CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南(2024版)

CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南(2024版)一、診斷與分子分型（一）病理學(xué)診斷所有疑似或確診肺部占位性病變患者，推薦通過支氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺活檢、胸腔鏡或手術(shù)等方式獲取病變組織，進(jìn)行組織病理學(xué)診斷，明確病變性質(zhì)及組織學(xué)分型；肺腺癌、肺鱗癌、大細(xì)胞癌等非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）亞型分類為必須項(xiàng)目，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本僅作為初篩診斷補(bǔ)充，無法滿足分子分型需求。對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、擬行根治性治療的患者，縱隔淋巴結(jié)分期推薦通過經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸活檢（EBUS-TBNA）、縱隔鏡活檢明確性質(zhì)，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A。（二）影像學(xué)評(píng)估基線分期評(píng)估推薦：1.胸部增強(qiáng)CT：明確原發(fā)灶大小、侵犯范圍、縱隔淋巴結(jié)情況，I級(jí)推薦；2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)增強(qiáng)MRI：優(yōu)先于頭顱CT排除腦轉(zhuǎn)移，所有初治NSCLC均推薦基線完善腦部增強(qiáng)MRI，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；3.全身PET-CT：明確全身轉(zhuǎn)移情況，鑒別良惡性病變，用于I-IIIA期擬行根治性治療患者的分期評(píng)估，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；對(duì)于PET-CT不可及患者，可完善腹部CT/超聲、全身骨掃描補(bǔ)充分期，II級(jí)推薦。（三）分子診斷所有病理確診的晚期、不可手術(shù)局部晚期NSCLC，均必須進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因分子分型，為治療方案選擇提供依據(jù)，2024版更新要點(diǎn)如下：1.推薦分層：若組織標(biāo)本充足，基于組織的NGS多基因檢測(cè)（覆蓋EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET14外顯子跳躍、KRASG12C、RET、HER28個(gè)核心驅(qū)動(dòng)基因）列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；若標(biāo)本不足以進(jìn)行NGS檢測(cè)，可采用單基因檢測(cè)技術(shù)分步檢測(cè)上述核心靶點(diǎn)，II級(jí)推薦；若組織標(biāo)本不可及或無法獲取，基于外周血的NGS液體活檢檢測(cè)上述核心靶點(diǎn)列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A。2.主要驅(qū)動(dòng)基因流行病學(xué)數(shù)據(jù)（中國亞裔肺腺癌人群）：EGFR敏感突變（19外顯子缺失、21外顯子L858R）發(fā)生率約40%~50%，ALK融合約3%~7%，ROS1融合約1%~2%，BRAFV600E突變約1%~2%，MET14外顯子跳躍突變約2%~3%，KRASG12C突變約10%~13%，RET融合約1%~2%，HER220外顯子插入突變約1%~3%，NTRK融合發(fā)生率不足1%。二、分期原則本指南采用AJCC/UICC第8版TNM分期系統(tǒng)，根據(jù)TNM分期分為I期（IA、IB）、II期（IIA、IIB）、III期（IIIA、IIIB、IIIC）、IV期（IVA、IVB），并根據(jù)原發(fā)灶情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)將NSCLC分為可切除、潛在可切除、不可切除三類，為治療分層提供依據(jù)。三、可切除非小細(xì)胞肺癌的治療（一）I期NSCLC1.IA期：推薦解剖性肺葉切除+系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；對(duì)于不能耐受手術(shù)的患者，推薦立體定向體部放療（SBRT）根治性治療，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A。2.IB期：推薦解剖性肺葉切除+系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，I級(jí)推薦；對(duì)于合并高危因素（腫瘤直徑>4cm、脈管侵犯、胸膜侵犯、低分化病理類型）的IB期R0切除患者，術(shù)后可考慮輔助化療，II級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2A。胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)優(yōu)先于開放手術(shù)，I級(jí)推薦，可縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，不影響長期生存。（二）II-IIIB期可切除NSCLC1.新輔助治療：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性、可切除IIA-IIIB期NSCLC，推薦新輔助化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療，列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；基于CheckMate816研究結(jié)果：新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療，病理完全緩解率（pCR）為24%vs2.2%，無事件生存期（EFS）為31.6個(gè)月vs20.8個(gè)月，總生存期（OS）HR0.73，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于切緣陽性的患者，可補(bǔ)充術(shù)后放化療。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性可切除NSCLC，新輔助靶向治療（奧希替尼、埃克替尼）列為II級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2B。2.手術(shù)治療：新輔助治療后4~6周行解剖性肺切除+系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，I級(jí)推薦。3.術(shù)后輔助治療：（1）驅(qū)動(dòng)基因陰性R0切除患者：II期患者術(shù)后推薦輔助化療，I級(jí)推薦；II-IIIB期患者，輔助化療后，若PD-L1表達(dá)≥1%，推薦阿替利珠單抗免疫鞏固治療，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；基于IMpower010研究：II-IIIA期PD-L1≥1%患者，阿替利珠單抗鞏固對(duì)比最佳支持治療，中位DFS為42.3個(gè)月vs35.3個(gè)月，HR0.79，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于不能耐受免疫治療或PD-L1<1%的患者，觀察隨訪或輔助化療，I級(jí)推薦。（2）驅(qū)動(dòng)基因陽性R0切除患者：II-IIIB期EGFR敏感突變患者，術(shù)后推薦奧希替尼輔助靶向治療，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；基于ADAURA研究，II-IIIB期患者奧希替尼輔助治療對(duì)比安慰劑，DFSHR0.17，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，2年DFS率達(dá)90%；一代EGFR-TKI（吉非替尼、埃克替尼）輔助治療列為II級(jí)推薦；ALK融合陽性患者術(shù)后輔助阿來替尼治療列為II級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2B。四、不可切除局部晚期（III期）NSCLC的治療對(duì)于PS評(píng)分0~1分的不可切除III期NSCLC，分層推薦如下：1.驅(qū)動(dòng)基因陰性：能耐受同步放化療的，推薦根治性同步放化療，之后予度伐利尤單抗鞏固治療，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；基于PACIFIC研究：同步放化療后度伐利尤單抗鞏固對(duì)比安慰劑，中位OS為47.5個(gè)月vs29.1個(gè)月，5年OS率為42.9%vs33.4%；對(duì)于不能耐受同步放化療的老年或體弱患者，推薦序貫放化療，序貫放化療后予度伐利尤單抗鞏固治療，2024版本方案從II級(jí)推薦升為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2A；基于PACIFIC-6研究：序貫放化療后度伐利尤單抗鞏固，3年OS率達(dá)41.4%，安全性與同步放化療后鞏固相當(dāng)。2.驅(qū)動(dòng)基因陽性：EGFR敏感突變患者，推薦EGFR-TKI治療聯(lián)合局部胸部放療，列為II級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2A；基于ETON研究：埃克替尼聯(lián)合胸部放療對(duì)比同步放化療，中位PFS為18.9個(gè)月vs12.5個(gè)月，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，耐受性更好；ALK融合陽性患者推薦阿來替尼聯(lián)合局部放療，II級(jí)推薦。五、轉(zhuǎn)移性（IV期）NSCLC的治療（一）驅(qū)動(dòng)基因陽性IV期NSCLC所有驅(qū)動(dòng)基因陽性患者，無論是否有癥狀，PS0~1分均優(yōu)先推薦靶向治療，分層推薦如下：1.EGFR突變陽性（1）一線治療：EGFR敏感突變（19del、L858R）患者，一線推薦奧希替尼，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；基于FLAURA研究：奧希替尼對(duì)比一代EGFR-TKI，中位OS為38.6個(gè)月vs31.8個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%，對(duì)于基線合并腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼中位PFS達(dá)15.2個(gè)月，優(yōu)于一代TKI的9.6個(gè)月；一代EGFR-TKI（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）、二代TKI阿法替尼列為II級(jí)推薦；厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗列為II級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A。對(duì)于罕見EGFR突變（G719X、L861Q、S768I），一線推薦阿法替尼、奧希替尼，I級(jí)推薦。（2）耐藥后治療：對(duì)于一線奧希替尼治療后進(jìn)展的患者，推薦再次行NGS檢測(cè)明確耐藥機(jī)制：①寡進(jìn)展/緩慢進(jìn)展/中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立進(jìn)展：推薦繼續(xù)奧希替尼治療聯(lián)合局部治療（SBRT、手術(shù)），I級(jí)推薦；②明確MET擴(kuò)增：推薦奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；基于SACHI研究：奧希替尼耐藥后MET擴(kuò)增患者，聯(lián)合治療ORR達(dá)41%，中位PFS達(dá)9.7個(gè)月；③HER2突變/擴(kuò)增：推薦德曲妥珠單抗（DS-8201），I級(jí)推薦；④未檢測(cè)到可靶向耐藥機(jī)制，PS0~1分：推薦化療聯(lián)合免疫治療（非鱗），I級(jí)推薦；Amivantamab聯(lián)合拉澤替尼列為II級(jí)推薦。2.ALK融合陽性（1）一線治療：阿來替尼、洛拉替尼均列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A：阿來替尼基于ALEX研究，中位PFS達(dá)34.8個(gè)月，5年OS率達(dá)62.5%，優(yōu)于克唑替尼；洛拉替尼基于CROWN研究，3年P(guān)FS率達(dá)63.5%，對(duì)比克唑替尼的18.9%，基線腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR達(dá)83%，療效顯著；布格替尼列為II級(jí)推薦，克唑替尼列為II級(jí)推薦。（2）耐藥后治療：一線克唑替尼耐藥后，推薦二代ALK-TKI（阿來替尼、塞瑞替尼）或三代洛拉替尼，I級(jí)推薦；一線二代ALK-TKI耐藥后，推薦洛拉替尼，I級(jí)推薦；三代ALK-TKI耐藥后，無明確靶點(diǎn)突變的，推薦化療聯(lián)合免疫治療，I級(jí)推薦。3.ROS1融合陽性（1）一線治療：克唑替尼、恩曲替尼列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A：恩曲替尼對(duì)于基線合并腦轉(zhuǎn)移的ROS1陽性患者，顱內(nèi)ORR達(dá)55%，中位PFS達(dá)15.7個(gè)月，優(yōu)于克唑替尼；瑞波替尼列為II級(jí)推薦。（2）耐藥后治療：一代TKI耐藥后，推薦瑞波替尼、洛拉替尼，瑞波替尼列為I級(jí)推薦，基于TRIDENT-1研究，ROS1TKI耐藥后瑞波替尼ORR達(dá)41%，中位PFS達(dá)10.1個(gè)月。4.MET14外顯子跳躍突變一線推薦賽沃替尼、卡馬替尼，均列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A：賽沃替尼基于中國人群INCREASE研究，ORR達(dá)49.2%，中位PFS達(dá)9.7個(gè)月，中位OS達(dá)18.4個(gè)月，對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移患者ORR達(dá)45%，耐受性良好。5.KRASG12C突變二線及后線治療推薦索托拉西布，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A，基于CodeBreaK100研究，后線ORR達(dá)37.1%，中位PFS達(dá)6.8個(gè)月，中位OS達(dá)12.5個(gè)月；一線治療推薦化療聯(lián)合PD-1抑制劑免疫治療，I級(jí)推薦，索托拉西布聯(lián)合免疫治療列為II級(jí)推薦。6.BRAFV600E突變一線推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼，I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A，基于BRF113928研究，一線治療ORR達(dá)63%，中位PFS達(dá)14.6個(gè)月，中位OS達(dá)24.6個(gè)月，優(yōu)于單藥靶向治療。7.RET融合陽性一線推薦普拉提尼、塞爾帕替尼，均列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A：普拉提尼基于中國人群ARROW研究，ORR達(dá)65%，中位PFS達(dá)17.1個(gè)月，基線腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR達(dá)56%，療效顯著。8.HER220外顯子插入突變后線治療推薦德曲妥珠單抗（DS-8201），I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A，基于DESTINY-Lung02研究，后線ORR達(dá)58%，中位PFS達(dá)8.2個(gè)月，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療；阿法替尼、波奇替尼列為II級(jí)推薦。9.NTRK融合陽性后線治療推薦拉羅替尼、恩曲替尼，均列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別2A，拉羅替尼治療NTRK融合實(shí)體瘤ORR達(dá)75%，中位PFS達(dá)28.3個(gè)月。（二）驅(qū)動(dòng)基因陰性IV期NSCLC1.非鱗非小細(xì)胞肺癌，PS0~1分一線治療推薦培美曲塞聯(lián)合鉑類化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑，具體方案：帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑/卡鉑、卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類、替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類、信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類、特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類均列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A，所有方案均經(jīng)中國III期臨床研究證實(shí)OS獲益；對(duì)于PD-L1TPS≥50%的患者，帕博利珠單抗單藥治療列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；化療聯(lián)合免疫治療4~6周期后，達(dá)到疾病控制的患者推薦培美曲塞聯(lián)合PD-1抑制劑維持治療，I級(jí)推薦。PS2分患者推薦單藥化療或單藥PD-1抑制劑治療，II級(jí)推薦。二線治療：一線未接受免疫治療的患者，推薦PD-1抑制劑單藥或多西他賽化療，I級(jí)推薦；培美曲塞單藥化療也列為I級(jí)推薦（未用過培美曲塞的患者）。2.鱗狀細(xì)胞癌，PS0~1分一線治療推薦吉西他濱+鉑類聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑，帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗聯(lián)合化療均列為I級(jí)推薦，證據(jù)級(jí)別1A；PD-L1TPS≥50%患者推薦帕博利珠單抗單藥，I級(jí)推薦；化療4~6周期后達(dá)到疾病控制的，推薦PD-1抑制劑維持治療，I級(jí)推薦。二線治療推薦PD-1抑制劑單藥或多西他賽化療，I級(jí)推薦。六、特殊臨床場(chǎng)景診療推薦（一）寡轉(zhuǎn)移寡轉(zhuǎn)移定義為全身轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)，無廣泛播散轉(zhuǎn)移，對(duì)于PS0~1分的寡轉(zhuǎn)移NSCLC，推薦全身系統(tǒng)治療（靶向/免疫化療）聯(lián)合局部根治性治療（SBRT、手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶），I級(jí)推薦，多項(xiàng)研究證實(shí)局部鞏固治療可延長中位PFS，提高5年生存率，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性寡轉(zhuǎn)移患者，TKI治療聯(lián)合局部鞏固可顯著推遲化療應(yīng)用時(shí)間，改善生存質(zhì)量。（二）腦轉(zhuǎn)移NSCLC初診時(shí)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約20%~30%，病程中累計(jì)發(fā)生率可達(dá)40%~50%，分層推薦：1.無癥狀腦轉(zhuǎn)移：驅(qū)動(dòng)基因陽性患者，優(yōu)先選擇入腦活性好的靶向藥物（奧希替尼、阿來替尼、洛拉替尼、恩曲替尼）治療，無需立即進(jìn)行腦部放療，I級(jí)推薦；驅(qū)動(dòng)基因陰性PS0~1分患者，優(yōu)先化療聯(lián)合免疫治療，再評(píng)估局部治療指征，I級(jí)推薦。2.有癥狀腦轉(zhuǎn)移：1~3個(gè)可切除腦轉(zhuǎn)移灶，推薦手術(shù)切除或SBRT，之后聯(lián)合全身系統(tǒng)治療，I級(jí)推薦；4個(gè)以上多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，推薦全腦放療聯(lián)合全身系統(tǒng)治療，I級(jí)推薦，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性，靶向治療控制良好的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，可推遲全腦放療，減少