去泛素化酶在胃癌診治中的作用及轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展總結(jié)2026

去泛素化酶在胃癌診治中的作用及轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展總結(jié)2026CancerObservatory,GCO)發(fā)布的GLOBOCAN2022數(shù)據(jù)顯示，胃癌約占全球新發(fā)惡性腫瘤的4.9%,占癌癥相關(guān)死亡的6.8%。盡管近年來基因和轉(zhuǎn)錄異常外，蛋白穩(wěn)態(tài)失衡及其介導(dǎo)的去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是泛素化修飾的重要癌涉及多通路、多層級分子異常，DUBs可能通過境依賴性雙向調(diào)節(jié)作用，并與耐藥風(fēng)險、預(yù)及精準(zhǔn)干預(yù)等臨床轉(zhuǎn)化問題相關(guān)。本文圍繞上述綜述，見圖1。蛋白穩(wěn)態(tài)失衡胃癌中的去泛素化酶圖中概括了DUBs異常參與胃癌惡性表型重塑及臨床轉(zhuǎn)化的主要環(huán)節(jié)；實線箭頭表示主要作用方向，虛線表示相關(guān)DUBs、底物及功能模塊之間的關(guān)聯(lián)圖1胃癌中DUBs異常的機制與臨床轉(zhuǎn)化示意圖其表達(dá)異常或活性失衡可導(dǎo)致底物蛋白持續(xù)要在于其位于蛋白穩(wěn)態(tài)調(diào)控層面，能夠通過本文將相關(guān)研究歸納見表1。↑胃癌進(jìn)展、侵襲增強↑1臨床轉(zhuǎn)化證據(jù)有限↑1臨床轉(zhuǎn)化證據(jù)有限1臨床轉(zhuǎn)化證據(jù)有限↑具免疫增敏和聯(lián)合治療潛力↑回顧性隊列研究↑臨床預(yù)后證據(jù)有限在胃癌持續(xù)增殖與存活信號維持相關(guān)研究中，泛素特異性蛋白酶22(USP22)、泛素特異性蛋白酶14(USP14)和泛素特異性蛋白酶39 酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase調(diào)節(jié)因子1(silentinformationregulator1,SIRT1)相關(guān)信號維持胃癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。隨后，Lim等[8]又提出USP22可通過SOSRas/Rac鳥嘌呤核苷酸交換因子1(SOSRas/Racguaninenucleotide只在單一軸線上發(fā)揮作用。這兩項研究共同說USP14方面，Lee等[9]研究發(fā)現(xiàn)IU1抑制USP14后，胃癌細(xì)胞活力下降，裂解型半胱天冬酶-3(cleavedcaspase-3)和裂解型多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(cleavedpolyADP-ribosepolymerase,cleavedPARP)升高，提示其在細(xì)胞存活維持中具有實質(zhì)性作用。Li等[10]進(jìn)一步證明，USP14可通過去泛素化核轉(zhuǎn)運蛋白a2(karyopherinsubunitalpha2,KPNA2)促進(jìn)c-MYC核轉(zhuǎn)位，從而增強增殖、遷移和侵襲。此外，Lu等[11]證明USP39通過去除RNA結(jié)合基序蛋白39(RNAbindingmotifprotein39,RBM39)上的K48連接多聚泛素鏈穩(wěn)定RBM39,從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長、克隆形成、遷移和侵襲；上述研究提示，相關(guān)DUBs2.2侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤干性與表型可塑性在侵襲轉(zhuǎn)移方面，圍繞蝸牛家族轉(zhuǎn)錄抑制因子(snailfamilytranscriptionalrepressor,Snail)穩(wěn)定性的研究較具代表性。Qian[12]在79個DUBs的文庫篩選中發(fā)現(xiàn)，泛素特異性蛋白酶29(ubiquitin-specificprotease29,USP著的候選分子之一；進(jìn)一步證明USP29可促進(jìn)Snail與小C端結(jié)構(gòu)域磷酸酶1(smallC-terminaldomainphosphatase1,SCP1)相互作用，使Snail同時發(fā)生去磷酸化和去泛素化，從而增強胃癌細(xì)胞遷移能力，而等[13]證實泛素特異性蛋白酶13(ubiquitin-specificprotease13,USP13)也可直接結(jié)合Snail并抑制其蛋白酶體降解，Snail敲低能夠顯著削弱USP13誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(ep化并穩(wěn)定Snail1,進(jìn)一步促進(jìn)胃報道泛素特異性蛋白酶51(ubiquitin-specificprotease51,USP51)/鋅指E盒結(jié)合同源框蛋白1(zincfingerE-boxbindinghomeobox1,USP10與DEAD-box解旋酶21(DEAD-boxhelicase21,DDX21)謝重編程方面，Huangfu等[18]發(fā)現(xiàn)，泛素特異性蛋白酶15 性蛋白酶24(ubiquitin-specificprotease24,USP24)可通過穩(wěn)定Polo樣激酶1(Polo-likekinase1,PLK1)并激活Notch1,促進(jìn)胃癌蛋白酶體非ATP酶調(diào)節(jié)亞基7(26Sproteasomenon-ATPaseregulatorysubunit7,PSMD7)通過穩(wěn)定RAD23同源蛋白B(RAD23homologB,RAD23B)提高著色性干皮病互補基因C(xerodermapigmentosumcomplementationgroupC,XPC)水平，增強順鉑處理后的DNA損傷修復(fù)并抑制凋亡；PSMD7沉默后，不僅胃癌細(xì)胞增殖等[22]報道泛素特異性蛋白酶7(ubiquitin-specific可通過穩(wěn)定程序性死亡配體1(programmeddeath-ligand1,PD桿菌可通過DOPEY家族成員1(dopeyfamilymember1,DOPEY1)-USP7/甲狀腺激素受體相互作用蛋白12(thyroidhormonereceptor不僅涉及代謝和DNA損傷應(yīng)答，還與免疫調(diào)控、細(xì)胞死亡及感染相關(guān)致與核苷酸穩(wěn)態(tài)調(diào)控參與胃癌進(jìn)展。Xu等[25]報道，泛素特異性 (ubiquitin-specificprote蛋白1(humanmutThomolog1,MTH1)促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、存活、遷移和侵襲；Tu等[26]則證明USP29upstreamelement-bindingprotein1,FUBP1)驅(qū)動下可穩(wěn)定Aurora激酶B(aurorakinaseB,AURKB)并促進(jìn)胃癌生長。上述結(jié)果表明，控，進(jìn)一步延伸到氧化損傷防御、細(xì)胞周期維持后一項系統(tǒng)綜述和Meta分析進(jìn)一步提示，USP22高表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)則在482例胃癌隊列中被證實與Yes相關(guān)蛋白1(Yes-associated除預(yù)后評估外，療效預(yù)測價值同樣值得關(guān)注。USP1分DUBs有望用于識別高耐藥風(fēng)險或更可能從聯(lián)合治療中獲益的患者亞群[21-23]。總體來看，DUBs的臨床價值更可能體現(xiàn)在患者分層及治療提示若干潛在干預(yù)方向。USP14抑制劑IU1可抑制胃癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，同時部分逆轉(zhuǎn)5-FU耐藥[9];USP7阻斷既可降低PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制，又可通過SCD降解誘導(dǎo)鐵死亡[22-23];USP4相關(guān)研究則提示，廣譜DUBs抑制劑PR-619能夠抑制磷酸酶PRL-3(phosphataseofregeneratingliver-3,PRL-3)/核因子-KB(nuclearfactorkappa-B,NF-KB)活性和胃癌細(xì)胞生長[29]。上述研究提示，相關(guān)證據(jù)仍以前臨床研究和回顧性分析為主，04、結(jié)語和展望性風(fēng)險不容忽視；3)不同DUBs在不同分子背景和不同治療階段下可能從現(xiàn)有證據(jù)看，胃癌DUBs研究至少還存在3個層面的空白。1)真正具異性蛋白酶2(ubiquitin-sp