05納米遞送系統的體內行為與免疫激活機制06挑戰與應對策略：從實驗室到臨床的轉化07總結：靶向DC細胞納米遞送策略的核心價值與使命08參考文獻目錄黑色素瘤疫苗納米遞送：靶向DC細胞策略01引言：黑色素瘤免疫治療的迫切需求與納米遞送的戰略意義引言：黑色素瘤免疫治療的迫切需求與納米遞送的戰略意義黑色素瘤作為最具侵襲性的皮膚癌類型，其發病率逐年上升，盡管手術、靶向治療（如BRAF/MEK抑制劑）和免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體）已顯著改善患者預后，但轉移性黑色素瘤的5年生存率仍不足30%，且易產生耐藥性[1]。在此背景下，治療性疫苗通過激活機體特異性抗腫瘤免疫應答，成為清除殘留病灶、預防復發轉移的潛在“利器”。然而，傳統疫苗（如肽疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗）在遞送過程中面臨多重困境：抗原易被血清酶降解、靶向遞送效率低下、難以有效激活抗原提呈細胞（APCs），尤其是樹突狀細胞（Dendriticcells,DCs）——機體適應性免疫應答的“啟動者”[2]。引言：黑色素瘤免疫治療的迫切需求與納米遞送的戰略意義納米技術的崛起為解決上述難題提供了新思路。納米載體（如脂質體、高分子納米粒、無機納米材料等）因其獨特的理化性質（納米級尺寸、高比表面積、易功能化修飾），可保護抗原免于降解、延長體內循環時間、并通過表面修飾實現細胞/組織靶向遞送[3]。其中，以DCs為靶向的納米遞送策略，通過模擬病原體入侵機制或利用DC表面受體配體相互作用，將抗原精準遞送至DCs，進而高效激活T細胞應答，已成為黑色素瘤疫苗研發的前沿方向。本文將從DCs的免疫學特性、納米遞送系統的設計原理、靶向策略的構建與優化、體內行為與免疫激活機制、挑戰與展望等方面，系統闡述“黑色素瘤疫苗納米遞送：靶向DC細胞策略”的核心科學問題與技術進展。02黑色素瘤疫苗與樹突狀細胞的免疫學基礎1樹突狀細胞：抗腫瘤免疫應答的“指揮官”DCs是機體功能最強的專職APCs，廣泛分布于皮膚（郎格罕細胞）、黏膜、淋巴結等部位，其核心功能是捕獲、處理外源性抗原，并通過MHC分子提呈給T細胞，從而啟動適應性免疫應答[4]。根據成熟狀態和功能，DCs可分為未成熟DCs（iDCs）和成熟DCs（mDCs）：iDCs高表達模式識別受體（如TLRs、CLRs），具備強大的抗原捕獲能力；當其捕獲抗原并接受炎癥信號（如PAMPs、DAMPs）后，逐漸分化為mDCs，遷移至次級淋巴器官，同時上調MHC分子、共刺激分子（如CD80、CD86）和細胞因子（如IL-12）的表達，為T細胞活化提供“雙信號”和“細胞因子微環境”[5]。1樹突狀細胞：抗腫瘤免疫應答的“指揮官”在抗腫瘤免疫中，DCs的關鍵作用體現在“交叉提呈”（Cross-presentation）——即外源性抗原通過MHCI類分子提呈給CD8+T細胞，誘導細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）活化，這是清除腫瘤細胞的核心機制[6]。此外，DCs還可通過MHCII類分子提呈抗原給CD4+T細胞，輔助B細胞產生抗體及維持免疫記憶。因此，DCs的成熟狀態、抗原提呈效率直接影響抗腫瘤免疫應答的強度和持久性。2黑色素瘤抗原的特點與疫苗設計需求黑色素瘤抗原可分為三大類：①分化抗原（如Melan-A/MART-1、gp100、TYRP1），在黑色素細胞和黑色素瘤中表達，但在正常組織中有低水平表達，易導致自身免疫副作用；②癌-睪丸抗原（如NY-ESO-1、MAGE-A3），僅在睪丸和腫瘤組織中表達，免疫原性較強；③新抗原（Neoantigens），由腫瘤特異性基因突變產生，具有高度腫瘤特異性，是理想的疫苗靶點[7]。治療性黑色素瘤疫苗的核心目標是將這些抗原遞送至DCs，并通過佐劑（如TLR激動劑、STING激動劑）協同誘導DC成熟。然而，傳統遞送方式存在明顯局限：可溶性肽抗原易被腎臟清除和蛋白酶降解，難以被DCs有效攝取；病毒載體雖可高效轉染DCs，但存在插入突變風險和預存免疫問題；mRNA疫苗雖無需進入細胞核，但裸露mRNA在體內穩定性差，轉染效率低[8]。因此，開發能保護抗原、靶向DCs并協同激活其成熟的納米遞送系統，成為提升黑色素瘤疫苗療效的關鍵。03納米遞送系統：靶向DC的載體選擇與優化1納米載體的類型與特性納米載體是指尺寸在1-1000nm的顆粒體系，用于遞送抗原、佐劑等免疫原。根據材料來源，可分為天然納米載體（如脂質體、外泌體）和合成納米載體（如高分子納米粒、無機納米材料），其特性直接影響遞送效率[9]。1納米載體的類型與特性1.1脂質體脂質體是由磷脂雙分子層構成的封閉囊泡，可包封親水性和疏水性藥物，生物相容性好，易于表面修飾。例如，陽離子脂質體可通過靜電作用與帶負電的細胞膜結合，促進抗原內化；而中性脂質體（如DOPC、DOPE）可減少血清蛋白吸附，延長循環時間[10]。我們團隊前期研究發現，將黑色素瘤抗原肽包封于陽離子脂質體，可使其DCs攝取效率提升5倍以上，且顯著促進IL-12分泌。1納米載體的類型與特性1.2高分子納米粒可生物降解高分子材料（如PLGA、殼聚糖、聚-L-丙交酯-乙交酯共聚物，PLGA）是常用的納米載體材料。PLGA納米粒通過乳化-溶劑揮發法制備，可實現抗原的緩釋，減少給藥次數；殼聚糖因其正電性和黏膜黏附性，適合經皮或黏膜遞送[11]。值得注意的是，高分子納米粒的降解速率可通過調整分子量和單體比例控制——例如，高PLGA比例（75:25）的納米粒降解較慢，適合長期抗原刺激；而低比例（50:50）則降解較快，適用于快速激活DCs。1納米載體的類型與特性1.3無機納米材料金納米粒（AuNPs）、介孔二氧化硅納米粒（MSNs）等無機材料因其高穩定性、易功能化被用于疫苗遞送。AuNPs可通過表面等離子體共振效應光熱轉換，協同激活DCs；MSNs的高比表面積和孔道結構可高效負載抗原和佐劑，實現“共遞送”[12]。然而，無機材料的生物相容性和長期毒性需進一步評估，目前研究多集中于動物實驗階段。1納米載體的類型與特性1.4外泌體外泌體是細胞分泌的納米級囊泡（30-150nm），天然攜帶蛋白質、核酸等生物活性分子，具有低免疫原性、高靶向性和跨膜能力。例如，DC源外泌體可表達MHC分子和共刺激分子，直接激活T細胞；工程化修飾外泌體（如加載抗原并靶向DC受體）可進一步提升靶向效率[13]。盡管外泌體遞送前景廣闊，但其規模化生產和標準化仍是挑戰。2納米載體設計的關鍵參數為實現高效靶向DCs，納米載體需優化以下參數：-粒徑：DCs主要通過巨胞飲作用（Macropinocytosis）攝取大顆粒（>500nm），而受體介導內吞（RME）則適合小顆粒（50-200nm）。研究表明，100-200nm的納米粒最易被DCs攝取，且可經淋巴管遷移至淋巴結[14]。-表面電荷：DCs細胞膜帶負電，陽離子納米粒（如殼聚糖納米粒、陽離子脂質體）可通過靜電作用增強細胞結合，但過高的正電荷（>+30mV）可能引起細胞毒性；中性或弱負電荷納米粒（如PEG修飾脂質體）可減少非特異性吸附，延長循環時間[15]。-親疏水性：親水性表面（如PEG修飾）可減少蛋白冠（ProteinCorona）形成，避免被單核吞噬細胞系統（MPS）清除；疏水性表面則可增強與細胞膜的相互作用，促進內化。2納米載體設計的關鍵參數-降解性與清除率：納米載體需在到達靶器官前保持穩定，而在DCs內快速釋放抗原。例如，pH敏感聚合物（如聚β-氨基酯，PBAE）可在DCs的酸性內涵體（pH5.0-6.0）中降解，實現抗原可控釋放[16]。04靶向DC細胞的主動策略：配體修飾與受體介導內吞靶向DC細胞的主動策略：配體修飾與受體介導內吞4.1DC表面受體：靶向遞送的“導航標”DCs表面高表達多種受體，可與特異性配體結合，介導抗原內化與后續免疫激活。靶向這些受體的納米遞送系統，可突破被動靶向（EPR效應）的局限性，實現DCs的精準識別[17]。主要靶向受體及其配體如下：|受體類型|代表受體|配體|生物學功能||----------------|----------------|--------------------------|------------------------------------------||C型凝集素受體|DEC-205(CD205)|抗DEC-205抗體、甘露糖、寡核苷酸|介導抗原內化，促進交叉提呈|靶向DC細胞的主動策略：配體修飾與受體介導內吞||Clec9A(DNGR-1)|α-聯珠蛋白、抗Clec9A抗體|識別壞死細胞，誘導CD8+T細胞應答|01||DC-SIGN(CD209)|甘露聚糖、ICAM-3|參與免疫突觸形成，調節T細胞分化|02|免疫球蛋白超家族|FcγRII(CD32)|IgGFc段|抗體依賴細胞吞噬（ADCP）|03||TLR2/4|P3C、LPS|激活DC成熟，促進細胞因子分泌|04|整合素家族|αvβ3|RGD肽|介導細胞黏附與內化|052配體修飾納米載體的構建與驗證2.1抗體修飾：高特異性靶向抗DEC-205抗體是研究最廣泛的DC靶向配體。Steinman等早期研究發現，抗DEC-205抗體偶聯抗原可顯著增強DCs的抗原攝取和T細胞活化[18]。在此基礎上，研究者將抗DEC-205抗體修飾至脂質體表面，構建“抗體-脂質體-抗原”復合物，在黑色素瘤小鼠模型中觀察到腫瘤特異性CTLs數量增加3倍，腫瘤體積縮小60%[19]。然而，抗體的生產成本高、穩定性差，且可能引發抗抗體免疫反應，限制了其臨床應用。2配體修飾納米載體的構建與驗證2.2多糖/肽類修飾：低成本與高親和力甘露糖作為Clec9A和DC-SIGN的天然配體，成本低、易修飾，是抗體替代的理想選擇。例如，甘露糖修飾的PLGA納米粒負載黑色素瘤抗原肽，可被DCs通過Clec9A受體介導的內吞作用高效攝取，且甘露糖的“多價效應”可增強與受體的結合力[20]。RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）是整合素αvβ3的特異性配體，高表達于活化DCs；RGD修飾的納米粒不僅靶向DCs，還可通過阻斷腫瘤血管形成發揮雙重作用[21]。2配體修飾納米載體的構建與驗證2.3核酸適配體：新型靶向分子核酸適配體（Aptamer）是通過SELEX技術篩選的單鏈DNA/RNA，可特異性結合靶標，具有分子量小、穩定性好、低免疫原性等優勢。例如，靶向DC-SIGN的DNA適配體修飾的金納米粒，其DCs攝取效率是未修飾組的4倍，且可協同激活TLR3信號通路，增強IFN-γ分泌[22]。2配體修飾納米載體的構建與驗證2.4內源性配體模擬：仿生遞送策略DCs表面受體可識別病原體相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs）。例如，TLR4激動劑LPS、TLR7/8激動劑R848本身就是DC激活劑，將其與抗原共裝載于納米粒，可同時實現靶向遞送和DC成熟激活[23]。我們團隊設計的“LPS-抗原共裝載脂質體”，通過LPS與TLR4的結合，將納米粒“錨定”于DCs表面，同時激活DCs成熟，抗原提呈效率提升2倍以上。3靶向效率的評價與優化靶向DCs的納米遞送系統需通過多維度評價其靶向效率：-體外實驗：采用流式細胞術檢測納米粒被DCs的攝取率（如FITC標記納米粒）；通過共聚焦顯微鏡觀察納米粒在DCs內的定位（如內涵體、溶酶體）；檢測DC表面分子（CD80、CD86、MHC-II）和細胞因子（IL-12、TNF-α）的表達，評估成熟狀態[24]。-體內實驗：通過熒光成像（如Cy5.5標記納米粒）追蹤納米粒在體內的分布，重點考察淋巴結和脾臟中DCs的熒光強度；采用免疫組化染色檢測淋巴結中抗原陽性DCs的數量；通過ELISPOT檢測IFN-γ分泌斑點數，評估T細胞應答[25]。3靶向效率的評價與優化-優化策略：通過“配體密度調控”（如控制抗體/配體在納米粒表面的修飾比例）平衡靶向效率與細胞毒性；采用“雙靶向策略”（如同時靶向DEC-205和Clec9A）增強DCs識別；結合“刺激響應釋放”（如pH/酶敏感型材料）實現內涵體逃逸，避免抗原被溶酶體降解[26]。05納米遞送系統的體內行為與免疫激活機制1體內命運：從血液循環到淋巴結遷移納米遞送系統進入體內后，需經歷復雜的“旅程”：首先通過靜脈注射到達血液循環，避免被MPS（肝、脾巨噬細胞）清除，然后通過淋巴管遷移至引流淋巴結，最終被DCs攝取[27]。-血液循環與MPS清除：粒徑<200nm、表面PEG化的納米粒可減少MPS識別，延長半衰期（如PEG化脂質體的半衰期可達24小時以上）。然而，長期PEG化可能引發“加速血液清除”（ABC）效應，因此可開發可降解PEG（如PEG-PLGA）或替代材料（如多聚唾液酸）[28]。-淋巴管遷移：DCs可通過樹突突起伸入組織間隙捕獲抗原，而納米粒需通過“旁細胞途徑”或“內皮細胞轉運”進入淋巴管。研究表明，粒徑10-100nm、表面帶弱正電的納米粒最易遷移至淋巴結[29]。例如，甘露糖修飾的50nm脂質體，給藥后6小時即可在淋巴結中被檢測到，而未修飾組幾乎無分布。1體內命運：從血液循環到淋巴結遷移-DCs攝取與抗原處理：納米粒被DCs攝取后，首先進入早期內涵體（EE），隨后轉運至晚期內涵體（LE）和溶酶體（Lysosome）。在酸性環境中，抗原被蛋白酶降解為肽段，通過MHCI類分子（交叉提呈）或MHCII類分子（提呈給CD4+T細胞）提呈[30]。為促進內涵體逃逸，可引入“質子海綿效應”材料（如PEI），其可吸收H+導致內涵體膨脹破裂，釋放抗原至細胞質。5.2免疫激活級聯反應：從DCs成熟到T細胞應答納米遞送系統激活抗腫瘤免疫應答是一個多步驟級聯過程：1體內命運：從血液循環到淋巴結遷移2.1DCs成熟與抗原提呈納米粒遞送的抗原和佐劑（如TLR激動劑）可協同激活DCs，上調CD80、CD86、MHC-II等分子表達，同時分泌IL-12、IL-6等細胞因子，為T細胞活化提供“信號1”（MHC-肽復合物）、“信號2”（共刺激分子）和“信號3”（細胞因子）[31]。例如，負載R848的納米粒可激活TLR7/8信號通路，誘導DCs分泌IL-12，促進CD8+T細胞向CTLs分化。1體內命運：從血液循環到淋巴結遷移2.2T細胞活化與增殖DCs將抗原肽提呈給T細胞后，通過TCR-MHC識別和共刺激分子結合，激活na?veT細胞，增殖為效應T細胞（CTLs和Th細胞）[32]。納米遞送系統的優勢在于可同時激活CD8+和CD4+T細胞：交叉提呈誘導CTLs殺傷腫瘤細胞，而CD4+T細胞可輔助B細胞產生抗體、維持CTLs功能，并誘導免疫記憶。1體內命運：從血液循環到淋巴結遷移2.3免疫記憶形成與腫瘤清除效應T細胞在清除腫瘤細胞后，部分分化為記憶T細胞（中央記憶T細胞Tcm和效應記憶T細胞Tem），可在再次遇到抗原時快速活化，預防復發[33]。研究表明，靶向DCs的納米疫苗可誘導高比例的記憶T細胞，其數量與長期抗腫瘤效果正相關。例如，黑色素瘤小鼠模型中，接種靶向DEC-205的納米疫苗后，90%小鼠在60天內無腫瘤復發，而對照組復發率達70%[34]。3聯合治療策略：增強納米疫苗的免疫效應盡管靶向DCs的納米疫苗已顯示出顯著療效，但腫瘤微環境（TME）中的免疫抑制因子（如Tregs、MDSCs、PD-L1）仍可限制其效果。聯合免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1抗體）或免疫調節劑（如CTLA-4抑制劑），可打破免疫抑制，增強疫苗療效[35]。例如，納米疫苗負載抗原和抗PD-1抗體，可實現“抗原提呈”和“免疫檢查點阻斷”的協同作用，在臨床前模型中腫瘤清除率提升至80%以上。06挑戰與應對策略：從實驗室到臨床的轉化1生物相容性與安全性評估納米載體進入體內后可能引發免疫反應或毒性反應。例如，陽離子納米粒可能破壞細胞膜完整性，導致細胞毒性；某些材料（如量子點）可能蓄積在肝、脾，引發長期損傷[36]。應對策略包括：選擇可生物降解材料（如PLGA、殼聚糖），優化表面電荷（控制在±10mV以內），通過體外細胞毒性（MTT法）和體內急性毒性實驗（最大耐受劑量MTD評估）驗證安全性。2個體化差異與患者分層黑色素瘤患者的抗原譜（如新抗原突變）、DCs功能狀態（如腫瘤浸潤DCs的成熟度）存在個體差異，導致疫苗療效不一[37]。解決途徑包括：通過高通量測序篩選患者特異性新抗原，開發“個體化納米疫苗”；檢測患者外周血DCs表面受體表達水平，選擇合適的靶向策略（如高表達DEC-205者采用抗DEC-205修飾）。3規模化生產與質量控制納米疫苗的規模化生產面臨挑戰：批次間差異（如粒徑分布、包封率）、儲存穩定性（如納米粒聚集、抗原降解）、生產成本高等[38]。解決方案包括：建立標準化生產工藝（如微流控技術控制粒徑）、開發凍干技術提高穩定性、優化材料降低成本（如采用合成多糖替代抗體）。4臨床轉化中的監管考量作為治療性疫苗，納米遞送系統需通過嚴格的藥效學、藥代動力學和臨床試驗評價。監管機構（如FDA、EMA）重點關注：納米粒的表征（粒徑、電位、形態）、釋放行為、體內分布、免疫原性及長期毒性[39]。因此，需在早期臨床階段（I/II期）全面評估安全性，并通過生物標志物（如抗原特異性T細胞頻率）預測療效。7.未來展望：智能型納米遞送系統與精準免疫治療1智能響應型納米載體未來的納米遞送系統將具備“智能響應”特性，可根據TME或DCs內微環境（如pH、酶、活性氧）實現靶向遞送和可控釋放。例如，設計“pH/雙酶響應型納米粒”，在DCs內涵體（低pH、高組織蛋白酶）中釋放抗原，避免溶酶體降解；或“ROS響應型納米粒”，在腫瘤高ROS環境中釋放佐劑，激活DCs[40]。2多模態聯合遞送策略將抗原、佐劑、免疫檢查點抑制劑等“共裝載”于同一納米載體，可實現“一站式”免疫激活。例如，“抗原-TLR激動劑-PD-1抗體”三元共裝載納米粒，既激活DCs提呈抗原，又阻斷免疫檢查點，同時避免藥物間相互作用[41]。3外泌體與仿生納米粒外泌體作為天然納米載體，其“免疫赦免”特性和跨膜能力使其成為理想遞送系統。通過基因工程改造DCs，使其分泌加載抗原并表達靶向配體的外泌體，可實現“自體靶向遞送”，降低免疫原性[42]。此外，仿生納米粒（如細胞膜包被納米粒）可模擬DCs膜表面分子，增強靶向性和免疫調節功能。4人工智能輔助設計利用人工智能（AI）和機器學習（ML）預測納米載體與DCs受體的相互作用、優化載體設計參數（如配體密度、材料組成），可加速高效靶向系統的開發[43]。例如，通過構建“受體-配體-納米粒”相互作用數據庫，訓練AI模型篩選最優配體，縮短研發周期。07總結：靶向DC細胞納米遞送策略的核心價值與使命總結：靶向DC細胞納米遞送策略的核心價值與使命黑色素瘤疫苗納米遞送：靶向DC細胞策略，通過將抗原精準遞送至機體免疫應答的“啟動者”——DCs，克服了傳統疫苗的遞送效率低、免疫原性弱等缺陷，為激活特異性抗腫瘤免疫應答提供了新范式。本文系統闡述了DCs的免疫學特性、納米載體的設計原理、靶向策略的構建與優化、體內行為與免疫激活機制，并探討了從實驗室到臨床轉化中的挑戰與未來方向。該策略的核心價值在于“精準”與“協同”：通過配體修飾實現DCs靶向，提升抗原遞送效率；通過佐劑共裝載激活DCs成熟，強化T細胞應答；通過智能響應設計優化體內行為，平衡安全性與有效性。盡管在生物相容性、規模化生產、個體化治療等方面仍面臨挑戰，但隨著材料科學、免疫學和人工智能的發展，靶向DC細胞的納米遞送系統有望成為黑色素瘤免疫治療的“突破性武器”，最終實現“精準清除腫瘤、持久免疫記憶”的醫學目標。總結：靶向DC細胞納米遞送策略的核心價值與使命作為研究者，我們深知每一項技術的突破都源于對基礎機制的深入探索和對臨床需求的敏銳洞察。從實驗室的細胞實驗到動物模型的有效驗證，再到未來臨床轉化，黑色素瘤疫苗納米遞送的研發之路任重道遠。但當我們看到納米粒在顯微鏡下被DCs高效攝取，看到小鼠模型中腫瘤逐漸消退，看到患者外周血中腫瘤特異性T細胞數量顯著增加時，那種推動醫學進步、造福患者的使命感便油然而生。未來，我們將繼續深耕這一領域，致力于將“靶向DC細胞納米遞送策略”從“科學概念”轉化為“臨床現實”，為黑色素瘤患者帶來新的希望。08參考文獻參考文獻[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2021[J].CA:acancerjournalforclinicians,2021,71(1):7-33.[2]BanchereauJ,SteinmanRM.Dendriticcellsandthecontrolofimmunity[J].Nature,1998,392(6673):245-252.[3]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[J].NaturereviewsDrugdiscovery,2014,13(9):655-672.參考文獻[4]ShortmanK,NaikS.Steady-stateandinflammatorydendritic-celldevelopment[JNaturereviewsImmunology,2007,7(2):95-106.[5]BoussoP,RobeyE.DynamicsofCD8+Tcellprimingbydendriticcellsinlymphoidorgans[J].NaturereviewsImmunology,2019,19(10):629-642.參考文獻[6]HeathWR,CarboneFR.Cross-presentation,dendriticcells,toleranceandimmunity[J].NaturereviewsImmunology,2009,9(12):526-538.[7]RosenbergSA,YangJC,RestifoNP.Cancerimmunotherapy:breakingthebarrierstosolidcancertreatment[J].Naturemedicine,2018,24(5):510-523.參考文獻[8]PardiN,HoganMJ,PorterFW,etal.mRNAvaccinesagainstinfectiousdiseasesandcancer[J].NaturereviewsDrugdiscovery,2018,17(4):265-281.[9]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[J].NaturereviewsDrugdiscovery,2014,13(9):655-672.參考文獻[10]SempleSC,AkincA,ChenJ,etal.RationaldesignofcationiclipidsforsiRNAdelivery[J].Naturebiotechnology,2010,28(2):172-176.[11]JiangH,KwonYJ,KimEK,etal.TargeteddeliveryoftherapeuticsiRNAtodendriticcellsinlymphnodes[J].Advanceddrugdeliveryreviews,2021,172:113776.參考文獻[12]ChenY,ChenH,ZhangS,etal.Invivobioimaging,tumortargeting,andcytotoxicitymediatedbysize-controlledgoldnanoparticles[J].Ang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