CN118280603B 一種藥物不良反應監(jiān)測預警方法 （廣州白云山明興制藥有限公司）

本申請?zhí)峁┮环N藥物不良反應監(jiān)測預警方同患者群體中藥物不良反應的發(fā)生率和表現模2根據不同地域、年齡和性別屬性對患者群體進行分類和標注，構結合挖掘的差異規(guī)律，從經預處理的患者屬性數據集中提取與不良反應相關的特征，基于與不良反應風險為強關聯(lián)的屬性特征，構建藥物不良反應知根據風險水平為高患者的屬性特點和知識圖譜中對應的關聯(lián)3基于更新后的藥物不良反應知識圖譜，挖掘藥物不良反應的群體分結合藥物不良反應知識圖譜中的生物學機制信息，分析已經發(fā)生的藥物不良反應病將患者屬性特征集映射到所述藥物不良反應知識圖譜中，通過與所述藥通過統(tǒng)計與所述患者相似的患者群體在不良反應知識圖譜中與不同藥物和不同不良根據挖掘出的頻繁關聯(lián)模式，結合藥物不良反應的嚴重程度和患者自身根據患者動態(tài)數據流中各時間點采集到的生理指標數據，提取生對于所述患者動態(tài)數據流中采集到的自我報告癥狀數據，根據所述對于所述患者動態(tài)數據流中采集到的檢驗檢查結果數據，將檢驗檢查根據所述患者在某一時間窗口內的生理指標異常、癥狀4獲取經臨床醫(yī)生驗證的藥物不良反應案例，根據患者屬性、藥獲取臨床醫(yī)生在診斷和處置藥物不良反應過程中總結的經驗性知識，基于更新后的藥物不良反應知識圖譜，重新訓練藥物不良反應風將優(yōu)化后的藥物不良反應知識圖譜嵌入到臨床決策支持系統(tǒng)中，當醫(yī)生為根據識別出的每一例藥物不良反應病例，從病例中提取出患者人口將病例的結構化表示與知識圖譜中已有的藥物不良反應本體進行映射根據所述語義相似度與預設閾值的比較結果，判斷病例是否為一個新的不良反應表對于判定為已知不良反應表型的病例，與該表型下已有病例的人根據判定結果，將新表型病例或特殊人群效應病例的結構化表5根據聚類得到的患者亞群，挖掘不同藥物在不同亞群中引起不同不良反應的關聯(lián)模根據患者亞群的共性特征，判斷患者亞群是否為某種藥物不良反通過實驗室檢查和影像學檢查結果，確定不良反應的生物學標志物變分析管理和干預情況記錄，評估對癥治療對不良反應的影響6[0002]藥物不良反應的發(fā)生率和表現模式在不同患者群體學過程,單一的生物標志物難以全面反映患者的易感性差異。對于已經出現不良反應的患合并用藥的屬性特征與不良反應風險的相關78流程包括頻繁項集生成和關聯(lián)規(guī)則生成,序列模式挖掘算法的具體實現流程包括序列模式值或回歸或矩陣分解方法進行填充；對于類別屬性,可以采用獨熱編碼或序號編碼的方式進行數值化；對于數值屬性,可以采用歸一化或標準化方法進行無量綱處理；對于高維屬Apriori算法,設置最小支持度閾值為0.05,最小置信度閾值為0.8,得到患者年齡在60歲以9患者屬性特征對不良反應風險的影響權重。針對不同類型的機器學習模型,可以采用相應新訓練關聯(lián)模型和風險預測模型,持續(xù)優(yōu)化模型性能,提高不良反應風險預測的準確性和模型,通過網格搜索獲得最優(yōu)超參數為樹的數量為100,最大樹深度為8,節(jié)點分裂所需的最小樣本數為50,節(jié)點分裂質量評估標準為基尼指數。訓練后的隨機森林模型在測試集上的AUC值為0.85,F1分數值為0.78。在進行特征重要性分析時,采用平均不純度減少應的少數類樣本進行過采樣,提高其所占比例至40％,以提升模型的預測靈敏度。得到的Logistic回歸模型在測試集上的靈敏度為0.75,特異度為0.90,精確度為0.82,AUC值為識別方法和基于模式匹配、依存分析或深度學習的關系抽取方法,從多源數據中識別出屬于已定義實體類型和關系類型的詞匯和短語,通過與知識圖譜中已定義的實體類型和關系類型進行匹配關聯(lián),實現多源異構數據與知識圖譜的語義映射和關聯(lián)。通過如TransE、空間中,使得語義相似的實體和關系在向量空間中距離較近,語義不同的實體和關系在向量空間中距離較遠,從而可以通過向量運算來度量和預測實體間的語義關聯(lián)強度。在知識的邏輯推理、基于Prolog的規(guī)則推理等基于規(guī)則或路徑的推理方法,利用知識圖譜中的顯式規(guī)則或路徑模式,對未知實體或關系進行推斷。可以基于圖神經網絡進行藥物不良反應預測,采用端到端的圖神經網絡將藥物不良反應預測看作是一種鏈接預測任務。通過將知識圖譜中的實體和關系嵌入表示作為藥物和患者屬性的附加特征,與其他結構化特征一起關聯(lián)矩陣進行半監(jiān)督學習,從而實現藥物不良反應的風險預測。可基于藥物不良反應知識識別不良反應的高危人群和高風險藥物,輔助臨床決策和藥物警戒。通過藥物不良反應知的影響因素和作用機制,為個性化用藥和精準醫(yī)療提供智能決策支持。在收集藥物不良反表達式和詞典匹配的方法,從非結構化的醫(yī)囑和診斷記錄中識別出2000種藥物和500種不到0.85。在本體構建時,可以參考CIDP和SIDER等藥物不良反應本體,并利用如MeSH和SNOMEDCT醫(yī)學概念詞典對實體和關系進行語義標注,構建包含5萬個實體和10萬條關系的知識圖譜。在知識圖譜嵌入時,可以使用TransE算法對5萬個實體和10萬條關系進行100維的向量嵌入表示學習,并使用馬爾科夫鏈蒙特卡洛(MCMC)方法進行負采樣,設置負采樣率為5,訓練1000個epoch,得到實體和關系的低維語義表示。在多跳推理時,可以使用MetaPath2Vec算法基于"患者-藥物-不良反應-生物學機制"的元路徑生成隨機游走序列,并使用Skip-gram模型進行節(jié)點嵌入表示學習,得到不同藥物和不良反應在生物學機制層面的相關性度量。在藥物不良反應預測時,可以構建一個包含5層圖卷積層和2層全連接層的圖卷積網絡模型,以藥物和患者屬性特征為輸入,以是否產生不良反應為輸出,使用5折交叉驗證的方法在5萬例患者數據上進行訓練和測試,得到模型的平均AUC值為0.92,平均與所述患者相似的患者群體在不良反應知識圖譜中與不同藥物、不同不良反應的關聯(lián)強度，形成以患者-藥物-不良反應為主體的三元組關聯(lián)網絡，采用Apriori關聯(lián)規(guī)則挖掘算行結構化表示和語義標注,形成以患者為中心的屬性特征集。將患者屬性特征集映射到藥物不良反應知識圖譜中,與圖譜中的患者節(jié)點進行語義匹配,通過特征相似度計算方法確定該患者與知識圖譜中已有患者節(jié)點的相似性,從而獲得與該患者相似的患者群體。常用度量學習的方法,通過優(yōu)化相似度函數使得同類樣本的距離最小化而異類樣本的距離最大出的風險評估模型,對目標患者的屬性特征進行預測,得到該患者對不同藥物產生不同不物不良反應風險報告。將患者的個性化風險報告反饋給醫(yī)生,并基于藥物不良反應知識圖禁忌等規(guī)則過濾掉不合適的藥物組合,再利用藥物不良反應的關聯(lián)強度、發(fā)生概率等信息估計藥物組合的風險水平,再結合患者自身的禁忌癥、用藥歷史等因素給出個性化的藥物量學習的閉環(huán)系統(tǒng),不斷提高藥物不良反應風險預測和警示的智能化水平。針對某個目標量索引庫對患者節(jié)點的語義向量進行K近鄰，K＝100快速檢索,獲取與目標患者最相似的FP-Growth算法進行頻繁項集和關聯(lián)規(guī)則挖掘,設置最小支持度為0.01,最小置信度為0.5,關聯(lián)規(guī)則作為重點關注的風險模式。利用邏輯回歸算法構建個性化風險評估模型,以目標患者和相似患者的屬性特征作為輸入,以藥物不良反應的發(fā)生情況0/1，0表示不會發(fā)生藥物不良反應、1表示會發(fā)生藥物不良反應作為輸出,通過L1正則化和SMOTE過采樣處理不平[0033]通過所述藥物不良反應知識圖譜，獲得與所述藥物相關聯(lián)的不良反應知識圖譜中已知不良反應表型涉及的臨床表現，判斷該患者是否出現相應癥狀；[0034]具體來說，根據患者的屬性特點和藥物不良不良反應知識圖譜中,檢索與患者屬性特點相關的藥物禁忌癥、高風險人群、危險藥物組定基因突變、肝腎功能異常等,通過知識圖譜嵌入表示等方法實現關聯(lián)信息的快速檢索和其與患者的具體情況相結合,形成個性化的用藥建議和監(jiān)測方案文本。利用基于知識圖譜的醫(yī)囑文本生成技術,先通過知識圖譜嵌入獲取實體和關系的語義向量,再通過序列到序通過強化學習方法,根據醫(yī)生的反饋對生成模型進行優(yōu)化。將生成的個性化醫(yī)囑文本發(fā)送給臨床醫(yī)生進行審核和修改,設計友好的醫(yī)囑編輯界面,允許醫(yī)生對生成的醫(yī)囑進行修改和架構進行動態(tài)調整,不斷提高個性化醫(yī)囑的質量和準確性。定期收集高風險患者的治療效果和不良反應發(fā)生情況等反饋信息,如每個患者每周或每月更新一次,或在患者出現新有高血壓和2型糖尿病史的患者,通過藥物不良反應風險預測模型得到其嚴重不良反應風血壓"、"2型糖尿病"等屬性相關的信息,發(fā)現該類患者禁用非甾體抗炎藥、磺脲類降前使用的藥物清單,利用知識圖譜中的藥物相互作用規(guī)則"利尿劑+糖皮質激素→低血鉀風險提高30％",以及不良反應規(guī)則"乙酰氨基酚日劑量>4g→肝損傷風險提高2倍",發(fā)現患者存在潛在的高風險藥物組合和超劑量用藥,給出"將乙酰氨基酚減量至3g/日,定期監(jiān)測血鉀"等建議。從知識圖譜中匹配出糖尿病患者用藥原則"優(yōu)先選擇二甲雙胍,避免格列奈類藥物"和心血管疾病患者監(jiān)測方案"每月隨訪血壓、心率變化,必要時行動態(tài)心電圖檢查",將其與患者情況相結合,利用Seq2Seq+Attention模型生成個性化用藥建議"建議使用二甲預警的輸入。基于藥物不良反應知識圖譜,對患者的動態(tài)數據流進行實時特征提取和語義映射到標準化的醫(yī)學概念空間,實現患者動態(tài)特征到知識圖譜中不良反應表型的語義匹過特定方法確定一個多義詞在特定語境下的確切含義,實現將患者在不同時間點采集到的將患者的多維時間序列數據投影到低維子空間進行建模和異常檢測；也可以采用如DTW動癥狀、體征、輔助檢查等臨床線索,通過知識圖譜輔助診斷患者是否真正發(fā)生藥物不良反斷和處置的藥物不良反應案例反饋給知識圖譜,通過模式層和表示層兩方面進行優(yōu)化:模從藥物不良反應二部圖、多關系異構圖等結構中學習實體和關系的低維稠密向量表示,用達到91.2然后采用BiLSTM-Atten過遺傳算法優(yōu)化的卡爾曼濾波器進行去噪,噪聲水平降低75每天定時推送藥物不良反應相關癥狀的問卷,采集患者自填報告并進行Bo-W模型情感傾向分析,準確率達到82.3%;建起一個跨度90天、包含120萬條記錄的高維稀疏患者-藥物-時間-特征張量。基于Word2Vec詞向量和RadLex本體,對患者的癥狀表述，如"心悸"映射為標準不良反應概念，如"心動過速",歧義消解準確率為93.1％。采用stagewise-LSTM模型對患者的多維時間序列數據進行藥物不良反應風險預測,5天時間窗口內的ROC-AUC值達到0.927,超過傳統(tǒng)嗜睡、肌肉僵直、震顫等體征,與知識圖譜中氟哌啶醇引起錐體外系反應的表型相似度為[0040]具體來說，對于識別出的每一例藥物不良反體識別和關系抽取技術,如BiLSTM-CRF、BERT-CRF等序列標注模型和基于注意力機制的端到端關系抽取模型,從病例的結構化表格，如不良事件報告表和非結構化文本，如病歷記表示。所使用的命名實體識別和關系抽取模型需在大規(guī)模醫(yī)學文本語料上進行訓練,語料相似度語義相似度算法,將病例的結構化表示與知識圖譜中已有的藥物不良反應本體進行一個新的不良反應表型,否則劃分為已知不良反應表型的一個新病例。對于劃分為已知不與該表型下已有病例進行比較。采用分布偏離檢驗或交互作用檢驗統(tǒng)計方法,判斷新病例此確定其是否為一個特殊人群效應案例。對于判定為新表型或特殊人群效應的病例,參考IMHO、MELT等本體演化方法,將其結構化表示以新節(jié)點(新表型)或新關系(特結構進行更新。基于TransE或TransR知識圖譜表示學習模型,重新訓練所有實體和關物不良反應病例作為增量數據,對已有的基于隨機森林的多分類預測模型進行再訓練或微一例使用阿司匹林治療類風濕關節(jié)炎的病例,從其電子病歷文本中,利用在5000份病歷上訓練的雙向長短期記憶網絡(BiLSTM)結合條件隨機場(CRF)的BiLSTM-CRF模型,提取出患F1達91F1分數是精度(Precision時長14天,參考CTCAE5.0通用不良事件評價標準第五版標準達3級。將該病例與知識圖譜中"阿司匹林-胃潰瘍"不良反應表型下的500例病例進行Wu-Palmer語義相似度計算,平均例集中趨勢45±8歲大20歲,超出3倍標準差,提示老年女性類風濕關節(jié)炎患者可能是阿司司匹林-胃潰瘍"的特殊人群效應關聯(lián),并使用TransE模型更新相關實體的嵌入表示,將其定最優(yōu)聚類數目,將患者群體劃分為若干個亞群,得到各亞群內部成員的特征分布情況和在不同亞群中引起不同不良反應的關聯(lián)模式,并結合臨床藥理學知識對關聯(lián)模式進行解釋物學角度進行深入分析。借助基因富集分析，如GO、KEGG、蛋白質互作網絡分析(PPI)、cistrome分析等生物信息學工具,探索高風險人群的共性通路和生物標志物,推斷可能的動力學(PK/PD)模型,優(yōu)化給藥劑量和頻次；利用生理學基礎藥物代謝動力將個體化用藥方案整合到臨床決策支持系統(tǒng)中,提示醫(yī)生進行個性化的處方設計和藥學管特征，如具有特定疾病背景、遺傳特征、合并用藥情況等的患者群體,借鑒Bradford-HillCriteria(布拉德福德-希爾準則)或NaranjoScale(納蘭霍量表)等因果推斷工具,將類算法,結合輪廓系數確定最優(yōu)k值為10,將患者分為1