中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南

中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南一、概述原發性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，國家癌癥中心2024年發布數據顯示，2021年我國肺癌新發病例約87.1萬，占所有惡性腫瘤新發病例的20.3%；死亡病例約70.3萬，占所有惡性腫瘤死亡病例的27.1%，5年總生存率僅為19.7%。按組織病理學分類，肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中NSCLC占比約85%，SCLC占比約15%。本指南基于我國肺癌診療實踐特征，結合國內外最新循證醫學證據，旨在為臨床醫師提供規范、可操作的肺癌診療參考依據。二、篩查與診斷2.1高危人群篩查肺癌高危人群定義為：年齡40歲及以上，且合并以下任意1項危險因素者：1.吸煙史≥20包年（或400年支），或曾經吸煙≥20包年，戒煙時間<15年；2.有環境或高危職業暴露史（如石棉、鈹、鈾、氡、煤煙、柴油廢氣等接觸）；3.合并慢性阻塞性肺疾病、彌漫性肺纖維化或既往有肺結核病史；4.既往罹患惡性腫瘤或有肺癌家族史，尤其一級親屬有肺癌病史。推薦高危人群每年進行1次低劑量螺旋CT（LDCT）篩查，不推薦胸部X線片作為常規篩查手段。LDCT篩查發現的肺結節按密度分為實性結節、部分實性結節和純磨玻璃結節，隨訪策略如下：實性結節：直徑<6mm者每年復查LDCT；直徑6~8mm者6個月后復查LDCT，無增大則年度隨訪；直徑>8mm者建議PET-CT檢查或穿刺活檢，高度懷疑惡性者行手術切除。部分實性結節：直徑<6mm者每年復查LDCT；直徑≥6mm且實性成分<6mm者3~6個月復查LDCT，實性成分增大或≥6mm者建議手術切除。純磨玻璃結節：直徑<6mm者每2年復查LDCT；直徑≥6mm者每年復查LDCT，結節增大或實性成分增加者建議手術切除。2.2臨床診斷2.2.1臨床表現早期肺癌多無明顯癥狀，疾病進展后可出現咳嗽（以刺激性干咳為主，占比約60%）、痰中帶血或咯血、胸痛、胸悶氣短、聲音嘶啞等局部癥狀；晚期可出現發熱、消瘦、乏力等全身癥狀，以及腦、骨、肝、腎上腺等遠處轉移對應的癥狀。2.2.2影像學檢查胸部增強CT：是肺癌診斷、分期、療效評估及隨訪的核心影像學手段，可明確腫瘤位置、大小、形態、邊緣特征、侵犯范圍及縱隔淋巴結腫大情況，對T分期的準確率可達85%以上。頭顱增強MRI：是肺癌腦轉移的首選檢查手段，敏感度優于頭顱CT，可發現直徑<5mm的微小轉移灶，推薦Ⅱ期及以上NSCLC、所有SCLC患者治療前常規行頭顱增強MRI檢查。全身骨顯像：用于排查骨轉移，敏感度可達90%，對全身骨顯像異常的部位需進一步行局部CT或MRI檢查確認。PET-CT：對肺結節良惡性鑒別、全身分期的準確率優于常規CT，敏感度和特異度均可達90%左右，推薦可手術切除的ⅢA期及以上患者行PET-CT檢查，但需注意結核、炎癥等病變可出現假陽性，細支氣管肺泡癌、類癌等低度惡性腫瘤可出現假陰性。2.2.3病理學診斷病理學診斷是肺癌確診的金標準，獲取標本的方法包括：痰脫落細胞學檢查：簡便無創，中心型肺癌陽性率可達60%~80%，周圍型肺癌陽性率約30%~40%，需連續送檢3次以上合格痰標本。支氣管鏡檢查：包括常規支氣管鏡、超聲支氣管鏡引導下針吸活檢（EBUS-TBNA）、電磁導航支氣管鏡等，適用于中心型肺癌及縱隔、肺門淋巴結活檢，EBUS-TBNA對縱隔淋巴結分期的準確率可達90%以上。經胸壁肺穿刺活檢：在CT或超聲引導下進行，對周圍型肺癌的診斷陽性率可達90%以上，主要并發癥為氣胸（發生率約10%~30%）和出血（發生率約5%~10%）。胸腔積液細胞學檢查：合并胸腔積液的患者可行胸腔穿刺引流，送檢脫落細胞學檢查，陽性率約40%~70%。手術活檢：包括胸腔鏡或開胸手術活檢，適用于上述檢查無法明確診斷的可疑肺結節。病理診斷需明確組織學分類，NSCLC需進一步分為腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等亞型，SCLC需明確是否合并復合型小細胞癌。所有NSCLC患者及復發/轉移性SCLC患者均需進行分子病理檢測，檢測項目至少包括：NSCLC：表皮生長因子受體（EGFR）基因突變（含19外顯子缺失、21外顯子L858R點突變、20外顯子插入突變等罕見位點）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合、ROS1融合、RET融合、MET14外顯子跳躍突變、BRAFV600E突變、KRASG12C突變、HER2突變，以及PD-L1表達水平檢測；SCLC：推薦檢測PD-L1表達、RB1/TP53基因突變，復發患者可加做TMB（腫瘤突變負荷）檢測。2.3分期采用國際抗癌聯盟（UICC）/美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版TNM分期系統：T分期：根據原發腫瘤大小、侵犯范圍分為T1（≤3cm，局限于肺和臟層胸膜內）、T2（3cm<腫瘤≤5cm，或侵犯主支氣管但距隆突≥2cm，或侵犯臟層胸膜，或合并阻塞性肺炎/肺不張）、T3（5cm<腫瘤≤7cm，或侵犯胸壁、膈神經、心包，或同一肺葉內出現孤立性癌結節）、T4（腫瘤>7cm，或侵犯縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、椎體、隆突，或同側不同肺葉內出現孤立性癌結節）；N分期：根據區域淋巴結轉移情況分為N0（無區域淋巴結轉移）、N1（同側支氣管周圍/肺門淋巴結轉移）、N2（同側縱隔/隆突下淋巴結轉移）、N3（對側縱隔/肺門淋巴結，或同側/對側斜角肌、鎖骨上淋巴結轉移）；M分期：根據遠處轉移情況分為M0（無遠處轉移）、M1（有遠處轉移，含M1a：胸膜播散、對側肺葉轉移；M1b：單個遠處器官的孤立轉移灶；M1c：單個器官多發轉移或多個器官轉移）。最終臨床分期分為Ⅰ期（ⅠA：T1N0M0；ⅠB：T2aN0M0）、Ⅱ期（ⅡA：T2bN0M0；ⅡB：T1-2N1M0、T3N0M0）、Ⅲ期（ⅢA：T1-2N2M0、T3-4N1M0；ⅢB：T1-2N3M0、T3-4N2M0；ⅢC：T3-4N3M0）、Ⅳ期（A：M1a-1b；ⅣB：M1c）。SCLC同時保留局限期（病變局限于一側胸腔，可納入一個放射治療野）和廣泛期（病變超出一側胸腔，包括惡性胸腔/心包積液、遠處轉移）的分期方法。三、原發性非小細胞肺癌的治療3.1Ⅰ~Ⅱ期NSCLC的治療3.1.1可手術切除患者首選解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結清掃術，ⅠA期患者也可選擇微創胸腔鏡或機器人輔助手術，手術死亡率<1%，5年生存率可達80%~90%。切緣陰性的ⅠA期患者術后無需輔助治療；ⅠB期高?；颊撸ㄈ绲头只⒚}管侵犯、臟層胸膜侵犯、切緣接近腫瘤、腫瘤>4cm）可考慮術后輔助化療，或EGFR敏感突變患者行奧希替尼輔助靶向治療2~3年。Ⅱ期患者術后常規行含鉑兩藥方案輔助化療4周期，方案推薦順鉑75mg/m2d1聯合培美曲塞（腺癌）500mg/m2d1，或吉西他濱1000mg/m2d1、d8，或多西他賽75mg/m2d1，每3周1次；EGFR敏感突變患者，可在輔助化療后或直接行奧希替尼輔助靶向治療3年。3.1.2不可手術切除患者因心肺功能差、高齡等無法耐受手術的患者，首選立體定向放射治療（SBRT），腫瘤局部控制率可達90%以上，5年生存率與手術相當，劑量推薦30~60Gy分3~8次照射。3.2Ⅲ期NSCLC的治療3.2.1可切除ⅢA期患者推薦術前新輔助治療+手術+術后輔助治療的綜合模式：新輔助治療：可選擇含鉑兩藥化療2~3周期，或化療聯合免疫檢查點抑制劑治療3~4周期。研究顯示，納武利尤單抗聯合化療新輔助治療可使主要病理緩解率（MPR）達36.9%，顯著高于單純化療的8.9%，無事件生存期（EFS）延長8.6個月。新輔助治療后4~6周評估手術可行性，行根治性切除+系統性淋巴結清掃。術后輔助治療：新輔助化療患者術后繼續完成4周期輔助化療；新輔助免疫聯合化療患者，術后無需繼續免疫治療，EGFR敏感突變患者術后行奧希替尼輔助靶向治療。3.2.2潛在可切除ⅢA~ⅢB期患者可行新輔助化療聯合免疫治療2~3周期后再次評估，若腫瘤縮小達到可切除標準則行手術治療，若無法切除則轉為根治性同步放化療。3.2.3不可切除Ⅲ期患者標準治療方案為根治性同步放化療，放療劑量推薦60~66Gy分30~33次照射，同步化療方案推薦順鉑聯合依托泊苷，或順鉑聯合培美曲塞（腺癌）。同步放化療后無疾病進展的患者，度伐利尤單抗鞏固免疫治療1年，可使3年生存率從43.5%提升至57%，5年生存率達42.9%。無法耐受同步放化療的患者，可行序貫放化療。3.3Ⅳ期NSCLC的治療治療原則為以全身治療為主的綜合治療，根據驅動基因狀態、PD-L1表達水平選擇治療方案，同時兼顧局部癥狀控制和生活質量改善。3.3.1驅動基因陽性NSCLCEGFR敏感突變（19外顯子缺失、21外顯子L858R突變）：一線首選第三代EGFR-TKI奧希替尼80mgqd口服，中位無進展生存期（PFS）達18.9個月，中位總生存期（OS）達38.6個月，優于第一代吉非替尼、厄洛替尼。合并腦轉移患者優先選擇奧希替尼，顱內客觀緩解率（ORR）達70%以上。第一代/第二代TKI治療進展后T790M突變陽性患者，后續可換用奧希替尼；奧希替尼進展后需根據耐藥機制選擇后續治療，如MET擴增可聯合MET抑制劑，C797S順式突變可選擇化療聯合免疫治療，小細胞轉化按SCLC方案治療。ALK融合陽性：一線首選第三代ALK-TKI洛拉替尼100mgqd口服，中位PFS達34.8個月，顱內ORR達83%，優于第一代克唑替尼、第二代阿來替尼。克唑替尼進展后可換用第二代或第三代ALK-TKI，第二代TKI進展后可換用洛拉替尼。ROS1融合陽性：一線推薦克唑替尼250mgbid口服，中位PFS達15.9個月；克唑替尼進展后可選擇恩曲替尼或洛拉替尼。RET融合陽性：一線推薦普拉替尼400mgqd或塞普替尼160mgbid口服，ORR分別達70%和84%，中位PFS分別達16.5個月和22個月。MET14外顯子跳躍突變：一線推薦谷美替尼200mgqd或賽沃替尼300~600mgqd口服，ORR分別達60.9%和49.2%。BRAFV600E突變：一線推薦達拉非尼150mgbid聯合曲美替尼2mgqd口服，ORR達64%，中位PFS達14.6個月。KRASG12C突變：一線推薦索托雷塞960mgqd或阿達格拉西布600mgbid口服，ORR分別達42.9%和43%，中位PFS分別達6.5個月和6.9個月。HER2突變：一線推薦德曲妥珠單抗5.4mg/kg每3周1次靜脈輸注，ORR達49%，中位PFS達8.3個月。3.3.2驅動基因陰性NSCLC根據PD-L1表達水平選擇治療方案：PD-L1TPS≥50%：一線首選帕博利珠單抗200mg每3周1次單藥免疫治療，中位OS達30個月，優于單純化療；也可選擇免疫治療聯合化療。PD-L1TPS1%~49%：推薦免疫治療聯合含鉑兩藥化療4~6周期，后續免疫治療維持治療，中位OS達22個月，優于單純化療。PD-L1TPS<1%：推薦免疫治療聯合含鉑兩藥化療4~6周期，后續免疫治療維持治療，方案推薦帕博利珠單抗/卡瑞利珠單抗/替雷利珠單抗聯合培美曲塞+順鉑（腺癌），或聯合吉西他濱+順鉑（鱗癌），中位OS可達17~19個月，顯著優于單純化療的11~13個月。抗血管生成治療：非鱗癌患者無出血傾向、無中央型肺鱗癌、未合并腦轉移出血的情況下，可在化療聯合免疫治療基礎上加用貝伐珠單抗7.5mg/kg每3周1次，進一步提升PFS約2個月。3.3.3局部治療孤立性腦/骨/腎上腺轉移的寡轉移患者，全身治療穩定后可針對轉移灶行SBRT或手術治療，延長總生存期。腦轉移患者無癥狀者可先行全身靶向/免疫治療，有癥狀者需先行局部放療（全腦放療或SBRT）控制癥狀；骨轉移患者需定期使用唑來膦酸或地舒單抗預防骨相關事件，合并病理性骨折或脊髓壓迫者可行外科固定或減壓手術。四、小細胞肺癌的治療4.1局限期SCLC的治療體力狀態評分（PS）0~2分的患者，首選化療同步胸部放療，化療方案推薦順鉑75mg/m2d1聯合依托泊苷100mg/m2d1~d3，每3周1次，共4~6周期；胸部放療建議在化療開始后1~2個周期內進行，放療劑量45Gy分30次、每日2次照射，或60Gy分30次、每日1次照射，同步放化療后達完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者，行預防性腦照射（PCI），劑量25Gy分10次，可降低腦轉移發生率30%以上，提高3年生存率5.4%。PS評分差（3~4分）的患者，可先行序貫化療+胸部放療，或最佳支持治療。4.2廣泛期SCLC的治療PS0~2分患者一線首選免疫治療聯合化療，方案為阿替利珠單抗1200mg或度伐利尤單抗1500mg每3周1次，聯合依托泊苷+順鉑/卡鉑治療4~6周期，后續免疫治療維持治療，中位OS可達12.9~13.3個月，顯著優于單純化療的10.3個月。合并無癥狀腦轉移的患者，可先行全身治療，治療后評估是否行局部腦放療；有癥狀腦轉移患者先行全腦放療。一線治療達CR/PR的患者，可考慮行胸部鞏固放療，降低局部復發率。PS3~4分患者可酌情行減量化療聯合最佳支持治療。4.3復發SCLC的治療一線治療結束后6個月內復發的患者，推薦拓撲替康、伊立替康、紫杉醇、吉西他濱等單藥化療，ORR約10%~20%，中位OS約6~8個月；6個月以上復發的患者，可再次使用一線方案化療，ORR約30%~40%。免疫治療方面，斯魯利單抗聯合化療用于復發SCLC的ORR達38%，中位PFS達4.9個月；靶向藥物蘆比替定3.2mg/m2每3周1次單藥治療，ORR