藥劑學（第2版）課件 第四章 滅菌制劑與無菌制劑

第四章滅菌制劑與無菌制劑目錄第一節概述第二節滅菌與無菌操作技術第三節注射劑的處方組成第四節熱原第四章滅菌制劑與無菌制劑學習目標滅菌、無菌、滅菌制劑、無菌制劑的概念；滅菌法的分類及各滅菌技術的原理、特點及適用范圍；學會無菌操作、無菌檢查的方法；學會等滲調節的計算。掌握等張溶液與等滲溶液的概念。熟悉注射劑的給藥途徑。了解第四章滅菌制劑與無菌制劑第一節概述第四章滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑與無菌制劑是指直接注射于體內或直接用于創面、黏膜等的一類制劑。由于這類制劑直接作用于人體血液系統，在使用前必須保證處于無菌狀態，因此，生產和貯存該類制劑時，對設備、人員及環境有特殊要求。第一節概述第一節概述1.滅菌和滅菌法滅菌：系指將物品中污染微生物的概率下降至預期的無菌保證水平。滅菌法：系指用適當的物理或化學手段將物品中活的微生物殺滅或除去，從而使物品殘存活微生物的概率下降至預期的無菌保證水平的方法。本法適用于制劑、原料、輔料及醫療器械等物品的滅菌。第一節概述2.無菌和無菌操作法（1）無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質或環境中，不得存在任何活的微生物。（2）無菌操作法（aseptictechnique）：系指在整個操作過程中使產品避免被微生物污染的操作方法或控制技術。第一節概述3.防腐和消毒（1）防腐（antisepsis）：系指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物對生長與繁殖具有抑制作用的物質稱抑菌劑或防腐劑。（2）消毒（disinfection）：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用對物質稱消毒劑。第一節概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義1.定義（1）滅菌制劑：系指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。（2）無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。第一節概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義注射劑眼用制劑植入型制劑創面用制劑手術用制劑2.種類第一節概述二、注射劑的概念、特點及分類

注射劑是指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。

注射劑具有以下特點：劑量準確，藥效迅速、作用可靠對于不宜口服給藥的患者，注射是有效的給藥途徑。某些藥物由于不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化液破壞，不宜口服，宜制成注射劑。發揮局部定位作用。第一節概述二、注射劑的概念、特點及分類

按成品性質和注入劑量的不同，注射劑包括安瓿劑、輸液劑。

安瓿劑（Ampouleinjection）是將無菌藥物或藥物的無菌溶液灌封于特制的、單劑量裝的玻璃小瓶（即安瓿）中的注射劑，分為液體安瓿劑（俗稱水針劑）和固體安瓿劑（俗稱粉針劑）。第一節概述三、注射劑的給藥途徑根據醫療的需要，注射劑的給藥途徑主要有：靜脈注射椎管注射肌內注射皮下注射皮內注射第一節概述四、注射劑的質量要求項目要求1.無菌不應含有任何活的微生物2.無熱原重要質量指標，特別是供靜脈及脊椎用的注射劑3.無可見異物溶液型注射液應澄明，不得含有可見的異物或不溶性微粒4.安全性注射劑必須對機體無毒性、無刺激性，確保安全5.穩定性注射劑大多是水溶液，要求具有必要的穩定性，以確保產品在儲存期內安全有效6.pH值注射劑pH值一般控制在4～97.滲透壓對用量大、供靜脈注射的注射劑其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或略偏高第二節滅菌與無菌操作技術第四章滅菌制劑與無菌制劑第二節滅菌與無菌操作技術一、概述采用滅菌與無菌技術等主要目的是：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提高藥物制劑地安全性，保護制劑地穩定性，保證制劑地的臨床藥效。藥劑學中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法。第二節滅菌與無菌操作技術一、概述第二節滅菌與無菌操作技術二、物理滅菌法利用蛋白質與核酸具有預熱、射線不穩定的特性以及過濾方法殺滅或除去微生物的技術稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術。

該技術包括熱滅菌法、射線滅菌法和過濾除菌法。第二節滅菌與無菌操作技術二、物理滅菌法（一）熱滅菌法系指熱能將微生物進行殺滅的滅菌技術。該法包括干熱滅菌和濕法滅菌。

1.干熱滅菌法

干熱滅菌法系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設備中，利用干熱空氣達到殺滅微生物或消除熱原物質的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、固體試藥、液狀石蠟等均可采用本法滅菌。第二節滅菌與無菌操作技術二、物理滅菌法1.干熱滅菌法

干熱滅菌條件一般為（160～170℃）×120min以上、（170～180℃）×60min以上或250℃×45min以上，也可采用其他溫度和時間參數。無論采用何種滅菌條件，均應保證滅菌后的物品的SAL≤10-6。采用干熱過度殺滅后的物品一般無需進行滅菌前污染微生物的測定。250℃×45min的干熱滅菌也可除去無菌產品包裝容器及有關生產灌裝用具中的熱原物質。第二節滅菌與無菌操作技術二、物理滅菌法2.濕熱滅菌法

系指用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進行滅菌的方法。濕熱滅菌法系指將物品置于滅菌柜內利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質、核酸發生變性而殺滅微生物的方法。該法滅菌能力強，為熱力滅菌中最有效、應用最廣泛的滅菌方法。藥品、容器、培養基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發生變化或損壞的物品，均可采用本法滅菌。流通蒸汽不能有效殺滅細菌孢子，一般可作為不耐熱無菌產品的輔助滅菌手段。第二節滅菌與無菌操作技術二、物理滅菌法2.濕熱滅菌法

濕熱滅菌條件的選擇應考慮被滅菌物品的熱穩定性、熱穿透力、微生物污染程度等因素。濕熱滅菌條件通常采用121℃×15min、121℃×30min或116℃×40min的程序，也可采用其他溫度和時間參數，但無論采用何種滅菌溫度和時間參數，都必須證明所采用的滅菌工藝和監控措施在日常運行過程中能確保物品滅菌后的SAL≤10-6。第二節滅菌與無菌操作技術二、物理滅菌法2.濕熱滅菌法當滅菌程序的選定采用F0值概念時（F0值為標準滅菌時間，系滅菌過程賦予被滅菌物品121℃下的滅菌時間），應采取特別措施確保被滅菌物品能得到足夠的無菌保證，此時，除對滅菌程序進行驗證外，還必須在生產過程中對微生物進行監控，證明污染的微生物指標低于設定的限度。對熱穩定的物品，滅菌工藝可首選過度殺滅法，以保證被滅菌物品獲得足夠的無菌保證值。第二節滅菌與無菌操作技術二、物理滅菌法系指采用輻射、紫外線和微波殺滅微生物的方法。1.γ-射線輻射滅菌法：適用于不耐熱的物品的滅菌和包裝好的制劑滅菌2.微波滅菌法：適用于水性藥液的滅菌3.紫外線滅菌法：最強的波長254nm（二）射線滅菌法第二節滅菌與無菌操作技術二、物理滅菌法濾過除菌法是指用濾過方法除去活的或死的微生物的方法，是一種機械除菌方法。適合于對熱不穩定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌，應在無菌條件下進行操作。（三）濾過除菌法第二節滅菌與無菌操作技術三、化學滅菌法化學滅菌法是指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。

1.氣體滅菌法（環氧乙烷）用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅方法。2.汽化滅菌法（過氧化氫、過氧乙酸）

3.液相滅菌法（甲醛、過氧乙酸）第二節滅菌與無菌操作技術四、無菌操作法無菌操作法系必須在無菌控制條件下生產無菌制劑的方法。（一）無菌操作室的滅菌

常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操作室環境進行滅菌。1.甲醛溶液加熱熏蒸法：滅菌較徹底，是常用的方法之一。2.紫外線滅菌：無菌室滅菌的常用方法，該方法應用于間歇和連續操作過程中。3.液體滅菌：無菌室較常用的輔助滅菌方法。第二節滅菌與無菌操作技術四、無菌操作法（二）無菌操作

無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜是無菌操作的主要場所，無菌操作所用的一切物品、器具及環境，均需按前述滅菌法滅菌。無菌操作柜常用于試制階段。第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（一）概述空氣凈化系指以創造潔凈空氣為目的的空氣調節措施。根據不同行業的要求和潔凈標準，可分為工業凈化和生物凈化。工業凈化系指除去空氣中懸浮的塵埃粒子，以創造潔凈的空氣環境生物凈化系指不僅除去空氣中懸浮的塵埃粒子，而且還要除去微生物等以創造潔凈的空氣環境。第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（二）潔凈室空氣凈化標準

1.含塵濃度單位體積空氣中所含粉塵的個數（計數濃度）或毫克量（重量濃度）。2.凈化方法（1）一般凈化：以溫度、濕度為主要指標的空氣調節，可采用初效過濾器。（2）中等凈化：除對溫度、濕度有要求外，對含塵量和塵埃粒子也有一定指標（3）超凈凈化：除對溫度、濕度有要求外，對含塵量和塵埃粒子有嚴格要求，含塵量采用計數濃度。第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（二）潔凈室空氣凈化標準

3.潔凈室的潔凈度標準目前世界各國在潔凈度標準方面尚未統一。無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別：

A級：高風險操作區。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（二）潔凈室空氣凈化標準潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米靜態動態≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級3520不作規定3520不作規定B級3520不作規定3520002930C級3520002930352000029300D級352000029300不作統一規定不作統一規定

《藥品生產質量管理規范》中潔凈區的空氣懸浮粒子標準第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（二）潔凈室空氣凈化標準潔凈區微生物監測標準潔凈度級別空氣采樣（CFU·m-3）沉降菌（直徑90mm）（CFU·4小時-1）接觸碟（直徑55mm）/（CFU·碟-1）A級無生長B級1055C級1005025D級20010050第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（三）浮塵濃度測定方法和無菌檢查法1.浮塵濃度測定方法（1）光散射式粒子計數法（2）濾膜顯微鏡計數法（3）光電比色計數法第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（三）浮塵濃度測定方法和無菌檢查法2.無菌檢查法檢查藥品與輔料是否無菌的方法，是評價無菌產品質量必須進行的檢測項目。（1）直接接種法（2）薄膜過濾法第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（四）空氣凈化技術潔凈室的空氣凈化技術一般采用空氣過濾法，當含塵空氣通過多孔過濾介質時，粉塵被微孔截留或孔壁吸附，達到與空氣分離的目的。1.過濾方式（1）表面過濾（2）深層過濾第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（四）空氣凈化技術

2.空氣過濾機制及影響因素

（1）空氣過濾機制1）攔截作用2）吸附作用（2）影響空氣過濾的主要因素1）粒徑2）過濾風速3）介質纖維直徑和密實性4）附塵第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（四）空氣凈化技術

3.空氣過濾器及特性（1）空氣過濾器1）板式空氣過濾器2）契式和袋式空氣過濾器3）折疊式空氣過濾器（2）空氣過濾器的特性1）過濾效率2）穿透率和凈化系數3）容塵量第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（五）潔凈室的設計現代藥品生產中，生產出優質藥品必須具備四個要素：（1）合理的劑型選擇、處方設計和工藝流程；（2）合格的原輔料與包裝材料；（3）優越的生產環境與條件；（4）嚴格的生產和質量管理。那么確保優質藥品的生產，需要優良的生產環境與條件（包括廠房、車間和設備）。第二節滅菌與無菌操作技術五、空氣凈化技術（五）潔凈室的設計1.藥品生產廠址選擇和工藝布局藥品生產廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。2.藥品生產區域的要求生產區域必須具備GMP規定的和與其生產工藝相適應的環境。3.制藥用水應至少采用飲用水作為制藥用水。4.生產輔助設施第三節注射劑的處方組成第四章滅菌制劑與無菌制劑第三節注射劑的處方組成一、注射劑的原料注射劑由藥物、注射用溶劑、附加劑及特制的容器所組成。注射劑中加入附加劑是為確保注射劑的安全、有效和穩定，注射劑常用附加劑主要有：滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑。注射劑所用的原輔料應從來源及生產工藝等環節進行嚴格控制并應符合注射用的質量要求。第三節注射劑的處方組成典型制劑第三節注射劑的處方組成二、注射劑的溶劑（一）注射用水注射用水為純化水經蒸餾所得的水。（二）注射用油1.植物油：常用的注射用油為麻油、花生油、玉米油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。2.油酸乙酯

3.苯甲酸芐酯

第三節注射劑的處方組成二、注射劑的溶劑（三）其他注射用非水溶劑1.乙醇：與水、甘油、揮發油等可任意混溶，可供靜脈或肌內注射。2.丙二醇：與水、乙醇、甘油可混溶，能溶解多種揮發油。3.聚乙二醇：與水、乙醇相混合，化學性質穩定，PEG300、PEG400均可用作注射用溶劑。4.甘油：與水或醇可任意混合，但在揮發油和脂肪油中不溶。5.二甲基乙酰胺：與水、乙醇任意混合，對藥物的溶解范圍大，為澄明中性溶液，常用濃度0.01%。第三節注射劑的處方組成二、注射劑的溶劑（三）其他注射用非水溶劑

1.乙醇：與水、甘油、揮發油等可任意混溶，可供靜脈或肌內注射。2.丙二醇(PG)：與水、乙醇、甘油可混溶，能溶解多種揮發油。3.聚乙二醇(PEG)：與水、乙醇相混合，化學性質穩定，PEG300、PEG400均可用作注射用溶劑。4.甘油(glycerin)：與水或醇可任意混合，但在揮發油和脂肪油中不溶。5.二甲基乙酰胺(DMA)：與水、乙醇任意混合，對藥物的溶解范圍大，為澄明中性溶液，常用濃度0.01%。第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性苯甲酸鈉+咖啡因

→苯甲酸鈉咖啡因1.助溶劑助溶劑溶解度0.02g/ml溶解度0.83g/ml第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性2.增溶劑維生素K1注射液用吐溫-80增溶第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性助懸劑：濃度（%)明膠2甲基纖維素0.05～0.74果膠0.23.助懸劑混懸型有助懸劑藥物沉降慢無助懸劑藥物沉降快第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性4.乳化劑乳化劑：

濃度（%）聚山梨酯200.01聚山梨酯800.04～4.0卵磷脂0.5～2.3pluronicF-680.21乳狀液型第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性5.抗氧劑抗氧劑：濃度（%)亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1～0.2哎呀，你為什么沒有氧化？因為我用了抗氧劑！第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性6.空氣置換劑惰性氣體N2CO2排除第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性7.抑菌劑抑菌劑：濃度（%)苯酚0.5～1.0甲酚0.25～0.3三氯叔丁醇0.25～0.5無抑菌劑有抑菌劑微生物第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性8.

pH調節劑pH調節劑或緩沖劑：鹽酸氫氧化鈉磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉碳酸氫鈉，碳酸鈉第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性9.減輕疼痛的附加劑止痛劑濃度（%)鹽酸普魯卡因1苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.3～0.5第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑提高注射劑的有效性、安全性與穩定性10.滲透壓調節劑等滲調節劑：濃度（%)氯化鈉0.5～0.9葡萄糖4～5等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液第三節注射劑的處方組成三、注射劑的附加劑助溶劑、增溶劑助懸劑：羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素乳化劑：普流羅尼、吐溫-80、司盤-80、卵磷脂抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉、金屬離子絡合劑惰性氣體：N2或CO2抑菌劑：靜脈或脊髓注射用注射液一律不得添加抑菌劑。pH調節劑：小容量注射液：pH4～9；大容量注射液：pH應近中性，避免引起酸、堿中毒。減輕疼痛的附加劑：苯甲醇、鹽酸普魯卡因、三氯叔丁醇。滲透壓調節劑：主要有氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖等。第三節注射劑的處方組成四、溶液滲透壓的調節（一）冰點降低數據法

一般情況下，血漿冰點值為-0.52℃。根據物理化學原理，任何溶液其冰點降低到-0.52℃，即與血漿等滲。等滲調節劑的用量可用下式計算。式中，W為配制等滲溶液需加入的等滲調節劑的百分含量；a為藥物溶液的冰點下降度數；b為用以調節的等滲劑1%溶液的冰點下降度數。

第三節注射劑的處方組成四、溶液滲透壓的調節一些藥物水溶液的冰點降低值與氯化鈉等滲當量第三節注射劑的處方組成一、概述（二）氯化鈉等滲當量法氯化鈉等滲當量（sodiumchlorideisotonicequivalent）系指能與該藥物1g呈現等滲效應的氯化鈉的量，一般用E表示。

X＝0.9%V－EW式中，X為配成Vml等滲溶液需加入的氯化鈉克數；E為藥物的氯化鈉等滲當量；W為藥物的克數；0.009為每1ml等滲氯化鈉溶液中所含氯化鈉克數。第四節熱原第四章滅菌制劑與無菌制劑第四節熱原一、概述熱原：注射后能引起人體特殊致熱反應的物質，是微生物的一種內毒素。內毒素：是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，其中脂多糖具有特別強的致熱活性。大多數細菌都能產生熱原，霉菌、病毒也能產生熱原，致熱能力較強的是革蘭陰性桿菌。含有熱原的注射液注入體內后，大約半小時就能產生發冷、寒戰、體溫升高、惡心嘔吐等反應，嚴重者出現昏迷、虛脫，甚至生命危險。第四節熱原二、熱原的性質耐熱性：180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞，在通常的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。濾過性：熱原體積約為1～5nm，一般的濾器均可通過，即使微孔濾膜也不能截留，但可被活性炭吸附水溶性和不揮發性：熱原能溶于水，不揮發強酸、強堿、強氧化劑（如高錳酸鉀或過氧化氫等）、超聲波能使熱原失活。第四節熱原三、熱原污染的途徑注射用水原輔料容器、用具、管道與設備等。制備過程與生產環境。輸液器具第四節熱原四、熱原除去的方法(一)高溫法180℃3～4h200℃1h250℃30～45min650℃1min耐熱性通常注射劑滅菌的條件不能破壞第四節熱原四、熱原除去的方法（二）吸附法活性炭對熱原有較強的吸附作用同時有助濾脫色作用在注射劑配液中使用較廣濾過性第四節熱原四、熱原除去的方法（三）蒸餾法水溶性、不揮發性蒸餾法應用于注射用水的生產注射用水：純化水經蒸餾所得第四節熱原四、熱原除去的方法（四）酸堿法強酸、堿、氧化劑、超聲波破壞玻璃容器、用具可用硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理（五）離子交換法帶負電荷（六）其他：用反滲透法、超濾法也能除去熱原第四節熱原五、熱原的檢查方法

《中國藥典》2015年版規定熱原檢查采用家兔法，細菌內毒素檢查采用鱟試劑法。第四節熱原五、熱原的檢查方法（一）家兔法

熱原檢查法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內，在規定時間內，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規定。選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應和人基本相似。

家兔法檢測內毒素的靈敏度為0.001μg/ml，試驗結果接近人體真實情況。第四節熱原五、熱原的檢查方法（二）細菌內毒素檢查法（鱟試劑法）鱟試劑法是利用鱟試劑與細菌內毒素產生膠凝反應來判斷。細菌內毒素檢查包括凝膠法和光度測定法兩種方法，前者利用鱟試劑與細菌內毒素產生凝集反應的原理來檢測或半定量內毒素，后者包括濁度法和顯色基質法。鑒于與凝膠法有不同的測定原理，當測定結果有爭議時，以凝膠法為準。鱟試劑法實驗操作簡單，實驗費用少，結果迅速可靠，能檢出0.0001μg/ml的內毒素，其靈敏度比家兔法大十倍。靈敏實驗操作簡單結果迅速可靠適用于注射劑生產過程中的熱原控制特別適用于放射性藥劑、腫瘤抑制劑等有細胞毒性的品種優點缺點對革蘭陰性菌以外的內毒素不夠靈敏不能代替家兔熱原檢查法鱟試劑法家兔法第四節熱原五、熱原的檢查方法

第四章滅菌制劑與無菌制劑目錄第五節小容量注射劑第四章滅菌制劑與無菌制劑學習目標小容量注射劑的組成、常用附加劑的選用、安瓿的種類和質量要求。小容量注射劑的生產流程。掌握小容量注射劑的質量檢查方法。熟悉容器的基本要求與處理方法。了解第四章滅菌制劑與無菌制劑第五節小容量注射劑第四章滅菌制劑與無菌制劑小容量注射劑指裝量小于50ML的注射劑，其生產工藝流程包括：原輔料藥與容器的前處理、稱量、配置、過濾、灌封、滅菌、質量檢查、包裝等步驟。第五節小容量注射劑一、注射劑的工藝流程第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理玻璃安瓿玻璃瓶塑料安瓿塑料瓶塑料袋預裝式注射器西林瓶第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理（一）注射劑的容器安瓿（ampuls）

安瓿瓶包括粉末安瓿和曲頸安瓿。顏色有琥珀色和無色透明兩種，無色透明的安瓿瓶利于藥液的澄明度檢測，琥珀色的安瓿瓶可濾除紫外線。對需遮光藥品的水針劑，采用棕色玻璃制造安瓿，但需注意含能與鐵離子作用的藥物則不能使用棕色安瓿。

安瓿規格1ml2ml5ml10ml20ml安瓿規格第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.西林瓶

包括管制瓶和模制瓶兩種。常見容積為10ml和20ml。主要用于分裝注射用無菌粉末。

3.聚丙烯容器

不易破碎；生產方法簡單，對藥物穩定性影響??；易操作、安全性強等。（一）注射劑的容器第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理1.安瓿劑的質量檢查為了保證注射劑的質量，安瓿必須按《中國藥典》要求進行一系列的檢查。物理檢查內容主要包括:安瓿外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩定性等；化學檢查內容主要有容器的耐酸、堿性和中性檢查等。

裝藥試驗主要是檢查安瓿與藥液的相容性，證明無影響方能使用。（二）安瓿瓶的處理雜質、微生物玻璃屑塑料粒橡膠屑微生物微生物纖維第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理（二）安瓿瓶的處理2.安瓿劑的洗滌第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.安瓿劑的洗滌安瓿瓶除去包裝后經過洗滌后使用，洗滌用水應是新配置的注射用水。常用的洗滌方法有：

■加壓汽水噴射洗滌法

■超聲波洗滌法

■甩水洗滌法（二）安瓿瓶的處理第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.安瓿劑的洗滌

□加壓汽水噴射洗滌法：由供水系統、壓縮空氣及其過濾系統、洗瓶機等三大部分組成。

利用已經濾過的純化水和已濾過的壓縮空氣由針頭噴入安瓿瓶內交替噴射洗滌，其中最后一次應用經過微孔濾膜精濾的注射用水，沖洗順序為：氣—水—氣—水—氣。（二）安瓿瓶的處理第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.安瓿劑的洗滌

□超聲波洗滌法：此方法為GMP生產要求的最佳方法。其在超聲波發生器作用下，使浸沒在清洗液中的安瓿瓶與液體的接觸面處于劇烈的超聲震動狀態時將安瓿內外表面的污垢沖擊，將安瓿清洗干凈。具有清潔度高、清洗速度快的特點。（二）安瓿瓶的處理超聲波洗滌機第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理2.安瓿劑的洗滌

□甩水洗滌法：將安瓿瓶經噴淋灌水機灌滿濾凈的純化水，再用甩水機將水甩出，如此反復三次。其缺點為洗滌質量不高。機器開動后利用安瓿盤離心力原理將水甩脫干。（二）安瓿瓶的處理安瓿甩水機第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理3.干燥和滅菌

安瓿需通過干燥滅菌達到殺滅細菌和熱原的目的。設備：烘箱和隧道式烘箱。安瓿洗滌后，一般置于120～140℃烘箱內干燥。需無菌操作或低溫滅菌的安瓿在180℃干熱滅菌一個半小時。（二）安瓿瓶的處理第五節小容量注射劑二、注射劑的容器與處理3.干燥和滅菌

（二）安瓿瓶的處理隧道加熱分預熱段、中間段及降溫段三段?！躅A熱段內安瓿由室溫升至100℃左右，大部分水分在這里蒸發?！踔虚g段為高溫干燥滅菌區，溫度達300~450℃，殘余水分進一步蒸干，細菌及熱原被殺滅。□降溫段是由高溫降至100℃左右，而后安瓿離開隧道?！踉谒淼理敳吭O有強制抽風系統，以便及時將濕熱氣排出；隧道上方的罩殼上部應保持5～20Pa的負壓，以保證遠紅外發生器的燃燒穩定。注意控制安瓿經過隧道的速度。

第五節小容量注射劑三、注射劑的配制(一)原材料的準備供注射劑生產所用原料必須達到注射用規格，符合《中國藥典》及國家有關對注射劑原料質量標準的要求。輔料也應符合《中國藥典》或國家其他有關質量標準，若有注射用規格，應選用注射用規格。

符合“注射用”規格檢驗合格第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

(二)配制用具的選擇與處理

配置藥物溶液的容器稱為配液罐，常帶有攪拌器和夾層，以便藥液的加熱或冷卻，頂部一般裝有噴淋裝置便于配液罐的清洗。配制用具的材料有：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。配液罐又分為濃配罐和稀配罐。配置濃的鹽溶液時不宜選用不銹鋼容器，需加熱的藥液時不宜選用塑料容器。

配制用具在使用前要用硫酸清潔液或其他洗滌劑洗凈，并用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。

配制油性注射液時，其器具必須干燥，注射用油在應用前需經150～160℃、1～2小時滅菌，冷卻后使用。

第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

(二)配制用具的選擇與處理

儲液罐鈦棒過濾器微孔濾膜過濾器濃配罐稀配罐第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

（三）配制方法

分為濃配法和稀配法兩種。

●濃配法是指將全部藥物加人于部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過濾，然后稀釋至所需濃度。對于易產生可見異物問題的原料可用此種方法，以濾除溶解度小的雜質。原料濃溶液注射液部分注射用水濾過稀釋剩余注射用水（除去雜質?。┑谖骞澬∪萘孔⑸鋭┤⒆⑸鋭┑呐渲疲ㄈ┡渲品椒?/p>

●稀配法是指將全部藥物加入于全部溶劑中，一次配成所需濃度，再過濾后灌裝。通常用于優質原料。原料所需濃度注射液全部注射用水

過濾（除去雜質）第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

（四）注意事項

配制注射液時應在潔凈的環境中進行，所用器具及原料附加劑盡可能無菌，以減少污染；

配制劇毒藥品注射液時，嚴格稱量與校核，并謹防交叉污染；

化學不穩定的藥物應注意調配順序，必要時要控制操作溫度或避光操作；

對于不易濾清的藥液可加活性炭進行處理。使用活性炭時還應注意其對藥物(如生物堿鹽等)的吸附作用，要通過加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用。因此，活性炭最好用酸堿處理并活化后使用。第五節小容量注射劑三、注射劑的配制

（四）注意事項配制過程中，對不易濾清的藥液可加0.1%~0.3%“注射用”活性炭處理，主要用于吸附雜質或熱原，提高藥液的澄明度。第五節小容量注射劑三、注射劑的配制（四）注意事項

配制注射液時應在潔凈的環境中進行，所用器具及原料附加劑盡可能無菌，以減少污染；

配制劇毒藥品注射液時，嚴格稱量與校核，并謹防交叉污染；

化學不穩定的藥物應注意調配順序，必要時要控制操作溫度或避光操作；

對于不易濾清的藥液可加活性炭進行處理。使用活性炭時還應注意其對藥物(如生物堿鹽等)的吸附作用，要通過加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用。因此，活性炭最好用酸堿處理并活化后使用。第五節小容量注射劑四、注射劑的濾過濃配或稀配完成后，藥液要經過過濾處理過濾后的藥液，必須經澄明度檢查合格，方可灌裝濾過是保證注射液澄明的關鍵工序。由于不同濾器的濾過性能不同，故應根據具體情況合理選擇，才能達到最佳效果。注射劑生產中常用的濾器有垂熔玻璃濾器微孔濾膜濾器鈦濾器砂濾棒第五節小容量注射劑四、注射劑的濾過1.垂熔玻璃濾器

用于注射劑的精濾或膜濾前的預濾用。根據形狀分為垂熔玻璃漏斗、濾球及濾棒三種，按孔徑分為1-6號。該濾器特點是性質穩定，除強酸與氫氟酸外，一般不受藥液影響，不改變藥液的pH；過濾時不掉渣，吸附性低；濾器可熱壓滅菌和用于加壓過濾；但價格貴，質脆易破碎，濾后處理也較麻煩。第五節小容量注射劑四、注射劑的濾過2.砂濾棒

又名砂芯過濾器，棒身具有許多細微孔，是過濾器發揮過濾作用的主體部份，通過砂濾棒的過濾達到提高濾液體和水的澄明度。3.鈦濾器主要特點有耐高溫；化學穩定性好，能耐酸堿；精度高，機械強度大；分離效率高；易再生等。第五節小容量注射劑四、注射劑的濾過

4.微孔濾膜過濾器一種高分子濾膜材料，過濾機制主要是物理過篩作用。

其優點是：

□過濾速度快；

□吸附作用?。?/p>

□孔隙率高；

□不影響藥物含量、不滯留藥液。缺點是：

□耐酸耐堿能力差。第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封濾液經過檢查合格后進行灌裝和封口，即灌封。是注射劑生產中關鍵的操作。灌注藥液均由下列動作協調進行：安瓿傳送至軌道，灌注針頭下降，藥液灌裝并充氣、封口、再由軌道送出產品。A級層流罩下的無菌灌裝線第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封前充氮氣藥液灌裝后充氮氣灌裝第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封灌裝藥液時應注意:

□劑量準確。按2015版《中國藥典》通則要求適當增加藥液裝量，以保證注射用量不少于標示量。

□藥液不沾瓶。為防止灌注器針頭“掛水”，活塞中心常有毛細孔，可使針頭掛的水滴縮回并調節灌裝速度，過快時藥液易濺至瓶壁而沾瓶。

□通惰性氣體時既不使藥液濺至瓶頸，又使安瓿空間空氣除盡。易氧化藥物灌裝時應采用空安瓿先充惰性氣體，灌裝藥液后再充一次效果較好。封口目前主要采用拉封方法進行熔封安瓿封口要求嚴密，頸端圓整光滑，無尖頭、焦頭和鼓泡尖頭合格品泡頭焦頭封口第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封灌封室是應為局部單向流的潔凈室灌封操作：安瓿傳送至軌道，灌注針頭上升藥液灌裝并充氣封口再由軌道送出產品注：灌液部分裝有自動止灌裝置第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封封口時拉絲加熱封口前預加熱第五節小容量注射劑五、注射劑的灌封安瓿洗烘灌封聯動機組

1.水加熱器；2.超聲波換能器；3.噴淋水；4.沖水、氣噴嘴；5.轉鼓；6.預熱器；7、10.風機；8.高溫滅菌區；9.高效過濾器；11.冷卻區；12.不等距螺桿分離；13.潔凈層流罩；14.充氣灌藥工位；15.拉絲封口工位；16.成品出口除采用無菌操作生產的注射劑外，一般注射液在灌封后必須盡快進行滅菌，保證產品的無菌。目前主藥采用濕熱滅菌法。滅菌條件為121℃、15min。滅菌效果F0大于8進行驗證。

1～5ml安瓿采用流通蒸汽滅菌法100℃、30min

對熱不穩定的藥物可以適當縮短滅菌時間

以油為溶劑的注射劑，通常用干熱滅菌第五節小容量注射劑六、注射劑的滅菌與檢漏（一）滅菌滅菌后的安瓿應立即進行漏氣檢查，以保證用藥安全。若安瓿未嚴密熔合，有毛細孔或微小裂縫存在，則藥液易被微生物與污物污染或藥物泄漏,污損包裝，應檢查剔除。第五節小容量注射劑六、注射劑的滅菌與檢漏（二）檢漏毛氣孔微小裂縫第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查制備的注射劑必須經過質量檢查，每種注射劑均有具體規定，包括含量、pH以及特定的檢查項目。除此之外，尚需符合《中國藥典》現行版注射劑項下的各項規定，包括裝量、可見異物、無菌檢查、熱原、不容性微粒檢查等。第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查可見異物：存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50μm。要求：前應采用適宜的方法逐一檢查并同時剔除不合格產品1.可見異物檢查第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法光散射法在生產、使用上較為常用燈檢法不適用的品種第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查方法：光散射法粒子對光的散射現象深色透明容器包裝/液體色澤較深的品種乳狀液型混懸型第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法

燈檢法應在暗室中進行，操作人員視力符合要求

供試品置遮光板邊緣處，在明視距離方法第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法

手持容器頸部，輕輕旋轉和翻轉容器，使藥液中可能存在的可見異物懸浮方法第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法

分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復觀察，總檢查時限為20秒方法第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查1.可見異物檢查燈檢法結果判斷供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2mm的纖維、最大粒徑超過2mm的塊狀物靜置一定時間后輕輕旋轉時肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物無法計數的微粒群或搖不散的沉淀在規定時間內較難計數的蛋白質絮狀物等明顯可見異物。詳細判斷標準參見現行版《中國藥典》第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查2.熱原檢查家兔法家兔法為各國藥典法定的熱原檢查方法靜脈注入家兔體內觀察家兔體溫升高情況第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查2.熱原檢查細菌內毒素檢查法（鱟試驗法）利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產生的細菌內毒素，以判斷供試品中細菌內毒素的限量是否符合規定的一種方法細菌內毒素的量用內毒素單位（EU）表示第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查2.熱原檢查細菌內毒素檢查法（鱟試驗法）第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查3.無菌檢查白色物：微孔濾膜①直接接種法②薄膜過濾法液體：供試液第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查3.無菌檢查①直接接種法

供試品溶液接種于培養基上，培養數日后觀察培養基上是否出現混濁或沉淀培養基渾濁培養基澄清有菌無菌第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查3.無菌檢查②薄膜過濾法

取規定量供試品經薄膜過濾器過濾后，取出濾膜在培養基上培養數日，觀察結果，并進行陰性和陽性對照試驗。液體：供試液白色物：微孔濾膜陽性對照陰性對照供試品第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查3.無菌檢查②薄膜過濾法陽性對照陰性對照供試品可過濾較大量的樣品檢測靈敏度高結果較“直接接種法”可靠不易出現“假陰性”結果第五節小容量注射劑七、小容量注射劑的質量檢查其他檢查裝量裝量差異滲透壓摩爾濃度不溶性微粒第五節小容量注射劑八、注射劑的印字、包裝和貯存經過檢查合格的注射劑，應按照2015年版《中國藥典》規定在安瓿瓶上印字和貼標簽。包裝盒內應放入說明書，盒外應貼上標簽。完成滅菌的產品，每支安瓿或每瓶注射液均需及時印字或貼簽，內容包括注射劑名稱、規格及批號等。

目前通常使用印字、裝盒、貼標簽以及包裝一體的印字包裝機。安瓿包裝件應貯存在清潔、通風、干燥、無污染的室內，貯存期不宜超過12個月。第五節小容量注射劑九、典型處方與制劑工藝分析維生素C注射液處方維生素C104g碳酸氫鈉49.0g依地酸二鈉0.05g亞硫酸氫鈉2.0g注射用水加至1000ml

【制備】在配制容器中，加處方量80%的注射用水，通CO2至飽和，加維生素C溶解后、分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解,加入預先配制好的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調節藥液pH6.0-6.2,添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器過濾，溶液中通二氧化碳,并在二氧化碳氣流下灌封，最后于100℃流通蒸汽15min滅菌。第五節小容量注射劑九、典型處方與制劑工藝分析維生素C注射液【解析】（1）處方中維生素C為主藥、依地酸二鈉為金屬離子絡合劑、碳酸氫鈉為pH調節劑、亞硫酸氫鈉為抗氧劑，注射用水為溶劑。（2）維生素C分子中有烯二醇式結構，顯強酸性，注射時刺激性大，產生疼痛。故加入碳酸氫鈉（或碳酸鈉）調節pH，以避免疼痛，并增強本品的穩定性。（3）本品穩定性與溫度有關。實驗表明，用100℃流通蒸氣30min滅菌，含量降低3%；而100℃流通蒸氣15min滅菌，含量僅降低2%，故以100℃流通蒸氣15min滅菌為宜。第五節小容量注射劑九、典型處方與制劑工藝分析維生素C注射液【解析】（4）本品易氧化水解，原輔料的質量，特別是維生素C原料和碳酸氫鈉，是影響Vc注射液的關鍵?？諝庵械难鯕?、溶液pH和金屬離子(特別是銅離子)對其穩定性影響較大。因此處方中加入抗氧劑(亞硫酸氫納)、金屬離子絡合劑及pH調節劑，工藝中采用充情性氣體等措施，以提高品穩定性。但實驗表明，抗氧化劑只能改善本品色澤，對制劑的含量變化幾乎無作用，亞硫酸鹽和半胱氨酸對改善本品色澤作用顯著。

第四章滅菌制劑與無菌制劑目錄第六節大容量注射劑第四章滅菌制劑與無菌制劑學習目標大容量注射劑的種類、質量要求；大容量注射劑的生產工藝流程。掌握輸液生產、使用過程中，容易出現的問題及解決方法。熟悉輸液的類型。了解第四章滅菌制劑與無菌制劑第六節大容量注射劑第四章滅菌制劑與無菌制劑大容量注射液（largevolumeinjections，LVI）又稱輸液（injusions），系指由靜脈滴注輸入體內的大劑量（一次給藥在100ml以上）注射液。第六節大容量注射劑一、概述普通輸液生物制品50ml100ml

≥100ml≥50ml（一）定義第六節大容量注射劑一、概述通常包裝在玻璃或塑料的輸液瓶或袋中，不含防腐劑或抑菌劑使用時通過輸液器調整滴速持續而穩定地進入靜脈以補充體液、電解質或提供營養物質（一）定義第六節大容量注射劑一、概述（二）分類電解質輸液

補充體內水分、電解質，糾正體內酸堿平衡等營養輸液

營養輸液有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等，適用于不易口服吸收營養的患者。第六節大容量注射劑一、概述（二）分類血漿代用輸液

主要是膠體輸液，用于調節體內滲透壓，有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等含藥輸液

含有治療藥物的輸液，如替硝唑、苦參堿等輸液第六節大容量注射劑一、概述（三）質量要求與注射劑基本上是一致含量、色澤應符合要求外應特別注意無菌、無熱原及可見異物這三項指標不得添加抑菌劑第六節大容量注射劑一、概述（三）質量要求與注射劑基本上是一致pH值應接近人體血液的pH值第六節大容量注射劑一、概述（三）質量要求與注射劑基本上是一致滲透壓不能引起血象的任何異常變化，可為等滲或偏高滲溶血紅細胞皺縮正常此外有些輸液要求不能有引起過敏反應的異性蛋白及降壓物質，不損害肝、腎等。第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（一）工藝流程1.玻璃瓶輸液劑第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（一）工藝流程2.塑料瓶輸液劑3.軟袋輸液劑第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質量要求與處理1．輸液瓶

輸液瓶內徑必須符合要求，光滑圓整，大小合適，否則將影響密封程度，在貯存期間易污染長菌輸液瓶應用硬質中性玻璃制成，物理化學性質穩定，質量應符合國家標準。第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質量要求與處理1．輸液瓶

外洗刷洗堿水沖經濾過的純化水沖洗內外壁經過濾的注射用水沖洗內壁備用第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質量要求與處理1．輸液瓶

超聲波洗瓶機洗瓶工藝：理瓶—輸瓶—進瓶—超聲波粗洗—沖循環水、沖純化水、沖注射用水精洗第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質量要求與處理2．塑料容器

輸液劑所用的塑料容器有半硬性塑料瓶與軟塑料袋兩種，塑料容器最早用聚氯乙烯(PVC)制成，以后采用聚丙烯（PP）、聚乙烯(PE)、聚酯(PET)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等，這些聚合物無毒，但應注意其中的增塑劑、穩定劑與潤滑劑等與藥物的相容性的問題第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質量要求與處理2．塑料容器

把塑料顆粒擠料塑化成坯，然后直接通入潔凈壓縮空氣吹制成瓶工藝：原料→注塑臺料斗→注塑螺桿內經加熱并熔融→注入注塑模具（瓶坯模）內→冷卻后脫模形成瓶坯→預備吹塑→到吹瓶工位進行高壓空氣吹塑及定型→洗瓶塑料瓶——擠吹制瓶軟袋：預制潔凈膜在機器內自動完成開膜、印字、打印批號、制袋等操作過程，直接采用無菌材料壓制的塑料袋可不洗滌。第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質量要求與處理2．塑料容器

軟袋第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質量要求與處理3．橡膠塞

輸液用橡膠塞應無毒性、無溶血作用，富于彈性及柔軟性針頭刺入和拔出后立即閉合，能耐受多次穿刺而無碎屑脫落具耐溶性、高度的化學穩定性可耐受高溫滅菌、藥物或附加劑的作用，不致增加藥液中的雜質橡膠塞穿刺第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（二）大容量注射劑包裝容器的質量要求與處理3．橡膠塞

天然橡膠塞已停止使用，目前使用的有丁基橡膠塞、涂膜（聚四氟乙烯）膠塞等清洗工藝：堿洗—酸洗—純化水煮沸—注射用水洗凈第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（三）原輔料的質量要求大容量注射液所用原輔料必須選用優質注射用規格的原輔料。

（四）大容量注射液的配液大容量注射液的配液方法一般有濃配法和稀配法，常用濃配法。

第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（五）大容量注射液的濾過生產時常用加壓濾過裝置。一般先粗濾，然后再精濾。

（六）大容量注射液的灌封灌注藥液、放（或不放）隔離薄膜和橡膠塞、軋壓鋁蓋。灌封區域的潔凈度必須達到C級背景下的局部A級。

第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備玻璃瓶大輸液生產線

洗瓶機灌裝機軋蓋機由藥液灌注、塞橡膠塞和軋鋁蓋三步組成使用旋轉式自動灌封機、自動翻塞機、自動落蓋軋口機完成整個灌封過程，實現聯動化機械化生產，提高工作效率和產品質量（六）大容量注射液的灌封第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備

制瓶機洗瓶機灌裝機封口機能自動完成PP瓶的吹瓶、洗瓶、灌裝、封口全部生產過程（六）大容量注射液的灌封塑料瓶大輸液洗、灌、封聯動機第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備能自動完成開膜、印字、打印批號、制袋、灌裝、自動上蓋、焊接封口、排列出袋等工序再配上軟袋傳送、滅菌、檢漏、燈檢等輔助設備，能完成整個軟袋大輸液的生產（六）大容量注射液的灌封非PVC軟袋大輸液灌封聯動線第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備（七）大容量注射液的滅菌輸液灌封后應立即滅菌，從配液到滅菌，以不超過4小時為宜。一般應采用熱壓滅菌。玻璃瓶裝輸液的滅菌條件為115℃、30分鐘。塑料袋輸液的滅菌條件為109℃、45分鐘或111℃、30分鐘。

工藝操作注意事項：灌封是制備大容量注射劑的重要環節，必須按照操作規程連續完成灌封完成后，應進行檢查，對于軋口不緊松動的大容量注射劑，應剔出處理，以免滅菌時冒塞或貯存時變質及時滅菌：從配制藥液至滅菌在4h內完成逐漸升溫：預熱20～30min，驟然升溫能引起輸液瓶爆炸第六節大容量注射劑二、大容量注射劑的制備1．細菌內毒素或熱原檢查2．不溶性微粒檢查第六節大容量注射劑三、大容量注射劑的質量檢查（一）可見異物與不溶性微粒1．微粒的危害大量可見與不可見微?？稍斐删植垦h障礙、血管栓塞、組織缺氧而產生水腫和靜脈炎、引起肉芽腫等。此外，微粒還可引起過敏反應、熱原樣反應。第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法（一）可見異物與不溶性微粒1．微粒的危害大量可見與不可見微?？稍斐删植垦h障礙、血管栓塞、組織缺氧而產生水腫和靜脈炎、引起肉芽腫等。此外，微粒還可引起過敏反應、熱原樣反應。第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法（一）可見異物與不溶性微粒2．微粒的來源及解決方法

第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法（一）可見異物與不溶性微粒2．微粒的來源及解決方法雜質含量較多影響大容量注射劑的澄明度影響藥液的穩定性嚴格控制原輔料的質量第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法原輔料（一）可見異物與不溶性微粒2．微粒的來源及解決方法小白點主要是鈣、鎂、鐵、硅酸鹽等物質橡膠塞輸液容器第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法大容量注射劑容器與附件（一）可見異物與不溶性微粒2．微粒的來源及解決方法車間潔凈度差、容器及附件洗滌不凈過濾與灌封操作不合要求增加澄明度的不合格率第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法生產工藝及操作（一）可見異物與不溶性微粒2．微粒的來源及解決方法醫院輸液操作以及靜脈滴注裝置終端過濾器（0.8μm孔徑薄膜）終端過濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法（二）熱原反應與細菌污染終端過濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法染菌霉團、云霧狀、渾濁、產氣使用膿毒癥敗血癥內毒素中毒甚至死亡

染菌的主要原因有生產過程中嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴（松動、漏氣）等。

解決方法是減少制備過程中的污染，嚴格滅菌、嚴密包裝。（二）熱原反應與細菌污染終端過濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節大容量注射劑四、大容量注射劑主要存在的問題及解決方法熱原污染主要來源于使用過程使用全套一次性的輸液器終端過濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節大容量注射劑五、典型處方與制備工藝分析5%葡萄糖注射液處方葡萄糖50g1％鹽酸適量注射用水加至1000ml

【制備】（1）取注射用水適量，加熱煮沸，加入葡萄糖攪拌溶解，使成50％～60％的濃溶液；加1％鹽酸溶液調節pH為3.8～4.0；加入濃配量0.1％～1％(g/ml)的活性炭，攪勻，加熱煮沸約30分鐘，于45～50℃濾過脫炭；濾液加注射用水稀釋至全量，測定pH及含量，合格后精濾至澄明，灌封。（2）115.5℃熱壓滅菌30分鐘，即得。終端過濾器（0.8μm孔徑薄膜）第六節大容量注射劑五、典型處方與制備工藝分析5%葡萄糖注射液【解析】（1）本品為葡萄糖或無水葡萄糖的滅菌水溶液。含葡萄糖應為標示量的95.0％～105.0％。（2）葡萄糖注射液有時產生云霧狀沉淀，主要是未完全糖化的糊精或少量雜質引起的。解決辦法有采用濃配法，用1％鹽酸溶液調節pH以中和膠粒上的電荷或加熱煮沸使糊精水解、蛋白質凝聚，同時加入活性炭吸附，濾過除去。（3）葡萄糖注射液加熱溫度過高、加熱時間過長均會產生5-羥甲基糠醛，5-羥甲基糠醛再分解為乙酰丙酸和甲酸，同時形成一種有色物質（一般認為是5-羥甲基糠醛的聚合物)。因此，為避免溶液變色，要嚴格控制滅菌溫度與時間，同時pH應控制在3.2～6.5。

第四章滅菌制劑與無菌制劑目錄第七節注射用無菌粉末第八節眼用液體制劑第九節其他滅菌與無菌制劑第四章滅菌制劑與無菌制劑學習目標注射用無菌粉末的種類、質量要求。滴眼劑的種類和質量要求；滴眼劑常用附加劑的種類及選用。掌握注射用無菌粉末的生產流程和車間的潔凈度要求。注射用無菌粉末產品不合格的原因。熟悉其他滅菌與無菌制劑了解第四章滅菌制劑與無菌制劑第七節注射用無菌粉末第四章滅菌制劑與無菌制劑第七節注射用無菌粉末

注射用無菌粉未又稱粉針，是指原料藥物或與適宜的輔料制成的供臨用前用無菌溶液配制成注射液的無菌粉末或無菌塊狀物，適用于在水中不穩定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物制品。

根據生產工藝的不同，注射用無菌粉末分為兩大類：注射用無菌分裝制品（粉狀）和注射用冷凍干燥制品（塊狀）。第七節注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產品

注射用無菌分裝制品系指在無菌條件下將符合注射要求的藥物粉末直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而制備。

常用于抗生素藥物，如注射用頭孢呋辛鈉、注射用青霉素鈉等。第七節注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產品（一）制備工藝1.

原材料西林瓶以及膠塞的處理

無菌粉未可用滅菌結晶法或噴霧干燥法制備，必要時需進行粉碎、過篩等操作，在無菌條件下制得符合注射用無菌粉末。西林小瓶的滅菌，按注射劑的要求進行，均需無菌處理。膠塞的處理采用膠塞的清洗、硅化、滅菌一體化設備（全自動膠塞清洗機），減少過程的污染第七節注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產品（一）制備工藝2.分裝

分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進行。分裝后西林瓶應立即加塞并用鋁蓋密封。藥物的進瓶、分裝及安瓿的封口宜在局部A級層流下進行。第七節注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產品（一）制備工藝3.滅菌與異物檢查

耐熱產品如青霉素，應按照熱壓滅菌法進行補充滅菌，對于不耐熱產品必須嚴格無菌操作。異物檢查一般在傳送帶上進行目檢。4.印字包裝

檢驗合格的產品進入此環節，其中抗生素車間必須專用，防止交叉污染。第七節注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產品（二）無菌分裝工藝中存在的問題及解決辦法1.裝量差異問題

物料流動性差是其主要原因。物料的含水量和吸潮性以及藥物的晶態，粒度、比容以及機械設備性能等均會影響流動性，從而影響裝量?？筛鶕唧w情況采取相應措施。

2.澄明度問題

由于藥物粉末經過一系列處理，污染機會增加，以至于澄明度不合注射劑要求。因此，應嚴格控制原料質量及其處理方法和環境，防止污染。第七節注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產品（二）無菌分裝工藝中存在的問題及解決辦法3.無菌度問題

由于產品系無菌操作制備,稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固體粉末中的繁殖慢,不易被肉眼所見，危險性大。因此需要嚴格控制無菌環境和無菌條件，注意生產的各個環節。第七節注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產品（二）無菌分裝工藝中存在的問題及解決辦法4.吸潮變質問題

瓶裝無菌粉末時有發生吸潮變質問題，一般認為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動所致。因此，一方面要進行橡膠塞密封性能的測定，選擇性能好的膠塞,另一方面鋁蓋壓緊后瓶口應燙蠟，以防水汽透人。此外也可通過控制無菌分裝室的相對濕度，避免藥物粉末吸潮。第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品使用冷凍干燥法制備的生物制品注射用無菌粉末，稱為注射用凍干制劑。如蛋白質、酶等生物制品等，對熱敏感或在水中不穩定的藥物均適用于制成冷凍干燥制品。第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝測定產品低共熔點

是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質同時析出結晶混合物(低共溶混合物)時的溫度。通常在對新產品進行凍干之前，應先測出其低共熔點，以便控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順利進行。測定低共熔點的方法有電阻法和熱分析法第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝2.凍干前原輔料的處理

凍干前的原輔料、西林小瓶需按適宜的方法處理，然后進行配液、無菌過濾和分裝，其制備應在A級潔凈條件下操作。第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝3.預凍

預凍是恒壓降濕過程。主要的控制參數是凍結溫度的高低及冷凍速度，由于不同的物料其凍結點不同，因此凍結速度的快慢直接關系到物料中冰晶顆粒的大小，冰晶顆粒的大小對固態物料的結構及升華速率具有直接關聯。若預凍不完全，在減壓過程中可能產生沸騰沖瓶的現象，導致制品表面不平整。預凍方法包括速凍法和慢凍法。第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝4.升華干燥

冷凍干燥的主要過程是升華干燥，在此過程中不允許冰出現溶化，否則便是凍干失敗。升華階段的時間，根據不同產品而不同。升華干燥法分又為兩種，一種是一次升華法，適用于共熔點為-10

～-20℃、溶液黏度不大的制品。另一種是反復冷凍升華法，通過反復升溫降溫處理，制品晶體的結構被改變。常用于結構較復雜、稠度大及熔點較低的制品。第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝5.

再干燥

是保持一定時間使殘留的水分與水蒸氣被進一步抽盡的過程。保證凍干制品含水量<1%，并有防止回潮作用。第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝6.

加塞、封口

冷凍干燥后，從機器中取出分裝瓶，加塞、封口。第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（二）冷凍干燥中存在的問題及處理方法

1.

含水量偏高

升華干燥過程中供熱不足、真空度不夠、裝入容器藥液過厚或冷凝器溫度偏高,均可導致含水量偏高。可采用旋轉冷凍機及其他相應的方法解決。

第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（二）冷凍干燥中存在的問題及處理方法2.

噴瓶

如果供熱太快,受熱不勻或預凍不完全，則易在升華過程中使制品部分液化，在真空減壓條件下產生噴瓶。須將預凍溫度控制在共熔點以下10~20℃，同時加熱升華，注意溫度不宜超過共熔點。

第七節注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（二）冷凍干燥中存在的問題及處理方法

3.

產品外形不飽滿或萎縮

遇到此種情況通?？稍谔幏街屑尤诉m量甘露醇氯化鈉等填充劑，并采取反復預凍法，以改善制品的通氣性，即可得到改善。第七節注射用無菌粉末三、質量檢查制備的注射用無菌粉末必須經過質量檢查，尚需符合《中國藥典》現行版的各項規定，包括裝量差異、無菌檢查、不容性微粒檢查等。四、典型處方與制劑工藝分析注射用輔酶A的無菌凍干制劑處方輔酶A56.1單位甘露醇

10mg水解明膠

5mg葡萄糖酸鈣1mg半胱氨酸

0.5mg

【制備】將上述各成分用適量注射水溶解后，無菌過濾，分裝于安瓿中，每支0.5ml,冷凍干燥后封口,漏氣檢查即得?！窘馕觥?/p>

處方中輔酶A是主藥，甘露醇、水解明膠、葡萄糖酸鈣是填充劑，半胱氨酸是穩定劑第八節眼用液體制劑第四章滅菌制劑與無菌制劑第八節眼用液體