2022版(第五版)WHO腎上腺皮質腫瘤分類的解讀和經驗分享一

2022年世界衛生組織(WorldHealthOrganization,WHO)對腎上腺皮質病變分類進行了全面的更新和內容的補充(以下簡稱"新版")。繼第四版《內分泌腫瘤WHO分類》出版5年后，2022年Mete等相對于罕見的腎上腺皮質惡性腫瘤(腎上腺皮質癌),良性腎上腺為病理醫生及臨床醫生帶來很大的困擾。新版中新增"腎上腺皮質結變可分為以下4類：彌漫性腎上腺皮質增生，腎上腺皮質結節病，腎節樣增生)"。"腎上腺皮質結節性病變"這一病診斷的進一步完善(圖1)。散發性結節性腎上腺皮質疾病雙側小結節無功能性常與單發或散在多發結節，直徑1cm各年齡段均可發生發生于兒多為單側腎上腺受累雙側腎上腺受累雙側腎上腺受累在形態學上無法與1cm的無功能性致病性胚系突變致病性胚系突變常見于ARMC5、腎上腺皮質腺瘤相鑒別原發性色素沉著性結節性腎上腺皮質病孤部分伴有Carney綜合征無色素沉著的多發結節少部分發病不伴有Carney綜合征胚系突變見于PRKACA、病PDE:磷酸二配薦"腎上腺皮質結節性增生"這一診斷術語，而推薦使用"散發性腎上腺皮質結節性疾病"。"原發性雙側腎上腺皮質大結節樣/小結節樣增生"這類名稱不再使用，由于該類疾病大多數有著各自明確的致病分以看出，病理診斷越來越趨向于揭示疾病的本質，而避免了采用"增2."腎上腺皮質增生"的限定：真正意義上的"腎上腺皮質增生"局限于以下兩種情況："先天性腎上腺皮質增生"和"雙側彌漫性腎上腺皮質增生"。前者是由于遺傳(adrenocorticotropichormone,ACTH)細胞腫(corticotropinreleasinghormone,CRH)分泌過多所致的雙側腎上質性。新版中，原發性醛固酮增多癥的病理類型包括"產生醛固酮的"產生醛固酮的雙側腎上腺彌漫性增生"和(微)結節性病變是臨床雙多癥的腎上腺皮質病變重要的輔助手段，并推薦結合形態學及CYP11B2染色的結果提出原發性醛固酮增多癥的腎上腺皮質病變的皮質病變可分為以下6類(圖2):(1)產生醛固酮的腎上腺皮質癌；(4)產生醛固酮的腎上腺皮質微結節(既往稱產生醛固酮的腎上腺皮質細胞簇);(5)多發性產生醛固酮的腎上腺皮質結節和(或)微結節；酶)陽性的[腎上腺皮質病變產生醛固腺皮質癌產生醛固酮的腎上腺皮質腺瘤產生醛固酮的腎上腺皮質結節產生醛固酮的腎上腺皮質微結節多發性產生醛固酮的腎上腺皮質結節/微結節產生醛固酮的腎上腺皮增生單發結節，>1cm,可通過常規為醛固酮生成結節(APN)單發結節，<1cm,HE染色可能難以病變稱為醛固酮生成小結節(APM)染色生醛固酮的腎上腺皮質結節作為經典型的病理改變，其復發率在5%腺皮質結節和(或)微結節及產生醛固酮的腎上腺彌漫性增生作為非典型性改變，復發率約42%'2。因此，對于原發性醛固酮增多癥的腎上腺皮質病變，病理科醫生需要做更細致的工作及更精準的分類，以協同臨床醫生更好地治療及管理該類患者。(二)新增“腎上腺異位”這是新版新增的一個獨立章節，這部分內容在一定程度上可以消除相應部位發生相似病變病理形態學帶來的誤診[異位"既往的名稱有"腎上腺殘余”、"迷離瘤"等，"腎上腺異位"定義為位于正常腎上腺之外的腎上腺皮質成分。大多數"腎上腺殘余"發生的位置與胚胎期腎上腺皮質發育的軌跡相關，由相似于正常的腎上腺皮質細胞構成，通常不伴有髓質細胞的存在。"腎上腺皮質迷離瘤"是指病變擁有成熟的腎上腺皮質組分而與腎上腺皮質發育的軌跡不相關。"腎上腺殘余瘤"如今特指發生在性腺的腎上腺皮質殘余呈結節性增生性改變。(三)新增“腎上腺囊性病變”新版中新增了"腎上腺囊性病變"這一部分內容。囊性病變在腎上腺病變中占比約0.06%11,這其中包括原發性腎上腺源性的新生物，也包括一些腎上腺皮質腫瘤的繼發的假性囊腫。腎上腺囊性病變根據囊腫發生的病因及病理基礎包含以下4類：(1)假性囊腫；(2)內皮源性(血管源性)囊腫；(3)上皮性囊腫；(4)寄生蟲病相關囊腫。80%的腎上腺囊腫是由于出血及創傷后的假性囊腫，內皮源性囊腫包含淋巴管囊腫和血管內皮來源囊腫，上皮源性囊腫主要可能和間皮殘留有關。無論何種起源，由于其在術前影像學均可類似腎上腺腫瘤，應以形態學及必要的免疫組化檢測為依據做出正確的診斷。腎上腺皮質癌的表現，同時也強調"顯微鏡下血管浸潤",即當腫瘤細胞侵入血管壁并形成血栓/纖維蛋白-腫瘤復合物或血管內腫瘤細胞包括：(1)網狀染色法(表1),可用于經典型、嗜酸細胞亞型和黏液亞型腎上腺皮質腫瘤；(2)用于嗜酸細胞亞型腎上腺皮質腫瘤的Lin-Weiss-Bisceglia系統(表2);(3)Helsinki評分系統(表1),可表1網狀染色與Helsinki評分系統網狀染色Helsinki評分系統西采哥考核分裂像>5個/50HP核分裂像>5個/50HP(10mm2)——(得分3分)腫瘤性壞死血管侵犯Ki-67陽性指數(最高增殖區的Ki-67指數)表2Lin-Weiss-Bisceglia標準主要標準次要標準有絲分裂>5個/50HP(10mm2非典型有絲分裂靜脈侵犯)腫瘤大小[>10cm和(或)>200g]包膜浸潤，竇侵犯腎上腺皮質腫瘤的良惡性評判系統適用的亞型不完全一致，因此形態學亞型的判斷是第一步，特別是嗜酸細胞亞型擁有獨立的形態學評判體系，應給予特別的關注。兒童腎上腺皮質腫瘤少見，分類也充滿困難。第四版WHO指出Weiss系存在局限性和不足，提出了專門的兒童腎上腺皮質腫瘤分類系統。第五版首次推薦使用Wieneke標準對其進行良惡性判斷(表3)。表3兒童腎上腺腫瘤良惡性診斷Wieneke標準參數評分腫瘤>400g1工浸潤至腎上腺周圍軟組織或毗鄰器官靜脈竇浸潤1血管浸潤1包膜浸潤11核分裂像>15個/4mm2(0.2mm2/20個HPF)1病理性核分裂象1總分910mm2)和Ki-67標記指數準確評估腫瘤增殖率的重要性。每10mm2查見20個有絲分裂的臨界值來區分低級別和高級別癌。即低級別腎上腺皮質癌的有絲分裂活性≤20個/10mm2,而高級別腎上腺皮質癌>20個/10mm2。這種方法的預后價值已在成人腫瘤隊列研究增殖指數而言，大多數腎上腺皮質癌的標記指數超過5%[質癌中注明有絲分裂計數的數值(根據10mm2)和Ki-67(2)確認功能性腎上腺皮質病變，特別是變中；(3)惡性腫瘤的鑒別；(4)腎上腺皮質癌的風險分層；(5)提供治療診斷信息；(6)對潛在胚系致病變異進行基因篩查的需求合理化[3,12,22,23,24,25,26,27,2obeta-hydroxysteroid長因子2(insulin-likegrowthfactor2,IGF2)、死亡結構域相關蛋白(deathdomain-associatedprotein,DAXX)和(或)α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖(alpha-thalassemia/mentalretasyndromeX-linked,ATRX)具有很好的提示作用指導信息，同樣，腎上腺皮質癌的程序性死亡-配體1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)/程序性死亡受體1(programmedcell相關分子(例如p53和β-catenin)等的常見免疫組化結果，并預計在不久的將來，常規使用靶向遺傳分析和(或)預后分子分析(例如轉錄(五)新增“遺傳易感性相關的腎上腺皮質增生性病變”在這一章節中，除了2017版涉及的家族性腎上腺皮質腺瘤及皮質癌之外，新增了"先天性腎上腺皮質增生"這一部分。先天性腎上腺皮質增生是一種常染色體隱性遺傳疾病，患者在腎上腺皮質類固醇生的先天性腎上腺皮質增生患者中發現CYP21A2突變。CYP21A2基因編碼的21-羥化酶參與鹽皮質激素和糖皮質激素的產生，CYP21A2雙等位基因突變的個體將阻礙醛固酮和皮質醇的產生，而驅動雄激素的過量產生導致明顯的男性化。皮質醇產生的減少會激發下丘腦-垂體軸的負反饋，從而導致ACTH水平升高，進而導致腎上腺增生。其他基因的突變也可能導致先天性腎上腺皮質增生，包括CYP11B1、HSD3B2和CYP17A1(編碼17α-羥化酶)。大約24%經基因證實的先天性腎上腺皮質增生患者會出現腎上腺皮質病變，幾乎40%的患者可能瘤的原因尚不清楚，但對于辨識該類疾病具有十分重要的提示作用，這在術前評估中尤其重要。先天性腎上腺皮質增生的治療是以激素替代為主，誤將增生的腎上腺當腫瘤切除將進一步加重患者的病情，這也是腎上腺皮質增生性疾病中一個少見卻具有巨大診治陷阱的一類病種，應時刻予以警惕。瑞金醫院病理科自2018年引入類固醇合成酶免疫組化，2020年引入功能性腺瘤熱點突變檢測，2021年引入靶向二代測序作為腎上的經驗。在2022年相繼發表了"ExplorationofKCNJ5somatic節病變為主，以單側醛固酮增多癥的多結節病例為例，本團隊在24例單側多結節的原發性醛固酮增多癥患者的腎上腺全切手術標本中鑒定出56個結節，對每個結節行CYP11B1和CYP11B2免疫組化檢測生和平衡在醛固酮增多癥的發生中起重要作標志物。盡管隨著第五版腎上腺皮質腫瘤分類的發布和相關研究的進一