CN116568689B 一種作為sos1抑制劑的多環嘧啶類衍生物、其制備方法及用途 （蘇州阿爾脈生物科技有限公司）

2023.05.11PCT/CN2022/0720552022.01.14WO2022/170917ZH2022.08.18區蘇州片區蘇州工業園區裕新路108WO2019201848A1,2019.10.24一種作為SOS1抑制劑的多環嘧啶類衍生物、體涉及一種作為SOS1抑制劑的多環嘧啶類衍生的結構如式(I)所示。本發明提供了一種全新的多環嘧啶類衍生物，其具有顯著的抑制RAS信號2衍生物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體或其立體異構體以及可藥用載體和/或賦形異構體單用或聯合MEK信號通路抑制劑在制備SOS13使RAS蛋白向失活態轉變，而鳥嘌呤核苷酸交換因子(guaninenucleotideexchange[0003]SOS1(sonofsevenless1)是一種關鍵的鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)能夠與同結構類型的SOS1抑制劑，比如WO2018172250，WO2019201848，WO2018115380，[0006]1、Hilligetal.DiscoveryofpoetentSOS1inhibitorsthatblockRASactivationviadisruptionoftheRAS_SOS1interaction.PNAS.116，2251_2560inhibitor，iseffectiveinKRAS_drivencancersthroughcombinedMEK[0008]為了解決現有技術的上述問題，本發明的目的在于提供一種多環嘧啶類衍生物、等性能方面均具有優異性能的用作SOS14NRaRb[0025]AR選自6_10元的芳基或5_10元的雜芳基，其中的芳基或雜芳基任選被1_4個R5所b；56789[0070]本發明通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥用鹽的制備方[0090]第五步，通式(I_13)的化合物在酸性條件下與腈成脒再閉環得到通式(I_B)的化1優選甲基。[0094]第一步，通式(I_9)的化合物經酰氯化和氨水反應得到通式(I_14)的酰胺類化合L優選不存在1優選甲基。R1優選甲基。A2R3[0116]本發明通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥用鹽的制備方[0118]第一步，通式(I_B)的化合物和通式(I_A)的化合物在縮合條件下反應得到通式和L具有與上述相同的限定范圍。[0121]本發明通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥用鹽的制備方[0123]第一步，通式(I_C)的化合物和通式(I_A)的化合物在堿性條件下反應得到通式和L如通式(I)中所定義。[0126]本發明通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥用鹽的制備方[0134]第七步，通式(I_32)的化合物和通式(I_A)的化合物在堿性條件下反應得到通式L具有與上述相同的限定范[0140]本發明通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥用鹽的制備方和X3123和L具有(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲優選占總重量0.1_90重量％的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可[0167]本發明藥物組合物的各種制劑形式，其單位劑量每劑包含0.05mg_500mg，優選物組合物也可以儲存在適宜的注射或滴注的消毒器具中。該藥物組合物中還可包含氣味[0175]適應于注射的藥物形式包括：無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌[0176]式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽及其組合物還可與其它治療或預防慢[0187]人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置的確定是基于UniProtKB/SwissProtP代甘氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/Swi_prot甘氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/Swi_prot用絲氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/天冬氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置的確定是基于酸取代甘氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/酸第146位以蘇氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據基酸第146位以纈氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據氨基酸位置146處的脯氨酸替代丙氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是氨酸的氨基酸取代氨基酸第12位，人類HRAs的氨基酸密碼子和殘基位置的確定是基于代甘氨酸的氨基酸。人類HRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/SwissProt氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/SwissProt取代甘氨酸的氨基酸。人類HRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/Swi_基酸酸取代甘氨酸的氨基酸。人類HRAS的氨基酸密碼子和殘基位置的確定是基于基酸位置61處的亮氨酸取代谷氨酰胺的氨基酸，其氨基酸位置為61。根據UniProtKB/氨基酸位置146處的蘇氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根基酸位置146處的纈氨酸取代丙氨酸的氨基酸。一個氨基酸替代氨基酸位置146處的丙氨酸。人NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/SwissProtP01112：變體基酸位置146處的脯氨酸替代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據酸取代甘氨酸的氨基酸。人類NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/代甘氨酸的氨基酸。人類NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/Swi_prot酸取代甘氨酸的氨基酸。人類NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據UniProtKB/代甘氨酸的氨基酸。人類KRAS的氨基酸密碼子和殘基位置的確定是基于UniProtKB/序列。胱氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人類NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置的確定是基于氨基酸第146處的蘇氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據氨基酸第146處的纈氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據種氨基酸146處脯氨酸替代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密碼子和殘基位置是根據具有激活的SOS1突變的疾病或疾病。激活SOS1突變的例子包括SOS1N233S和SOS1N233Y突谷氨酰胺在233號氨基酸位置的氨基酸替代物。人類SOS1的氨基酸密碼子和殘基位置的確谷氨酰胺的氨基酸替代氨基酸233位。人類SOS1的氨基酸密碼子和殘基位置的確定是基于這些化合物能負抑制SOS1與RAS家族突變體或SOS1激活突變的全部或部分相互作用，從而[0226]“NF1/NF2相關疾病或紊亂”是指由神經纖維素酶(NF1)基因或神經纖維素酶2至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環優選為6C10芳C6的烷氧基為優。。2苯基。該說明包含著AR基團可以被1到多個Rc取代領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取bbRbbC(O)RbFDA批準的、分析或試劑盒)陽性的腫瘤患者。該對象可以是其腫瘤具有KRASG12C突變、[0274]圖1是本發明所涉及化合物對K_562細胞KRAS/ERK1/2信號轉導通路的影響結果[0275]圖2是單用本發明所涉及SOS1抑制劑對KRASG12D突變體PANC_1胰腺異種移植瘤[0276]圖3是單用本發明所涉及SOS1抑制劑對KRASG12D突變體PANC_1胰腺異種移植瘤[0277]圖4是單用或者組合的本發明所涉及SOS1抑制劑和曲美替尼(Trametinib)對KRASG12C突變體MIAPaCa_2胰腺異種移植瘤裸小鼠模型的體內抗[0278]圖5是單用或者組合的本發明所涉及SOS1抑制劑和曲美替尼(Trametinib)對KRASG12C突變體MIAPaCa_2胰腺異種移植瘤裸小鼠模型的小鼠[0279]下面通過具體實施例對本發明的方法進行說明，以使本發明技術方案更易于理[0282]薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規格是0.2mm一0.3mm，薄層層析分離純化產品采用的規格是0.4mm一鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經硅膠柱層析純化得黃色液體標題化合物IN一2b[0331]第五步(R)N(1(3(二氟甲基)2氟5硝基苯基)乙基)2甲基丙烷2亞磺[0335]化合物IN_2f(2.8g，8.28mmol)溶于四氫呋喃(30mL)中，加入濃鹽酸(1.4mL，[0350]化合物IN_3b(2.9g，9.88mmol)溶于四氫呋喃(50mL)中，室溫下加入濃鹽酸[0359]化合物IN_4b(29.8g，粗品)溶于乙醇(300mL)中，再加入碳酸鈉(25.0g，9.30mmol)和氫氧化鈉水溶液(30mL，360mmol，12mol/L)，室溫攪拌下加入溴乙酸叔丁酯[0389]第九步(3_((R)_1_(((R)_叔丁基亞磺?；?氨基)乙基)_5_(二氟甲基)_4_氟苯[0405]第四步(3_((R)_1_(((R)_叔丁基亞磺?；?氨基)乙基)_5_(二氟甲基)_4_氟苯[0408]化合物IN_6d(710mg，1.80mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，加入濃鹽酸(0.2mL，[0415]將2硝基4，5二甲氧基苯甲酸1a(15.0g，66.03mmol)溶于氫氧化鈉水溶液[0422]將化合物1d(18.4g，粗品)溶于乙醇(200mL)和水(40mL)中，加入鐵粉(16.2g，二氯甲烷萃取，鹽水洗滌，有機相濃縮后硅膠柱層析純化得到黃色油狀標題化合物1j[0437]第十步7甲氧基2甲基N4((R)1(3硝基5(三氟甲基)苯基)乙基)N6[0440]第十一步N4((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7甲氧基2甲基N6[0441]將化合物1k(56mg，0.11mmol)溶于乙醇(6mL)和水(1mL)中，加入鐵粉(32mg，[0445]N((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7甲氧基2甲基6(((S)四氫亞硫酸鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到白色固體標題化合物2c[0456]化合物2d(5.00g，29.48mmol)溶于丙酮和水(120mL/30mL)中，加入高碘酸鈉[0462]化合物2f(70mg，0.25mmol)溶于氯仿(5mL)中，室溫下加入碳酸銀(102mg，[0465]第七步7甲氧基2甲基N((R)1(3硝基5(三氟甲基)苯基)乙基)6[0468]第八步N((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7甲氧基2甲基6[0469]化合物2h(55mg，0.11mmol)溶于乙醇(10mL)水(3mL)中，室溫下加入還原鐵粉J=[0490]第七步N((R)1(5氨基3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)2甲基6(((S)四[0495]4(((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)2甲基6(((S)四氫呋[0508]化合物4e(1.0g，3.02mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，室溫下加入鐵粉[0514]化合物4g(490mg，1.51mmol)分散在1，4一二氧六環(5mL)中，室溫下加入吡啶[0515]第八步7溴2甲基N((R)氫呋喃3基)氧基)喹唑啉4胺4i氫呋喃3基)氧基)喹唑啉7甲腈4j氫呋喃3基)氧基)喹唑啉7甲腈4[0525]N((R)1(3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)2甲基[0556]化合物6c(20mg，0.039mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室溫下加入三氟乙酸[0558]化合物6d(20mg，粗品)溶于甲醇(5mL)中，室溫下加入甲醛水溶液(20mg，[0595]第五步(R)6溴7甲氧基2甲基N(1(3硝基5(三氟甲基)苯基)乙基[0598]第六步N6((S)1芐基[0601]化合物8h(290mg，0.50mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，室溫下加入鐵粉[0605]第九步(3((R)1((7甲氧基2甲基6(((S)吡咯烷3基)氨基)喹唑啉4[0609]第十一步N4((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7甲氧基2甲基N6[0617]化合物4f(1.0g，3.32mmol)和對甲苯磺酸(20mg，0.12mmol)在原甲酸三乙酯[0621]第三步7溴N((R)1(無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經Prep一TLC純化得到黃色固體標題化合物9d(54mg，收率[0628]化合物9d(54mg，0.11mmol)溶于乙醇(5mL)和水(1mL)中，室溫下加入氯化銨食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經Prep一TLC純化得到黃色固體標題化合物9[0632]N((R)1(3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)2甲基[0633]N((R)1(3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)2甲基[0636]化合物3c(1.0g，4.96mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，室溫下加入氯化銨[0641]化合物10c(710mg，2.23mmol)溶于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(10mL)中，加入鈀碳[0648]化合物10f(75mg，[0669]化合物11a(3.0g，粗品)溶于乙腈(20mL)中，室溫下加入N一甲基嗎啉[0678]第六步(R)7溴6(4甲基哌嗪1基)N(1(3硝基5(三氟甲基)苯基)乙[0680]第七步(R)N(1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7溴6(4甲基哌嗪1[0688]4(((R)1(5氨基3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)氨基)2甲基6(((S)四氫呋喃3基)氧基)喹唑啉7甲腈12[0693]第二步(3((R)1((7氰基2甲基6(((S)四氫呋喃3基)氧基)喹唑啉4[0695]第三步4(((R)1(5氨基3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)氨基)2甲基6[0708]第三步N4((R)1(5氨基3(二氟甲基)2氟苯基)乙[0726]化合物14e(270mg，粗品)分散在乙醇/水(5mL/1.5mL)中，室溫下加入還原鐵粉[0740]化合物5d(91mg，0.24mmol)溶于二甲基亞砜(2mL)中，室溫下加入中間體IN一2[0742]化合物15a(50mg，0.092mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫下加入吡啶(22mg，[0748]化合物15c(55mg，粗品)溶于乙醇(5mL)中，庚烷2羧酸叔丁酯16b庚烷2羧酸叔丁酯16c[0761]化合物16c(950mg，粗品)溶于原乙酸三乙酯(9mL)中，室溫下加入對甲苯磺酸乙酯萃取，有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色固體標題化合物16g[0770]化合物16g(137mg，粗品)溶于乙醇(3mL[0773]化合物16h(137mg，粗品)溶于乙醇(2mL)中，室溫下加入氫氧化鈉水溶液(2mL，[0782]化合物17a(130mg，粗品)分散在乙醇/水(10mL/2mL)中，室溫下加入還原鐵粉[0789]化合物17d(77mg，0.16mmol)溶于乙醇(3酸叔丁酯18b[3.1.1]庚烷一6羧酸叔丁酯18a(990mg，4.99mmol)和N，N二異丙基乙胺(1.9g，[0808]第五步3(4(((R)1(3(二氟甲基)2氟5((異丙氧基羰基)氨基)苯基)乙[0809]化合物18e(54mg，0.14mmol)溶于二[0818]化合物18h(30mg，0.055