腎上腺髓質素的生物學作用

腎上腺髓質素的生物學作用

腎上腺骨髓（adm）廣泛分布于體內。通過自分泌或局部分泌，可參與各種生理和病理過程的調整，并發揮中樞神經系統作為神經流暢或調節的作用。1adm在延髓中的表達ADM廣泛存在于腦內,其中在丘腦和下丘腦的含量最高,其次是腦橋、大腦皮層枕葉和延髓。ADM在人類腦內的分布與CGRP相似,不同的是CGRP在延髓中的含量最高。ADM在腦垂體的含量比腦高,在腺垂體和神經垂體有廣泛表達,但在中間部表達水平低。腦內產生ADM的細胞主要是血管內皮細胞,神經元、神經膠質細胞和血管平滑肌細胞也可產生,而其他神經肽只能由某些神經元產生。顱內組織ADM的另一個重要來源是脈絡叢,人類脈絡叢呈ADM免疫組化反應陽性,腦脊液中ADM可能部分來源于脈絡叢。2cdm抑制劑的生物學效應ADM受體廣泛存在于中樞神經系統內,目前認為ADM可以和CGRP受體、ADM特異性受體結合。人和大鼠的CGRP受體和ADM特異性受體已被克隆,兩者有30%的同源性,均有七個跨膜區,屬于G蛋白偶聯受體家族。ADM與受體結合后,通過第二信使系統尤其是cAMP,也可通過NO,Ca2+及前列腺素起作用。CGRP受體拮抗劑CGRP8-37和ADM特異性受體拮抗劑hAM-(22-52)-NH2均可阻斷ADM的部分生物學效應。ADM主要通過哪種受體起作用還有待進一步研究。3ppam基因表達減少ADM由ADM原前體preproadrenomedullin(ppAM)基因編碼。ppAMmRNA在室旁核、視上核、藍斑核、延髓腹外側、脊髓中間外側柱含量高。三種應激刺激(脂多糖、禁水、束縛性應激刺激)可使腦內ppAM的基因表達減少:脂多糖使視上核、室旁核、迷走神經背核和最后區內的ppAM基因表達減少;束縛性應激刺激減少視上核、室旁核、迷走神經背核、最后區、孤束核及穹隆下器內ppAM基因表達;禁水只減少視上核和室旁核內ppAM基因表達。研究表明,束縛性應激刺激可使腺垂體、血漿及腎上腺的ADM水平提高,以對抗生理及病理性的應激刺激對下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的興奮作用。成年大鼠腦缺血-再灌注可使腦內ADM增多,對腦缺血損傷起保護作用。高血壓患者的ADM水平顯著提高,這種應激性增加具有保護作用。研究表明,妊娠婦女血漿ADM含量顯著高于非妊娠婦女,而兩者腦脊液中ADM含量無差異,提示ADM在血漿和腦脊液中的含量無相關性,兩者具有獨立的調節機制。4adm在大腦和大腦中的作用由腦產生的ADM可直接影響中樞神經系統,外周組織產生的ADM可通過血腦屏障缺乏部位(室周器官)影響中樞功能。4.1adm主要影響血壓的變化外周給予ADM引起血管舒張、血壓下降,而腦室注射則引起血壓升高、心率加快及交感活動加強。靜脈注射ADM引起的降壓效應可被CGRP8-37部分減弱,而中樞引起的升壓效應可被CGRP8-37完全阻斷。ADM的中樞升血壓效應與血管緊張素Ⅱ一致,酚妥拉明可阻斷ADM和血管緊張素Ⅱ在中樞神經系統中的作用,提示兩者有共同的作用機制,它們在腦內均能興奮交感神經系統。Saita等發現,清醒大鼠腦室注射低劑量ADM(0.1,0.5nmol/kg)僅引起心率加快、腎交感神經放電減少,未引起血壓升高;而高劑量ADM(1.0nmol/kg)則引起血壓升高、心率加快及腎交感神經放電先減少后增多。此效應被CGRP受體拮抗劑CGRP8-37和ADM特異性受體拮抗劑hADM-(22-52)-NH2抑制,說明ADM在腦內通過兩種受體(CGRP受體和ADM特異性受體)起作用,哪個受體被激活取決于ADM的劑量:在中樞神經系統內,ADM對ADM特異性受體的結合力大于對CGRP受體的結合力,低劑量ADM引起的腎交感神經放電抑制主要作用于ADM特異性受體所致;而高劑量ADM引起的血壓升高、心率加快及腎交感神經放電增加主要是與CGRP受體結合所致。Matsumura等發現,清醒兔側腦室注射ADM可增強壓力感受器反射。ADM在中樞調節心血管作用的確切作用部位未明。最近的研究表明,室旁核內微量注射ADM引起血壓下降。而Allen等報道大鼠最后區內微量注射ADM(10umol/L100nl)引起血壓升高、心率加快,這與血管緊張素Ⅱ、血管升壓素及內皮素的作用一致,而微量注入孤束核內時無此效應。ADM可能作用于最后區增加血壓和易化壓力感受器反射。腦室內注射ADM可使藍斑核內去甲腎上腺素能神經元酪氨酸羥化酶mRNA的表達增加。藍斑核內的去甲腎上腺素能神經元與整個中樞神經系統有廣泛聯系,在心血管活動調節中起重要作用,提示中樞ADM也可通過藍斑核內兒茶酚胺系統起作用。腦室內注射ADM引起的心血管效應通過哪種受體介導,尚有爭議。4.2adm對血管高血壓素的活性Ueta等觀察了腦室注射ADM對下丘腦室旁核、視上核細胞的影響,ADM主要興奮分泌催產素的神經細胞,表現為細胞內c-fos基因表達增多,細胞放電增多,催產素分泌增多,此效應被ADM特異性受體拮抗劑hADM-(22-52)-NH2減弱;而ADM對分泌血管升壓素的細胞無影響。研究表明,給清醒大鼠腦室注射ADM不影響基礎狀態下血管升壓素的釋放,但對高滲、循環血量減少誘發的血管升壓素釋放有抑制作用。給羊腦室注射ADM后,血漿中促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質醇含量未變化。有研究報道,給羊腦室注射ADM后,血漿內的ACTH和皮質醇增加3～4倍,心房鈉尿肽增加50%。ADM在中樞通過促進室旁核中的小細胞神經元分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)而促進ACTH的釋放。腦室給予ADM可興奮下丘腦-腺垂體-腎上腺軸,促進下丘腦室旁核內NO的產生,而對腦干內NO產生無影響,提示下丘腦產生的NO或許參與ADM對下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的興奮作用。4.3adm抑制劑的用量ADM作用于中樞神經系統可引起利尿利鈉效應,減少食物、鹽及水的攝入量,調控體液及電解質平衡。給大鼠腦室注射低劑量ADM,血壓、心率無明顯變化,但抑制由血管緊張素Ⅱ、高滲、隔夜禁飲等刺激引起的渴感,并減少攝食量,此效應可被CGRP8-37減弱,提示此作用部分通過CGRP受體介導,其主要作用部位在下丘腦,ADM通過增加視上核和室旁核催產素的分泌而起到抑制攝食及攝鹽作用;然而,ADM抑制飲水的作用是否與催產素有關,目前還不清楚。Israel等報道,hADM-(22-52)-NH2或CGRP8-37均可顯著抑制ADM在中樞引起的利鈉利尿效應,提示此效應由CGRP受體和ADM特異性受體介導。ADM在中樞引起的利鈉利尿效應可能與血管升壓素的釋放減少、心房鈉尿肽的分泌增多以及低劑量ADM引起的腎交感神經放電減少有關。4.4adm的胃保護作用給大鼠腦室注射ADM對利血平誘發的胃潰瘍有保護作用。研究發現,大鼠腦池內給予ADM可劑量依賴性地減弱乙醇誘發的胃損傷,此效應不能被CGRP8-37阻斷,而膈下迷走神經切斷、外周注射阿托品、消炎痛或L-NAME則可抑制此效應。提示ADM在中樞的胃保護作用與CGRP受體無關,而是通過ADM特異性受體介導,興奮迷走膽堿能神經調節前列腺素和NO的釋放所致。大鼠腦池內給予ADM抑制胃排空,此效應可完全被CGRP8-37阻斷,切除雙側腎上腺及給予β受體阻斷劑心得安可使ADM的作用消失,而α受體阻斷劑酚妥拉明及膈下迷走神經切