國(guó)內(nèi)外潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)對(duì)比

國(guó)內(nèi)外潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)對(duì)比英制標(biāo)準(zhǔn)中把1立方英尺中直徑≥0.5μm的微粒數(shù)作為潔凈級(jí)別的級(jí)別，100級(jí)，指每立方英尺中的粒子數(shù)有100個(gè)。1米=3.28英尺1米3

=35.29英尺3

公制級(jí)別以立方米中微粒對(duì)數(shù)命名，如M3.5相當(dāng)于英制中的100級(jí)級(jí)別、定義及概念2潔凈區(qū)空氣懸浮粒子分類系統(tǒng)對(duì)照表a3USP28<1116>引用了209E、ISO對(duì)潔凈級(jí)別劃分標(biāo)準(zhǔn)4USP28<1116>對(duì)制藥業(yè)潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)表表中均為動(dòng)態(tài)；關(guān)鍵區(qū)指標(biāo)包括地面；*接觸碟或擦拭法24-30cm25關(guān)鍵區(qū)指無(wú)菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)，應(yīng)采用高效過(guò)濾器對(duì)使用點(diǎn)以層流方式送風(fēng)，風(fēng)速應(yīng)足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況下，風(fēng)速在27m/min(1

20％)，即0.45m/S(1

20％)就已足夠。如作業(yè)易產(chǎn)生粉塵或設(shè)備構(gòu)造干擾層流，則風(fēng)速還需加大。FDA87無(wú)菌生產(chǎn)指南，04-09新版（摘錄）6從以上資料可以看出以下幾點(diǎn):潔凈廠房的潔凈度按塵粒數(shù)劃分，在209E及ISO標(biāo)準(zhǔn)中，均無(wú)風(fēng)速、換氣次數(shù)及微生物指標(biāo)美國(guó)制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)收載入U(xiǎn)SP<1116>在2004年9月無(wú)菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標(biāo)外，對(duì)關(guān)鍵作業(yè)區(qū)有氣流組織＋風(fēng)速的要求懸浮粒子動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求也要求對(duì)沉降菌進(jìn)行監(jiān)控美國(guó)的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)7大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)8歐盟GMP2002微粒指標(biāo)*A級(jí)風(fēng)速為：0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）級(jí)別分動(dòng)態(tài)及靜態(tài)；5μm：<1應(yīng)視作不檢出應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)測(cè)定9歐盟GMP2003微生物指標(biāo)注：（a）表中各數(shù)值均為平均值。（b）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)。10WHOGMP2002微粒標(biāo)準(zhǔn)新標(biāo)準(zhǔn)分為動(dòng)態(tài)及靜態(tài)，差一個(gè)級(jí)別，指標(biāo)查WHO技術(shù)報(bào)告902，2002A級(jí)沒(méi)有要求連續(xù)微粒測(cè)試11WHOGMP-2002說(shuō)明-1生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束，在無(wú)操作人員在場(chǎng)情況下，經(jīng)15-20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應(yīng)達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應(yīng)當(dāng)保持表2中的A級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。12WHOGMP-2002說(shuō)明-2A級(jí)區(qū)：高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進(jìn)行各種無(wú)菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.45

20％m/s（指導(dǎo)值）。B、C、D換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來(lái)決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次/小時(shí)，通常應(yīng)使用合適的高效過(guò)濾器并有良好的氣流方式。指標(biāo)中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例小，雖然對(duì)數(shù)量級(jí)上影響不大，總體上說(shuō)還是低于歐洲標(biāo)準(zhǔn)。13WHOGMP2002微生物限度14a)強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)監(jiān)控，標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)b)關(guān)鍵區(qū)(高風(fēng)險(xiǎn)區(qū))有風(fēng)速及氣流組織要求c)對(duì)關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施B＋A級(jí)d)歐盟和WHO指南中無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)--關(guān)鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實(shí)是不得檢出。國(guó)際GMP規(guī)范對(duì)潔凈度要求的特點(diǎn)15中國(guó)GMP（1998修訂）我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度但沒(méi)有向企業(yè)明確氣流組織的要求（設(shè)計(jì)規(guī)范中提到）16《規(guī)范》98不足處標(biāo)準(zhǔn)不如1992年的明確，98年修訂時(shí)，層流、風(fēng)速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，使高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)的要求變得不很明確。層流標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際上B級(jí)的限度。我國(guó)98版將國(guó)際上B級(jí)指標(biāo)（動(dòng)態(tài)），作為百級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)（靜態(tài)），與WHOGMP相差比較大。不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低

《規(guī)范》對(duì)SVP，不要求層流保護(hù)孢子在微粒中耐熱性增強(qiáng)，取消層流對(duì)微生物控制極為不利。17對(duì)平面布局影響大的條款-A無(wú)菌操作區(qū)中的水池及地漏WHOGMP1992無(wú)菌藥品附錄17.17Sinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromareaswhereasepticoperationsarecarriedout.意：無(wú)菌操作區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池及地漏歐盟GMP1997無(wú)菌產(chǎn)品附錄第26款中規(guī)定：無(wú)菌操作區(qū)禁止設(shè)置水池及地漏現(xiàn)行版歐、美標(biāo)準(zhǔn)，禁止設(shè)置水池及地漏此條款不適用于可最終滅菌產(chǎn)品18對(duì)平面布局影響大的條款-2在過(guò)大、過(guò)復(fù)雜更衣室的同時(shí)許多設(shè)計(jì)不分無(wú)菌控制萬(wàn)級(jí)及非無(wú)菌控制萬(wàn)級(jí)混淆了無(wú)菌及非無(wú)菌控制區(qū)的界限降低了標(biāo)準(zhǔn)增大了污染的風(fēng)險(xiǎn)浪費(fèi)了投資19送風(fēng)速度和換氣次數(shù)

達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，須一定的條件換氣次數(shù)，單位：次/小時(shí)總送風(fēng)量÷房間體積

風(fēng)速，層流要求0.45（1±20%）米/秒折算-比較

二者有級(jí)別差異（次頁(yè)）20層流與高效送風(fēng)的效果比較設(shè)高效過(guò)濾器的面積為1平方米，從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)速度0.45米/秒計(jì)每小時(shí)的送風(fēng)量所相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)

0.45米/秒×3600秒×1平方米=1620立方米

1620m3÷（1m2×2.5m）=648次/小時(shí)亂流100級(jí)，一般30-50次/小時(shí)即可不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流是沒(méi)有理由的

SVP灌裝取消層流也是不安全的21DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（d=0.3μm,>3500個(gè)/升)檢查過(guò)濾介質(zhì)、密封墊是否有泄漏操作方法：過(guò)濾器額定風(fēng)速下，在過(guò)濾器入口處導(dǎo)入每升空氣中含80