阿片類鎮痛藥物的研究與應用

阿片類鎮痛藥物的研究與應用

疼痛是由組織損傷或潛在損傷引起的一種不快樂的主觀感覺和情緒體驗。這是身體疾病的警告標志，也是醫生診斷疾病的依據之一。疼痛作為許多疾病的主訴,常是患者感到痛苦的直觀原因。疼痛原因未明確前,不可隨意使用鎮痛類藥物,以防掩蓋癥狀貽誤診斷。嗎啡為麻醉藥品,必須嚴格按國家有關規定管理,嚴格按適應證使用,避免造成藥物濫用與依賴,使患者承受不必要的心理負擔。隨著社會進步和醫療衛生事業的發展,越來越多的人呼吁在治療患者疾病的同時,關注患者的生活質量。因此,為了減輕患者的心理及精神負擔,提高疼痛病人的生活質量,臨床鎮痛藥物的使用越來越受到重視。以嗎啡為代表的阿片類鎮痛藥物在臨床規范化用藥指導下,急性中毒、成癮、呼吸抑制等多種不良反應得到了有效控制,成為臨床上應用最為廣泛的鎮痛藥物之一。1粗提病藥:植物中的吾公嗎啡來源于罌粟科植物罌粟(poppy),考古學家認為早在新石器時代,人類的祖先就在地中海群山中發現了罌粟。由于罌粟具有能鎮痛致欣快的功能,五千年前的蘇美爾人認為罌粟是神賜的“快樂植物”(joyplant)。到了公元前三世紀,古希臘和古羅馬的書籍中逐漸出現了對于罌粟的詳細記載,古希臘人稱其為“夢神之花”,大詩人荷馬稱罌粟為“忘憂草”,維吉爾稱之為“催眠之花”。公元前7世紀,罌粟由波斯傳入中國,中國的一些本草著作對于罌粟也有相關的記載,如《本草圖經》中記載罌粟“性寒,主行風氣,驅逐邪熱,治反胃胸中痰滯”,《本草綱目》中則記載其“治瀉痢,潤燥”。而在《得配本草》則記載了使用罌粟“多食利二便,動膀胱氣”。罌粟經過粗提后得到初級產物鴉片,具有安神、安眠、鎮痛、止瀉、止咳、忘憂的功效。早在公元前2160年,鴉片就已經作為獸醫和婦科用藥。公元六世紀初,阿拉伯人把罌粟傳到了波斯,波斯人稱其為“阿片”(opium)。在公元七八世紀的時候,罌粟作為藥材從印度等地傳入中國。查《辭海》,阿片亦作鴉片,在中華人民共和國藥典亦采用阿片兩字。嗎啡強大的生理活性引起了全世界的注意,其中尤以鎮痛作用最受重視,因此以開發鎮痛藥物為目的的研究圍繞著嗎啡不斷進行。盡管如此,嗎啡及其相關藥物的研發過程卻相當曲折,僅僅從嗎啡的發現到其結構確定就歷經了將近150年的時間。1780年,法國藥劑師福爾考埃在法國皇家醫學會的資助下,從事醫學研究,他從分析評價幾種礦泉水的醫療價值入手,建立了對植物進行分析的經典研究,啟發科學界對當時非常重要的兩種藥用植物進行研究——鴉片和金雞納。在試驗初期,從植物中所得到的物質多為植物酸類物質,如酒石酸,蘋果酸等。直到1803年,法國的狄勞斯尼向藥學會遞交了一份研究報告,報道其從鴉片中提取出一種新的結晶堿性物質,他意識到其為一種不同于植物酸的特殊物質。同年,著名的藥劑師F.W.A.澤爾蒂納報道稱他從鴉片中提取出一種全新的物質,1805年他發表簡報稱這種物質呈堿性,1817年他發表了重要的論文《鴉片的主要成分嗎啡和罌粟酸的研究》,稱這種堿性物質為嗎啡,并以希臘夢神Morphus的名字為這種物質命名。1925年,英國化學家羅賓遜提出了嗎啡的正確分子結構。在嗎啡的化學結構得到確定后,化學家艾斯雷普對嗎啡的結構進行了細致的研究,認為分子中的環狀系統是嗎啡鎮痛作用的必需基團,這為阿片類鎮痛藥物的研究奠定了基礎。2阿片類藥物的作用機制嗎啡具有很強的鎮痛作用,尤其對于多種鎮痛藥物束手無策的中、重度癌痛,嗎啡有著非常好的療效。然而嗎啡具有成癮、呼吸抑制等嚴重不良反應,甚至能引起急性中毒而導致患者死亡。因此,在規范嗎啡臨床應用的同時,探尋能夠替代嗎啡、且副作用小而鎮痛作用強的阿片類藥物也一直是新藥研發的熱點。1917年,半合成的蒂巴因衍生物羥考酮應用于臨床,作為強阿片類鎮痛藥物用于重度疼痛的治療,在幾十年的應用歷程中雖然不斷對其劑型進行改進,但仍然不能滿足臨床需求。1939年,借鑒嗎啡和阿托品的化學結構,化學家艾斯雷普研發出鎮痛藥物哌替啶(即杜冷丁)。哌替啶的鎮痛作用要弱于嗎啡,但同樣不良反應也相對嗎啡較弱,尤其呼吸抑制作用不明顯,不易發生急性中毒,使這類藥物的使用變得相對安全。但哌替啶也同樣具有成癮性。1945年,赫希斯特化學公司的艾哈特小組在哌替啶的基礎上研制成功一種新的鎮痛藥物“美沙酮”,其副作用比嗎啡小,遺憾的是美沙酮也具有成癮性,不過由于美沙酮可以口服給藥,在一定程度上降低了其副作用。20世紀70年代初,科學家在動物和人腦內發現了阿片受體,阿片受體分布廣泛,尤其在脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質阿片受體密度較高,這種神經結構與疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關;在邊緣系統以及藍斑核受體密度最高,這種神經結構是與情緒及精神活動有關的腦區;與縮瞳相關的中腦蓋前核,與藥物引起的鎮咳、呼吸抑制和交感張力降低有關的延腦孤束核,與胃腸活動(惡心、嘔吐反射)相關的腦干極后區、迷走神經背核等結構均有阿片受體分布。各種鎮痛藥和阿片受體親和力對于藥品鎮痛效力和產生的不良反應之間呈現高度相關性,阿片類鎮痛藥的鎮痛機制解釋了阿片類藥物出現成癮性、呼吸抑制、平滑肌抑制、縮瞳等藥理作用的原因,也為阿片類藥物研發開啟了新的篇章。1967年,美國溫斯洛普公司推出止痛藥“噴他佐辛”,也是阿片類鎮痛藥物,作用于嗎啡M受體從而起到鎮痛的作用,它能夠緩解劇烈的急性痛和慢性痛,更為可貴的是,它是非成癮性鎮痛藥,這是鎮痛藥研究領域的一大突破。其后,強效阿片類鎮痛藥物也逐漸涌現,如“丁丙諾非”,藥效比嗎啡強25~50倍;“芬太尼”,藥效比嗎啡強100倍,并且鎮痛效果極快。這些藥物具有作用快、時間短、成癮性較小的特點,在臨床應用中緩解了患者,尤其是中晚期癌癥患者的痛苦,從而改善其生活質量,延長生存期。為了對抗重度疼痛,保證患者的生存質量,阿片類藥物的研發不斷向著強效的方向發展,但同時,考慮到強阿片類鎮痛藥物的強成癮性,針對中度疼痛的弱阿片類藥物的相關研發也一直在進行,其中包括與嗎啡一樣提取于罌粟果實的生物堿可待因,是最早出現的弱阿片類鎮痛藥物,臨床在用于鎮痛的同時,也用于鎮咳,具有良好的治療效果。而雙氫可待因則是在可待因的化學結構基礎上衍生而來的弱阿片類藥物,鎮痛效果是可待因的兩倍,成癮性很弱。20世紀70年代,德國一家名叫GrünenthalGmbH的藥品公司開發出一種新的弱阿片類鎮痛藥物——曲馬多,這種藥物通過作用于μ-阿片類受體以及去甲腎上腺素和血清張力素系統緩解患者疼痛,一經問世即應用于臨床,成為經典的弱阿片類鎮痛藥物。百余年的研發使阿片類鎮痛藥物的隊伍不斷壯大,成為臨床重要的一類鎮痛藥物。3患者控制藥pca的臨床應用阿片類鎮痛藥是臨床最常用的麻醉性鎮痛藥,既有很好的鎮痛作用,又有很強的成癮性。因此臨床規范化用藥對于控制阿片類鎮痛藥物的不良反應有著非常重要的意義。阿片類鎮痛藥通過抑制痛覺在中樞神經系統內的傳導,發揮鎮痛作用。臨床上根據鎮痛強度,阿片類藥物分為強阿片類藥物(表1)和弱阿片類藥物(表2)。強阿片類藥物包括嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼等,主要用于全身麻醉、維持輔助用藥以及術后鎮痛和中至重度癌痛、慢性疼痛的治療;弱阿片類藥物包括可待因、雙氫可待因等,主要用于輕至中度急慢性疼痛和癌痛的治療。目前已有的鎮痛藥物中,阿片類藥物具有最強的鎮痛作用。阿片類藥物在臨床應用過程中并沒有絕對的最大給藥劑量或最佳給藥劑量,往往通過患者的疼痛類型、對藥物的耐受程度、鎮痛效果等進行調整。為了減少不良反應的發生,選擇阿片類藥物治療慢性疼痛和癌痛時,首選無創給藥(即口服、經皮等給藥方式)。只有當無創給藥方法無效或手術和手術后鎮痛的患者則選擇持續或單次靜脈給藥、持續或單次硬膜外給藥,也可使用持續皮下給藥或臨時性肌注給藥。為避免或減少外周阿片受體激動導致的不良反應,集中發揮中樞鎮痛作用,新的給藥途徑正在不斷擴大,包括經口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼結膜給藥等等。阿片類藥物的種類在不斷擴充的同時,其給藥方式也越來越多樣化,從最初簡單的口服給藥、肌注或靜脈注射,到后期發展出貼劑、粘膜給藥等方式,這些給藥方式的出現能夠減輕患者痛苦,并降低了出現成癮性的風險,幫助阿片類藥物更好的適應臨床要求,使臨床鎮痛治療更加規范化。然而多樣化的給藥方式并不能完全滿足臨床需求,為了更好的規避阿片類藥物意識模糊、嗜睡、惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴、頑固性便秘等副作用,進一步降低出現藥耐受或依賴性的風險,臨床上制定個體化鎮痛給藥方案的呼聲越來越高,而為了強化鎮痛藥物的個體化給藥模式,患者自控鎮痛技術(PCA)在臨床逐漸興起。PCA技術即患者感覺疼痛時按壓PCA啟動鍵,由鎮痛泵向體內自動注射設定劑量藥物的方法。其特點是醫師設置負荷劑量(盡快達到治療窗濃度)、持續給藥量(維持基礎鎮痛)、沖擊量(控制突發痛或作為基礎鎮痛不足的補充)和鎖定時間(避免沖擊量尚未發揮作用,患者反復按壓啟動鍵導致藥物蓄積),患者按鎮痛所需調控鎮痛藥的注射時機和劑量。因此,患者自控鎮痛技術是適合于不同患者、不同疼痛時間和強度的個體化給藥方法。這種給藥方法的應用,使阿片類鎮痛藥物的使用更趨為合理,減少了不良反應和成癮性的發生。4阿片類藥物的臨床應用