非肝硬化門靜脈高壓的病因診斷和管理總結2026

非肝硬化門靜脈高壓的病因診斷和管理總結2026非肝硬化性門靜脈高壓癥（NCPH）是指發生在非肝硬化患者的門靜脈高壓癥，診斷率在逐漸提高，誘發病因存在高度異質性，目前尚未完全清晰。病因干預和門靜脈高壓并發癥管理是目前NCPH治療的基本策略，而對于病因的研究較為有限，故針對NCPH病因的深入探究以及貫穿全程的多學科協作管理對于進一步提高NCPH患者的精準診療具有重要意義。盡管絕大多數門靜脈高壓癥（portalhypertension，PH）是由各種原因所致肝硬化引起，但也可發生在非肝硬化患者中，這部分患者統稱為非肝硬化性門靜脈高壓癥（non-cirrhoticportalhypertension，NCPH）。NCPH患者常有典型門靜脈高壓表現，但實驗室檢查、影像學及組織學均無肝硬化證據，臨床極易誤診為隱源性肝硬化而延遲診斷。隨著對疾病認識和診斷水平提高，NCPH日益受到重視，臨床診斷率逐漸增多，占比已達10%～30%［1-2］。本文對NCPH分類、常見病因和臨床管理進行簡述，以期提高臨床醫生對疾病的認識和管理。一、NCPH的分類NCPH的發病機制包括門靜脈系統血流增加或阻力升高或肝靜脈血流回流至心臟受阻，是肝硬化以外所有導致門靜脈高壓疾病的統稱。根據血流受阻部位可以將NCPH分為肝前性、肝內性和肝后性，其中肝前性和肝后性屬于肝外型NCPH，而肝內性又進一步分為肝內竇前性及肝內竇后性。肝前性NCPH是由門靜脈血流增加、肝外門靜脈狹窄或栓子形成所導致，通常不伴有肝臟病變，常以上消化道出血為首發癥狀，主要包括：門靜脈血栓或癌栓、門靜脈海綿狀血管畸形、肝動靜脈瘺、門靜脈閉塞/狹窄/外界壓迫等，因脾靜脈阻塞或狹窄導致脾靜脈血液回流障礙的區域性門靜脈高壓相對罕見。另外，源于血液系統疾病的脾腫大使得門靜脈血流增加也可導致NCPH。肝后性NCPH是肝靜脈流出道發生梗阻性病變或回流障礙所導致，主要包括：肝靜脈或下腔靜脈肝段狹窄（如布-加綜合征）及回心血流受阻（如縮窄性心包炎、三尖瓣關閉不全或充血性心力衰竭）等［3］，多數原發性布-加綜合征患者存在血栓高危因素，臨床表現取決于肝靜脈流出道阻塞程度及側支循環形成情況［4］。肝內竇后性NCPH主要包括肝竇阻塞綜合征，常與吡咯生物堿、造血干細胞移植及抗腫瘤藥相關［5-6］。而肝內竇前性NCPH包括已知病因的先天性肝纖維化、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、肉芽腫性疾病、膽道疾病等，以及無明確病因的特發性非肝硬化門靜脈高壓（idiopathicnoncirrhoticportal

hypertension，INCPH）［7］。INCPH盡管少見，但發病率和患病率呈上升趨勢，隨著對INCPH的深入了解，INCPH排他性診斷標準的局限性也日益突出。部分患者的肝活組織檢查提示存在INCPH的特征性改變，但因缺乏門靜脈高壓的臨床表現或因患者合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、代謝相關脂肪性肝病等其他基礎肝臟疾病時而無法明確診斷。2019年歐洲肝病學會血管性肝病研究小組提出門靜脈肝竇血管性疾病（porto-sinusoidalvascular

disesase，PSVD）的概念［8］，其疾病譜包括INCPH、具有INCPH相似病理特征但尚未出現門靜脈高壓癥、伴門靜脈血栓或合并其他已知病因的慢性肝病［9］，是對INCPH概念的擴展補充。PSVD的概念基于組織學特征，與INCPH最主要區別在于門靜脈高壓不再作為必需條件，因此可納入部分早期患者，其臨床表現可僅表現為單純轉氨酶升高或血小板降低［10］。此外，臨床中有些慢性肝病患者在給予病因治療后，門靜脈高壓仍在進展，肝臟病理提示

PSVD特征性表現，故PSVD概念中納入合并其他慢性肝病患者。2024年亞太肝病學會提出NCPH

患者肝硬度值明顯低于肝硬化患者［7］，本團隊前期研究發現合并慢性肝病的PSVD患者，會導致肝硬度升高，故肝硬度升高患者亦不可輕易排除PSVD診斷［11］。由于其發病機制不清、病因復雜且缺乏明顯臨床癥狀，早期診斷極為困難，給疾病管理帶來巨大挑戰。二、NCPH的可能病因NCPH病因存在高度異質性，可由肝臟本身疾病導致，也可見于肝外疾病。絕大多數可通過血清學、影像學、肝臟病理及基因檢測等手段明確病因。病因消除后部分患者門靜脈高壓可完全恢復。而

INCPH的病因尚不明確，可能與免疫、凝血、代謝、感染、遺傳等異常以及藥物暴露相關［12］。發病機制包括肝內門靜脈分支管壁硬化、閉塞伴輕度竇周纖維化，從而造成肝內循環障礙，最終形成竇前性門靜脈高壓。其特異性病理表現包括閉塞性門靜脈病變、結節性再生性增生（nodularregenerative

hyperplasia，NRH）以及不完全間隔性纖維化［13］。風濕性疾病是NCPH的常見病因，包括類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、結節性多動脈炎等。其中，類風濕關節炎通常不影響肝功能，但當出現脾腫大、脾靜脈血流量明顯增加時可以導致門靜脈高壓，且有文獻報道在脾臟切除術后，門靜脈壓力可以顯著下降［14］；在這類患者肝活組織檢查時還可以發現PSVD的典型表現［15］，以NRH［13］最多見。系統性紅斑狼瘡可以累及肝臟引起膽汁淤積及狼瘡性肝炎，其高凝狀態還可以導致門靜脈血栓或布-加綜合征從而引起NCPH［16-17］；另外，免疫復合物在竇間隙和門靜脈小分支的沉積也可引發NRH改變，這可能與系統性紅斑狼瘡合并PSVD相關［18-20］。系統性硬化癥中，血管內皮細胞損傷導致微血管收縮和血小板聚集的病理改變同樣可以累及肝臟微血管，從而導致NCPH［21］，尤其抗著絲點抗體陽性患者風險明顯增加［22］。骨髓增生性疾病包括原發性骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥和慢性粒細胞性白血病等，文獻報道約7%~18%患者可發生NCPH。原發性骨髓纖維化發生NCPH的機制包括脾臟髓外造血使得脾腫大脾血流量增加，形成高動力循環；肝臟髓外造血使得竇周細胞向成纖維樣細胞轉化、大量膠原沉積于肝竇周間隙以及竇周纖維化，從而導致血流阻力增加［23］；上述情況下形成渦流及血管內皮損傷會導致門靜脈或脾靜脈血栓形成進而加重NCPH。真紅細胞增多癥（ploycythemia

vera，PV）同樣是NCPH的少見原因，幾乎所有PV都由JAK2突變驅動，其特點表現為外周紅細胞比容增加、血液黏稠度增高，機體處于高凝狀態，極易發生門靜脈血栓并繼而發生海綿樣變［24-25］；PV還可能由于肝竇內髓外造血引發肝內梗阻以及脾臟繼發的門靜脈血流增加，從而在沒有出現門靜脈血栓的情況下發展為NCPH。所有骨髓增殖性疾病內臟靜脈血栓形成風險顯著增加，其中包括布-加綜合征、門靜脈/脾靜脈/腸系膜靜脈血栓等，這類患者常存在JAK2V617F、CALR

或

MPL

等在內的突變因素，從而使JAK-STAT途徑紊亂，誘導炎癥反應和整合素介導的黏連，以及含有組織因子的微粒和促凝血因子的激活，加之血細胞和內皮細胞數量增加及激活等多種途徑促進血栓的形成［26］。多項研究顯示，代謝相關脂肪性肝病（metabolicassociatedfattyliverdisease，MAFLD）可以在進展至肝硬化之前即出現亞臨床或臨床顯著門靜脈高壓［27］，隨著其在全球范圍內的快速增長，MAFLD將是NCPH的常見病因之一，應該引起臨床重視。MAFLD病理損傷中的竇周間隙膠原異常沉積和竇內皮細胞受損，可以引起竇腔狹窄和微循環障礙并導致血流阻力增加，因此竇周纖維化是

MAFLD出現NCPH的重要機制之一；代謝異常所致脂質在肝細胞內沉積可以導致細胞體積增大，引起肝竇狹窄或阻塞［28-29］，在沒有明顯炎癥和纖維化時同樣可以導致肝內血流阻力增加且與脂變程度呈正相關；脂質累積還可以導致微血管內皮受損和血管功能障礙，增加肝內新生血管形成、血小板黏附和微血栓形成，從而促進NCPH發生［30-31］。一些遺傳性疾病也是NCPH的重要病因，包括遺傳性出血性毛細血管擴張癥伴肝血管畸形、囊性纖維化、家族性未知基因突變病例［32］等。肝外型非硬化門靜脈血栓和布-加綜合征可在沒有肝病的情況下發生NCPH，二者本質歸于內臟靜脈血栓，常具有共同的遺傳易感因素，其中

JAK2、CALR、FVL

等基因突變報道較多，突變可使血細胞異常增殖、血液黏度增加，從而形成血栓［33-34］，這與NCPH發生密切相關；一些病例報道顯示，遺傳易感性與PSVD發生相關，趙本田等［35］報道1例人類白細胞DR3等位基因陽性的特發性門靜脈高壓癥。Ciriaci等［36］報道有34個基因和一種染色體異常與PSVD相關，這些基因突變或可導致孤立性PSVD發生（KCNN3、DGUOK、FOPV、GIMAP5、FCHSD1、TRMT5、HRG），或可以導致系統性綜合征而累及肝臟（Adams-Oliver綜合征、端粒生物學異常性疾病、免疫缺陷病、特納綜合征、Pierpont

綜合征等），且發現這些基因大多在肝臟和內皮細胞中表達有限，卻多在免疫細胞尤其是髓系干細胞中高表達。提示PSVD本質不僅是血管性疾病，免疫機制可能也發揮了重要作用。已有報道顯示，多種藥物是誘發PSVD的高危因素。其中包括臨床常見引起PSVD的治療結直腸癌的奧沙利鉑［37］；用于治療風濕性疾病、系統性紅斑狼瘡及炎癥性腸病的硫唑嘌呤、6-硫鳥嘌呤等嘌呤類藥物［38］；用于治療人類免疫缺陷病毒感染的去羥肌苷及司他夫定［39］；以及用于治療乳腺癌的曲妥珠單克隆抗體等［40］，見圖1。這些藥物可能通過肝竇內皮細胞損傷、門靜脈硬化以及形成NRH等機制誘發NCPH，且可能與劑量、療程呈正相關，部分患者在停藥或減量后門靜脈高壓可以減輕甚至消失［37-38］。三、NCPH的病因管理NCPH的治療包括病因治療以及預防和控制門靜脈高壓并發癥。由于尚缺乏大樣本循證醫學證據，針對門靜脈高壓的管理推薦參考肝硬化門靜脈高壓管理相關指南或共識［7］，而

NCPH的病因復雜，明確相關基礎疾病或高危因素并精準干預是關鍵。門靜脈系統血栓既是NCPH的一個始動因素，也是各種原因所致NCPH的長期結果，治療目的是阻止血栓進展，早期識別和抗凝治療尤為關鍵［41-42］；布-加綜合征應積極排除血栓性疾病，并將抗凝作為基礎治療手段［43］；骨髓增殖性疾病發生內臟血栓的風險顯著增加，并存在永久性血栓的風險，也與門靜脈血栓及布-加綜合征密切相關，建議終身抗凝治療，蘆可替尼作為該類疾病靶向藥物，研究顯示大部分患者可在治療24周后脾臟明顯縮小，脾硬度減輕，從而減輕門靜脈高壓和血栓復發風險［44］；奧沙利鉑導致的PSVD常發生于使用6個療程后，且與劑量相關［45］，貝伐珠單克隆抗體有可能減少NRH并降低門靜脈壓力，而其引起的NRH在停藥后9個月方可消退，這些為制定下一步治療方案提供考量；嘌呤類藥物治療炎癥性腸病引起的NRH與劑量正相關，減少劑量可以顯著減少肝臟NRH的發生［37］，在治療系統性紅斑狼瘡等疾病導致門靜脈高壓的個案報道中顯示，停藥后癥狀好轉或停止進展；系統性紅斑狼瘡疾病活動可能是合并PSVD及門靜脈高壓進展的風險因素［46］，但糖皮質激素治療是否誘發血栓并促進門靜脈高壓進展尚需驗證；遺傳易感性在NCPH發展中也發揮重要作用，不僅導致易栓癥或高凝狀態，也影響不同人群藥物代謝的差異，對高危人群篩查相關易感基因靶點不僅能夠幫助查找病因，也利于制定個體化治療方案。總之，NCPH的