藥物不良反應與藥源性疾病

藥物不良反應與藥源性疾病葉曉磊2014.12主要內容1.定義、分類和發生機制2.藥物不良反應和藥源性疾病的診斷和處理3.藥物不良反應和藥源性疾病的監測3“反應停”致“海豹樣嬰兒”2023/2/14蝮蛇抗栓酶致出血2023/2/15環丙沙星致光敏性皮炎2023/2/16環丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜2023/2/17環丙沙星致雙手剝脫性皮炎2023/2/1復方氨基比林注射液致史約綜合征91.定義、分類和發生機制2023/2/110是藥物在正常用法和用量時由藥物引起的有害和不期望產生的反應。是藥物固有的作用和藥物相互作用的結果。包括副作用、毒性反應、依賴性、特異質反應、過敏反應、致畸、致癌和致突變反應。不包括藥物過量、藥物濫用和治療錯誤。定義（adversereaction,ADR）藥物不良反應2023/2/111藥源性疾病

（druginduceddiseases,DID）由藥物引起的人體功能或結構的損害，并有臨床過程的疾病。它既是醫源性疾病的組成部分之一，又是藥物不良反應的延伸。2023/2/112根據不良反應與藥物劑量有無關系分類根據不良反應的性質分類分類分類依據2023/2/113根據不良反應與藥物劑量有無關系分類與藥物劑量有關(A型反應)與藥物劑量無關(B型反應)2023/2/114與藥物的劑量有直接關系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預測，發生率高，死亡率低。例如，鎮靜催眠藥對中樞神經系統的抑制性不良反應就屬于A型不良反應。2023/2/1（量變型異常）A型不良反應15B型不良反應（質變型異常）2023/2/1與藥物劑量無關，分為藥物異常性與病人異常性兩種藥物異常性包括藥物有效成分的降解產物、雜質、添加劑、賦形劑、等所引起的異常作用。此外，藥物的過敏反應、致癌作用和致畸作用也屬于B型不良反應。其特點是發生率較低，但死亡率高，難以預測。病人異常性包括高敏性體質、特異性遺傳體質，如紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。16A型與B型藥物不良反應的特點及區分2023/2/117根據不良反應的性質分類副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遺效應(residualeffect)依賴性(dependence)特異質反應(idiosyncraticreaction)變態反應(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突變作用(mutagenesis)特殊毒性特殊反應2023/2/118副作用（sideeffect）

是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現的與用藥目的無關的作用，一般為可恢復的功能性變化。2023/2/119毒性反應（toxicreaction）多數藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應。劑量過大引起的毒性反應稱急性中毒（acutetoxicity）。長期應用引起的毒性反應稱慢性中毒（chronictoxicity）。

2023/2/120后遺效應（residualeffect）停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應。有些后遺效應是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現象）。有些后遺效應是持久的（如腎上腺皮質激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質功能減退）。2023/2/121特殊反應（unusualeffect）與藥理作用無關的，難以預測的不良反應。根據其發生機制可分為基因缺陷引起的特殊反應和免疫反應異常引起的變態反應（allergy）。2023/2/122依賴性（dependence）反復使用某種藥物后停藥時可出現一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續服藥，這種現象稱依賴性。精神依賴性為反復使用某種藥物停藥后強烈要求繼續服藥，以達到精神上欣快感。身體依賴性為反復使用某種藥停后引起生理功能的改變而產生的戒斷癥狀。2023/2/123特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突變作用（mutagenesis）

是藥物引起的三種特殊毒性。2023/2/124藥物不良反應和藥源性疾病的病因學基礎病人反應先天性異常獲得性異常藥物因素藥物相互作用間接反應2023/2/125病人反應先天性異常

變態反應

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反應遺傳因素決定的不良反應

先天性敏感性增高引起的其他反應

年齡、性別、妊娠等2023/2/126獲得性異常肝臟疾患腎臟疾患藥物受體異常2023/2/127藥物因素由于劑量過大、生物利用度改變、不恰當的給藥途徑等引起的不良反應。停藥反應立體異構藥物和不良反應2023/2/128聯合用藥數(種)不良反應發生率(%)2-546-10811-152516-2040藥物相互作用2023/2/129間接反應胎兒畸形：反應停引起海豹兒第三代效應：己烯雌酚引起少女陰道癌2023/2/1302.藥物不良反應和藥源性疾病的

診斷和處理2023/2/131WHO的因果關系評定標準①用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系？②反應是否符合該藥已知的不良反應類型？③停藥或減量后，反應是否消失或減輕？④再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應？⑤反應是否是可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋？

診斷藥物不良反應的主要依據2023/2/132不良反應的可能度(degreeofprobability)2023/2/112345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋＋±？？±可能無關＋－±？？±待評價：需要補充材料才能評價無法評價：評價的必需資料無法獲得33符合“肯定(definite)”的標準用藥后符合合理的時間順序；符合被懷疑藥物的反應特點；停止用藥即可改善，或者再次用藥又發生；再次使用可疑藥品再次出現同樣反應；不能由病人的疾病所解釋。2023/2/134符合“很可能(probable)”的標準用藥后符合合理的時間順序；符合被懷疑藥物的反應特點；停止用藥即可改善，或者再次用藥又發生；不能由病人的疾病所解釋。2023/2/135符合“可能(possible)”的標準有合理的時間順序；可能符合，也可能不符合已知的反應方式；可以由患者的臨床表現或已知的藥物反應特征解釋。2023/2/136符合“可能無關”的標準時間順序合理；反應很可能是由被懷疑藥物以外的其他因素引起。2023/2/137藥物不良反應和藥源性疾病的治療原則首先是停止應用所有藥物，此后根據病情采取治療方案。藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無需特殊處理，藥物消除后，可以緩解。癥狀嚴重時須進行對癥治療，可選用特異性拮抗劑。若是藥物變態反應，應將致病藥物告知病人防止日后再度發生。2023/2/138

3.藥物不良反應和藥源性疾病的監測

2023/2/139

藥品上市前安全性試驗研究的局限性病例有限研究時間有限觀察期短試驗對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗規定的內容)因此，加強藥品上市后的監測有利于及時發現各種不良反應，特別是嚴重的和罕見的不良反應。為何要加強藥品不良反應監測?2023/2/1401922-1979年17起重大藥害2023/2/1時代地區藥物用途毒性反應受害人數1922-1934美國、歐洲氨基比林退熱止痛粒細胞缺乏美死1981，歐死2001935-1937美國二硝基酚減肥眼及骨髓損害失明1%，骨髓抑制177，死91937-1938美國二甘醇制備磺胺肝腎損害中毒358，死1071900-1948美國、歐洲蛋白銀消毒抗炎銀質沉著癥死1001939-1948英國甘汞通便驅蟲汞中毒兒童死5851939-1950美國黃體酮治先兆流產女嬰外生殖器男性化6001930-1960各國醋酸鉈治頭癬脫發鉈中毒死萬余人1940-1960各國硫代硫酸金鈉治類風濕、哮喘肝腎骨髓損害1/3用藥者中毒時代地區藥物用途毒性反應受害人數1953美國、歐洲非那西丁止痛退熱腎損傷、溶血腎損害2000，死5001954-1956法國二碘二乙基錫治瘡、粉刺神經毒性、腦炎、失明中毒270，死1101959-1962美國三苯乙醇治高脂血癥白內障、陽痿、脫發、乳房大100001959-1962日、歐、美、澳、南美反應停（沙立度胺）治妊娠期嘔吐海豹樣畸形12000，近半數死亡1960-1966美國、澳大利亞異丙腎上腺素氣霧劑治哮喘嚴重心律失常、心衰死約35001967歐洲氨苯惡唑啉減肥肺動脈高壓70%用藥者1955-1972日本氨碘喹啉治腸炎脊髓變性、失明7685，死亡率5%1966-1972美國己烯雌酚治先兆流產陰道腺癌（女兒）300余人1968-1979美國普萘洛爾抗心律失常角膜、心包、腹膜損害225742及時發現嚴重罕見的ADR避免重復發生藥品再評價的依據為政府決策提供技術支持藥物流行病學與臨床藥理學研究基礎促進生產商的自律行為ADR信息通報制度(馬兜鈴酸腎毒性警示)ADR監測在藥品上市后安全性評價中的作用2023/2/143自愿呈報系統(spontaneousreportingsystem）處方事件監測(prescriptioneventmonitoring)醫院集中監測(intensivehospitalmonitoring)病例對照研究(case-controlstudies)隊列研究(cohortstudies)醫學記錄鏈(recordlinkage)

ADR監測的主要方法

2023/2/144隊列研究常用和有效的藥物流行病學方法，有回顧性和前瞻性研究兩種。回顧性研究用來分析、確定藥物最常見的不良反應、各種不良反應的發生率、促進不良反應發生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續隨訪病人而能收集到全部資料。隊列研究不能發現罕見的不良反應。2023/2/145病例對照研究病例對照研究是在懷疑某種不良事件是