【藥用低密度聚乙烯袋探究4500字（論文）】

PAGE1藥用低密度聚乙烯袋探究目錄1引言 22國內外標準情況對比與分析 32.1國內外標準情況對比 32.2功能性項目分析 42.3鑒別性項目分析 42.4安全性項目分析 53探索性研究 53.1材質鑒別方面 53.2安全性方面 63.3阻隔性方面 63.4相容性方面 74小結 74.1規范產品名稱及藥品說明書 74.2提高產品質量標準 74.3規范企業生產工藝 84.4加強相容性研究 8參考文獻 81引言藥用低密度聚乙烯膜是以低密度聚乙烯樹脂為主要原料采用流涎法、吹制法生產的藥用薄膜，由此薄膜通過熱封制成的袋適用于固體原料藥的包裝。包裝材料的熱封性能即材料熱封處完全冷卻后的強度是關鍵指標之一，熱粘強度是指材料密封結束后密封處溫度尚未降到環境溫度的規定時間段內測得的剝離所需的力，該指標是在灌裝生產線上評價灌裝效率和破袋率的指標。目前大多軟包裝灌裝都是用制袋-充填一封合包裝機，在灌裝生產線上熱封制袋與內容物填充兩步操作的間隔時間很短，因此破袋率幾乎完全取決于材料熱封后在熱封層尚未完全冷卻時的熱粘強度，目前試行的國家藥品包裝材料標準中關于藥用低密度聚乙烯膜熱封強度測試方法中規定的熱封溫度為130℃一150}C，但是低密度聚乙烯的熔點一般在125℃以下，因此在該標準規定的溫度進行熱封，材料會出現皺縮熔斷的現象。2國內外標準情況對比與分析2.1國內外標準情況對比低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶的現行質量標準為國家藥品包裝容器（材料）標準YBB00062002和2015年版國家藥包材標準YBB00062002-2015，僅適用于多劑量滴眼劑瓶，單劑量滴眼劑瓶的執行標準均為企業標準。美國藥典、歐洲藥典中雖未直接收載低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶，但在通則中對聚乙烯塑料類包材有相關規定。具體檢驗項目見表1。表1國內外標準對比表2.2功能性項目分析功能性項目包括外觀、密封性、滴出量，均采用計數型抽樣方案，用合格質量水平方法判斷。滴出量試驗易受人為因素影響，如單劑量滴眼劑瓶和二件套滴眼劑瓶的開口方式和力度，不同人的擠壓方式和力度，均會影響試驗結果。2.3鑒別性項目分析鑒別性項目包括紅外光譜和密度，與美國藥典相比，未收載專屬性極強的DSC方法。紅外光譜檢驗作為藥包材鑒別的主要手段，可以快速確定產品材質，防止產品配方隨意變更，但無法有效區分低密度聚乙烯與線性低密度聚乙烯。歐洲藥典規定聚乙烯（不含添加劑）的紅外特征吸收峰為2920、2850、1465、730、720cm-1；聚乙烯（含添加劑）的紅外特征吸收峰為2920、2850、1465、1375、1170、730、720cm-1，而YBB00062002標準只規定與對照圖譜基本一致。對照圖譜是衡量結果準確性的標尺，藥包材的紅外對照圖譜集，因各種原因一直未能收集整理成冊，本次檢驗所采用的對照圖譜均由生產單位提供。部分企業所提供的圖譜質量存在基線傾斜、掃描范圍錯誤、噪音過大等問題，直接影響到結果判定。密度是物理特性常數，對材料純度和配方有一定的鑒別作用。美國藥典與歐洲藥典規定的密度范圍過于寬泛，相比之下YBB標準規定的密度范圍更為合理（見表1）。2.4安全性項目分析安全性項目包括澄明度、溶出物試驗、熾灼殘渣、正已烷不揮發物、脫色試驗、生物試驗，與歐洲藥典相比，未收載添加劑中含有的抗氧劑、金屬離子等檢查項目。在YBB標準收載的項目中，有部分項目的要求高于國外藥典,如重金屬、正己烷不揮發物、不揮發物、紫外吸收度等，還多了微生物限度、無菌、異常毒性、眼刺激試驗等生物項目。溶出物試驗項下的澄清度采用目視法檢查溶液的澄清度或渾濁程度，YBB標準規定供試品與2號濁度標準液比較，限度較寬。易氧化物是控制產品中含有的水溶性浸出物，尤其是添加劑的量，YBB標準中易氧化物項的限度為不得過1.5ml，與歐洲藥典中不得過0.5ml的規定相比，限度過于寬松。熾灼殘渣檢查是控制填充劑與無機顏料如鈦白粉等無機物的量，在工業化生產中，為了改善塑料的成型加工性能，通常會添加各種填充劑。鈦白粉因其具有較高的遮光性廣泛應用于滴眼劑瓶，但過多的加入會導致其潛在遷移最終影響滴眼劑產品質量。YBB標準根據含遮光劑和不含遮光劑這兩種類型規定了不同的限度要求，相對于美國藥典更為合理。正己烷不揮發物檢查是控制能被油脂浸出的物質，低密度聚乙烯塑料在正己烷提取中極易溶出有關物質，數值往往較高。本次抽驗有部分樣品已接近高限，提示其工藝存在問題，有待改進。脫色試驗方法不專屬，僅為采用溶液浸泡后目視觀察的方法予以判定，方法不專屬，且靈敏度極低，對于溶液中浸出的可能影響藥液質量的物質無法檢出。具體方法有待于進一步研究。3探索性研究在依據現行標準檢驗的基礎上，圍繞低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶配方工藝一致性、材料安全性、包材阻隔性和相容性，開展了一系列相關的探索性研究。3.1材質鑒別方面針對低密度聚乙烯滴眼劑瓶生產時可能存在混用線性低密度聚乙烯或高密度聚乙烯、改變使用的粒料牌號、產品配方變更等違規情況，采用美國藥典提出的DSC法能有效區分。為了鑒別再生塑料，通過DSC分析與流變分析研究熔點、氧化誘導溫度、氧化誘導時間、質均分子量等多項參數變化情況，比較新料和多次料的各項理化參數的變化，結果表明，多次料的DSC熔融峰展寬，氧化誘導溫度降低，氧化誘導時間縮短，質均分子量增大，多分散性指數減小，粘度增高，提示材料的理化性質已發生變化。法規明確規定“不能使用回收料和邊角料””，結果顯示，如使用邊角料再次加工，需要更高的溫度才能將其熔融，材料的氧化誘導溫度下降、產品更容易被氧化，最終帶來安全隱患。隨著回收次數增多，質均分子量增大，造成門尼粘度變高，剪切力變大，使樣品在再次加工的過程中需要的能量越來越高，從而使加工越來越困難。3.2安全性方面塑料中添加的抗氧劑和金屬元素大多數都已經被認定為對人體有害。歐洲藥典對聚乙烯塑料種中添加的抗氧劑、金屬元素的種類及限度均作了明確規定。參照EP8.0的方法，用高效液相色譜法對樣品和粒料中6種酚類抗氧劑進行測定。檢測結果抗氧劑3114與BHT均未檢出，抗氧劑1010、1076、330、168均未超過限度，但某些企業樣品與提供的粒料抗氧劑種類與含量不一致，提示可能存在配方與工藝不一致的情況。采用電感耦合等離子體發射光譜法ICP-OES對樣品和粒料中5種金屬元素進行測定。檢測結果樣品和粒料中釩元素均未檢出，鉻、鋅、鋯均未超過限度，部分樣品鋁元素超標。由于某些企業粒料中鋁元素未超標而樣品超標，分析可能由于各家粒料來源、生產環境、生產設備的不同，引入了鋁元素，造成檢測結果的差異。3.3阻隔性方面以珍珠明目滴眼液及麝珠明目滴眼液等2種含有冰片的藥物加速實驗后的變化，考察低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯等不同材質滴眼劑瓶對含揮發性成分藥物的阻隔作用。研究表明，低密度聚乙烯滴眼劑瓶包裝阻隔性能最差，不適合作為含揮發性成分藥物的包裝。2015年版藥典附錄中要求滴眼劑瓶“其透明度應不影響可見異物檢查”，但低密度聚乙烯滴眼劑瓶質量標準中并未收載透光率檢查項。參照低密度聚乙烯輸液瓶中透光率檢測方法對33批樣品進行考察，33批樣品透光率結果相對離散，其中有4批無色瓶的透光率與黃色瓶相當，結合DSC熔點分析可能使用了線性低密度聚乙烯原料，造成表面粗糙，濁度和光澤度不好，透明度下降。由結果可見，不同透光率的滴眼劑瓶對氧氟沙星的保存的影響是顯而易見的，透光率越低，對光線的阻隔性越好，產生的光降解雜質越少，更加適合保存該藥品。提示應綜合考慮滴眼劑瓶透光率和遮光性能要求，選擇合適的材料用于光敏感藥物的包裝。3.4相容性方面選擇分別含有羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、硫柳汞鈉等4類共6種常用防腐劑的滴眼液，分裝于聚酯、聚丙烯、低密度聚乙烯滴眼劑瓶和玻璃瓶中，加速放置3個月，分別采用液相色譜法、氣相色譜法和伏安極譜法等方法測定防腐劑的含量。結果表明低密度聚乙烯材質對三氯叔丁醇和硫柳汞鈉均有明顯的吸附作用，會導致抑菌劑含量下降，說明此材質不適合處方中選用三氯叔丁醇和硫柳汞鈉作為防腐劑的滴眼劑。4小結4.1規范產品名稱及藥品說明書經國家食品藥品監督管理局數據庫查詢，低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶存在產品的命名方式不規范的問題，是否含有“藥用”、“單劑量”以及出現的位置都沒有統一規定。建議藥包材監管部門進一步規范產品名稱，按照生產工藝（傳統工藝或BFS）、或者按配件（二件套、三件套）予以區分。另外部分滴眼劑包裝的說明書僅為“塑料瓶”，過于簡單，企業可隨意改變材質，造成安全隱患，除此之外，對于某些揮發性藥物的藥包材外部還套有復合膜袋包裝的情況，說明書絲毫未提及，同樣也是監管漏洞。應統一規范藥品說明書的包裝，明確其名稱、材質、規格等等，不僅需列出直接接觸藥品的內包材，對于那些會影響到藥物質量的外包裝也應予以明確。4.2提高產品質量標準滴眼劑瓶的原料是塑料粒料、色母粒和鈦白粉等化工產品，生產企業對其不了解，部分項目無法檢驗，質量控制更無從談起。而原料中引入的雜質如抗氧劑、金屬離子等，極可能影響藥物的安全性。與歐美藥典相比，YBB標準存在部分項目缺失（DSC、抗氧劑、金屬元素）、脫色試驗方法不專屬、限度寬松（易氧化物、澄清度）等問題。另外標準紅外對照圖譜的缺乏以及如何判定“基本一致”，給實際檢驗造成了一定困難。建議有關部門進一步修訂并提高質量標準，增訂DSC法鑒別、抗氧劑、金屬元素檢查項，修訂脫色試驗方法，提高易氧化物、澄清度項限度要求，并根據我國樣品的實際檢驗情況擬定紅外特征吸收峰的相關規定。4.3規范企業生產工藝現場調研和探索性研究發現部分生產企業使用邊角料混合使用粒料的現象，企業提供的粒料與產品中所含的抗氧劑種類和含量不同，提示實際生產與所提供配方不一致。而配方工藝的一致是安全評價的必要保證，需引起足夠重視并加強監管，有效避免生產企業的配方及工藝變更行為。4.4加強相容性研究相容性研究結果表明低密度聚乙烯滴眼劑瓶不適合作為含揮發性成分藥物的包裝，也不適合處方中選用三氯叔丁醇和硫柳汞鈉作為防腐劑的滴眼劑。對于光敏感藥品應選擇有一定遮光性能的滴眼劑瓶。研究部門和生產企業在選用滴眼劑瓶前必須進行相容性試驗，以確認藥品與所用包材的適合性。藥物與包裝材料相容性研究是現階段包材工作的熱點，圍繞提高和保證包材的質量，結合即將實施的關聯審批制度改革，和新版藥包材標準的實施，加強對藥包材生產企業、檢驗部門的培訓，重點針對考察藥包材企業的檢驗能力、配方工藝的一致性等方面，針對發現問題開展專項抽驗，加強日常監管，加大處罰力度，規范企業生產行為。參考文獻[1]畢清華,謝蘭桂,趙霞,孫會敏.高溫凝膠色譜測定藥用低密度聚乙烯的相對分子質量[J].包裝工程,2019,40(13):76-85.[2]袁怡,付蒙,初玎鮚,胡敏.低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶質量狀況分析[J].中國藥事,2017,31(04):435-440.[3]袁怡,付蒙,初玎鮚,胡敏.低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶質量狀況分析[C].中國藥學會.2016年中國藥學大會暨第十六屆中國藥師周論文集.中國藥學會:中國藥學會,2016:2324-2333.[4]張鵬,錢承玉,張磊.藥用低密度聚乙烯膜熱封性能和熱粘性能的研究[J].塑料包裝,2016,26(02):22-24.[5]陳音龍,低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶.浙江省,杭州余杭南湖塑料制品廠,2008-12-29.[6]YBB0007(05)-2005,藥用低密度聚乙烯膜、袋[S].[7]YB