昆明醫科大學新藥研究選修課抗高血壓藥研究思路與方法

昆明醫科大學新藥研究選修課抗高血壓藥研究思路與方法第一頁，共49頁。高血壓的基本概念高血壓的病因和機制降壓藥物研究思路降壓藥物研究方法降壓藥的發展及趨勢教學內容第二頁，共49頁。高血壓的基本概念

高血壓（hypertension）以體循環動脈血壓增高為主要表現的臨床綜合征。收縮壓≥140mmHg

（18.7Kpa）舒張壓≥90mmHg

（12Kpa）第三頁，共49頁。分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）正常血壓<120<80正常高值120-13980-891級高血壓(輕度)140-15990-992級高血壓(中度)160-179100-1093級高血壓(重度)≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90當收縮壓與舒張壓屬不同級別時，應該取較高的級別分類高血壓的基本概念高血壓的分級（WHO/ISH，1999）第四頁，共49頁。0200040006000800010000120001970年2010年發病率1980年1990年患病人數萬人1400020000高血壓的基本概念第五頁，共49頁。三高患病率高致殘率高死亡率高知曉率低治療率低控制率低三低高血壓的基本概念第六頁，共49頁。高血壓的基本概念（primaryhypertension)（secondaryhypertension)第七頁，共49頁。高血壓的病因和機制推測在遺傳因素作用下，由多種后天因素作用使正常血壓調節機制失代償。原發性高血壓，病因未明第八頁，共49頁。RAAS激活交感興奮遺傳因素鈉鹽吸煙飲酒高脂胰島素抵抗高血壓的病因和機制第九頁，共49頁。鈉與高血壓

高鈉鹽攝入導致高血壓伴有遺傳因素，即高鈉鹽攝入僅對那些體內有遺傳性鈉轉運缺陷的患者才可致高血壓。鈉潴留→細胞外液容量↑→心排血量↑高血壓的病因和機制第十頁，共49頁。高血壓的病因和機制胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)引發的代償性的高胰島素血癥會導致高血壓。胰島素作用：腎小管對鈉的重吸收增加交感神經活動增強使細胞內鈉、鈣濃度增加刺激血管壁增生肥厚第十一頁，共49頁。對于原發性高血壓，目前尚無針對病因的根治方法。應用抗高血壓藥控制血壓，改善癥狀，延緩動脈粥樣硬化的形成和發展，防止或逆轉靶器官損傷，提高患者生活質量，降低死亡率。降壓藥物研究思路第十二頁，共49頁。降壓的目的

保護靶器官降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用事件發生率降低(%)腦卒中心肌梗死下降35-40%下降20-25%下降>50%心衰降壓藥物研究思路第十三頁，共49頁。降壓藥物研究思路降低血壓保護靶器官第十四頁，共49頁。降低血壓降壓藥物研究思路第十五頁，共49頁。形成因素調節因素降壓藥物研究思路降低血壓第十六頁，共49頁。血壓形成心輸出量外周血管阻力血容量降壓藥物研究思路第十七頁，共49頁。血壓調節因素BECDA交感-腎上腺素系統腎素-血管緊張素-醛固酮系統緩激肽系統腎臟-血容量系統血管內皮系統降壓藥物研究思路第十八頁，共49頁。降壓藥物研究思路抑制交感系統抑制交感中樞阻斷交感神經節抑制交感神經末梢阻斷腎上腺素受體第十九頁，共49頁。抑制RAAS降壓藥物研究思路第二十頁，共49頁。降壓藥物研究思路保護血管內皮內皮細胞粘附分子拮抗ROSRAAS同型半胱氨酸血液指標的變化EDR內皮保護內皮細胞分泌功能第二十一頁，共49頁。

腎實質性高血壓是最常見的繼發性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為常見，其它包括結構性腎病和梗阻性腎病等。）測尿蛋白、紅細胞和白細胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小球及腎小管功能。

降壓藥物研究思路保護腎臟-血容量系統第二十二頁，共49頁。降壓藥物研究思路

腎血管性高血壓是繼發性高血壓的第二位原因。國外腎動脈狹窄病人中75%是由動脈粥樣硬化所致（尤其在老年人）。我國，大動脈炎是年輕人腎動脈狹窄的重要原因之一。腎功能進行性減退和腎臟體積縮小是晚期病人的主要表現。腎動脈造影可確診。保護腎臟-血容量系統第二十三頁，共49頁。降壓藥物研究思路降低外周血管阻力調節靜脈回流量與心輸出量的動態平衡調節血管舒張因子-血管收縮因子平衡第二十四頁，共49頁。降壓藥物研究思路心臟:心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常腦:腔隙性梗塞、腦血栓、出血腎:小動脈硬化、腎小球纖維化、萎縮視網膜:動脈狹窄、出血保護靶器官第二十五頁，共49頁。高血壓患者左心室向心性肥大降壓藥物研究思路第二十六頁，共49頁。脂質沉積管腔增厚的內膜粥樣硬化的冠狀動脈橫切面降壓藥物研究思路第二十七頁，共49頁。大腦小動脈回轉處CharoctBouchard動脈瘤降壓藥物研究思路第二十八頁，共49頁。顆粒狀外觀萎縮的皮質輸尿管原發性高血壓患者之腎硬化降壓藥物研究思路第二十九頁，共49頁。高血壓患者蛛網膜下腔出血后的眼底降壓藥物研究思路第三十頁，共49頁。

高血壓

腦梗心梗

動脈粥樣硬化

腎動脈硬化

腦出血

左心肥厚

眼底出血降壓藥物研究思路第三十一頁，共49頁。

LVH是高血壓病心肌細胞及其間質成分對生長因子和某些激素的一種應答反應。表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉化生長因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)內皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH）通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細胞內鈣，促進c-fos或c-myc基因的表達，降壓藥物研究思路第三十二頁，共49頁。高血壓加速腦動脈硬化，導致小動脈管壁發生病變，管腔變硬，內膜增厚，當腦血管管腔狹窄或閉塞時，可使腦組織缺血、缺氧而發生腦血栓形成。高血壓還可引起細小動脈壁變性和壞死，進而形成微小動脈瘤，當血壓驟升時，可使這種已經變硬脆弱的血管破裂出血，發生腦出血。高血壓引起腦血管病的機制降壓藥物研究思路第三十三頁，共49頁。降壓藥物研究方法高血壓實驗動物模型大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬自發性高血壓動物模型誘發性高血壓動物模型基因工程高血壓動物模型第三十四頁，共49頁。降壓藥物研究方法遺傳性高血壓動物模型GH(遺傳性高血壓大鼠)SHR(自發性高血壓大鼠）SHRSP

(易卒中自發性高血壓大鼠)DS(Dahl鹽敏感大鼠)第三十五頁，共49頁。100%發生高血壓成鼠血壓水平一般>26.6Kpa高血壓并發癥與人相似腦病變(梗死、出血)心肌病變(梗死、纖維化)腎硬變降壓藥物研究方法突變系自發性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat，SHR)Okamoto&Aoki，1959第三十六頁，共49頁。誘發性高血壓動物模型降壓藥物研究方法

動物腎動脈狹窄復制出的高血壓模型，操作簡單，成功率高，可引發較為嚴重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨床研發新藥的常用模型。腎臟手術高血壓模型第三十七頁，共49頁。降壓藥物研究方法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側腎動脈，狹窄程度在50%~80%之間，6~8周可形成穩定高血壓，并長期維持。一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側腎動脈，過10d左右，切除另一側腎。雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時將兩腎動脈狹窄，高血壓的發病率為100%。第三十八頁，共49頁。降壓藥物研究方法交感神經中樞對血壓調節具有重要作用。采用電、聲波等慢性刺激CNS可引起動物高級神經活動高度緊張，引起血壓的明顯升高，該模型適用于中樞降壓藥物的研究。神經源性高血壓模型第三十九頁，共49頁。用高果糖餐（果糖66%、脂肪12%、蛋白質22%喂養）動物后，血壓、胰島素敏感性指數與正常對照組的差異均有顯著性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特點，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動物模型。降壓藥物研究方法胰島素抵抗伴高血壓模型第四十頁，共49頁。基因工程高血壓動物模型降壓藥物研究方法高血壓相關基因的工程動物模型，對于闡述高血壓發病機制，了解高血壓可能的遺傳因素有重要意義。轉基因動物模型和基因敲除動物模型所使用的動物主要為小鼠。第四十一頁，共49頁。高血壓動物模型評價指標動脈血壓腎素、AngⅡ、ALD水平及活性血管收縮-舒張因子降壓藥物研究方法總外周血管阻力(TPR)和心輸出量(CO)血液流變學紅細胞壓積、全血粘度、紅細胞電泳時間(EET)、血小板電泳時間(PET)、纖維蛋白、血漿粘度第四十二頁，共49頁。降壓藥物研究方法相關生長因子和激素水平相關生化指標心肌酶血脂血糖抗氧化酶肌酐交感系統抑制實驗利尿實驗心肌、血管平滑肌實驗K+、Ca2+通道第四十三頁，共49頁。靶器官損傷的評估心電圖、胸部透視、眼底動脈觀察、腎功能測試等來間接反映靶器官損傷并進行簡單的分級評估外觀病變、靶器官相對重量及大體尺寸的變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理學檢查結果可直觀、準確地反映靶器官的病理改變降壓藥物研究方法第四十四頁，共49頁。降壓藥物研究方法評價左心肥厚的方法和指標動態血壓監測技術（AmbulatoryBloodPressureMonitoring，ABPM）測量血壓平穩性指標、血壓負荷性指標、血壓變化規律指標等。彩色多普勒超聲心動圖測量左心室舒張末內徑（LVID）、左心室后壁厚度（LVPW）、室間隔厚度（IVST）、主動脈根部內徑（AOD）計算左心室重量（LVM）及左室重量指數（LVMI）第四十五頁，共49頁。評價抗高血壓藥的新指標血壓波動性(bloodpressurevariability，BPV)血壓晝夜節律(bloodpressurecircadianrhythm，BPCR)壓力感受反射敏感性(baroreflexsensitivity，BRS)心率變異性(heartratevariability，HRV)降壓藥物研究方法微血管稀少（microvascularrarefaction）第