卵巢癌新型標志物HE4的臨床介紹

卵巢癌新型標志物HE4臨床介紹15th,Sep,

2014李超Roche內容卵巢癌背景介紹HE4的臨床意義解讀卵巢癌標志物臨床應用（ROMA）RocheElecsysHE4介紹卵巢癌

概述卵巢癌的全球發病率估計在每年20萬左右，每年死亡例數預計可達12萬。卵巢癌高死亡率的主要原因是不能早期診斷，大部分進展期的卵巢癌患者最終死于該病；相反，如果早期得到診治，90％高分化的患者最終可以存活。漿液性癌占卵巢腫瘤的絕大部分，通常所說的卵巢癌就是指漿液性癌。page

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?2011Roche卵巢癌的現狀一個難題：無成熟的早期診斷方法；二個70%：確診時約70%已屬晚期；治療后即使是已達到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復發；三個進展：手術病理分期、腫瘤細胞減滅術、紫杉醇+卡鉑化療方案四個焦點：保留生育/生理功能、早期的輔助治療、晚期的治療、復發的診斷和治療卵巢癌的現狀

早期診斷極有價值卵巢癌在女性生殖系統惡性腫瘤中死亡率占第一位。70%卵巢癌晚期（III期和IV期）page

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?2011Roche卵巢癌的診斷策略

早期診斷卵巢癌的早期診斷一直是卵巢癌研究中最具挑戰性的課題腫瘤診斷的三大支柱圖像診斷：B超

CT、MRI

PET/CT血液與體液檢測：腫瘤標記物細胞學與組織學診斷卵巢癌診斷面臨的挑戰

早期診斷及鑒別診斷診斷常用的兩種方法：1經陰道超聲檢測(TVS)TVS

不能對腫塊的良惡性做出準確的判斷TVS結果準確解釋需要豐富的臨床經驗積累

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CA125(目前認為卵巢癌生物標志物的金標準)假陽性和假陰性比例太高臨床對良惡性腫瘤的鑒別診斷存在困難如何早期正確的診斷卵巢癌

現存診斷流程難以作出正確診斷

家族史

腹部/盆腔檢查CA-125

經陰超聲檢查（TVU）

CT

胸片

胃腸功能評估

血常規尿常規

生化檢查探查手術

組織病理檢查

良性惡性

TVU(經陰道超聲檢查)：卵巢腫塊形態學的基本檢查盆腔腫塊/腹水、腹脹早期癥狀表現不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統癥狀卵巢癌的生物標志物

CA125–不完美的“金標準”CA125解讀

敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現CA125的升高1

特異性低：婦科良性疾病和其他系統惡性疾病也可出現CA125的升高1,2

某些婦科惡性腫瘤患者完全不表達CA125CA125聯合經陰超聲檢查是卵巢癌診斷的“金標準”1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.CA125和TVS聯合檢測

國際上正在進行兩項超大規模的卵巢癌篩查研究

英國13個中心聯合進行的卵巢癌篩查研究（UKCTOCS）招募200,000絕經后女性三種篩查模式：

ROCA與TVS的復雜序列篩查模式

TVS單一篩查模式對照組即不做任何篩查結果：ROCA與TVS的復雜序列篩查模式的可達到35.1%的陽性預測值，但該研究尚未得出這種復雜序列篩查模式未能降低卵巢癌的死亡率，同時篩查策略本身的復雜給研究的順應性造成困難，且大大提高了成本。page

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?2011RocheCA125和TVU聯合檢測

國際上正在進行兩項超大規模的卵巢癌篩查研究

美國進行的前列腺癌、肺癌、結腸癌和卵巢癌篩查研究（PLCO）N=39,105例對普通婦女進行CA125和TVU聯合篩查2009年：CA125的陽性預測值（PPV）為3.7%，經陰道超聲（TVU）的PPV為1.4%，兩者同時進行篩查的PPV是23.5%，60%的卵巢癌漏診2011年：高達23.5%的陽性預測者中誤診率是33.2%2011年6月（JAMA）：對普通人群的CA125聯合TVS的篩查對生存率影響的最終結果。經過長達6年的篩查試驗以及12年的隨訪，CA125聯合TVS對美國普通婦女的卵巢癌篩查研究增加了不必要的手術，增加了經濟成本，但未能降低卵巢癌的死亡率page

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?2011Roche內容卵巢癌背景介紹HE4的臨床意義解讀卵巢癌標志物臨床應用（ROMA）RocheElecsysHE4介紹卵巢癌新型標志物

HE4生物學特點乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個乳清酸性蛋白域（WAP）和一個4-二硫中心(WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制劑家族相應的底物和HE4的生物學功能未知可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.HE4

生物學特點生理情況下，在以下組織表達生殖系統上呼吸系統乳腺上皮腎臟遠曲小管結腸粘膜胰腺

惡性腫瘤，在卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌（腺癌）和間皮瘤表達升高腫瘤的早期和晚期階段，表達均升高1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.HE4的臨床研究結果

在良性疾病的濃度水平妊娠婦女HE4<70pmol/L某些非婦科疾病，主要肺部疾病，偶見HE4>140pmol/LHE4的臨床研究結果

HE4水平與年齡相關健康女性不同年齡的HE4水平HE4的臨床研究結果

健康女性HE4水平<140pmol/L超過98%表觀健康女性HE4的水平<140pmol/LHE4的臨床意義

改善盆腔腫塊診斷的敏感性來源于不同文獻盆腔腫塊良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比較

特異性=95%(絕經前和絕經后)敏感性%Huhtinenetal,20081Mooreetal,200821Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2009,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2009,112,40-46.敏感性%HE4HE4的臨床意義

反映卵巢癌化療的效果HE4水平的變化與病程發展的關系病情進展(PD)、穩定(SD)與緩解(包括完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度變化率差別具有顯著性(chi—square值為26.6，P<0.01)結論：HE4水平變化反映疾病發展趨勢，監測治療的效果盧仁泉等.《中國癌癥雜志》2010年第20卷第9期HE4的臨床意義

反映卵巢癌手術的效果25例卵巢癌患者術后HE4水平的變化盧仁泉等.《中國癌癥雜志》2010年第20卷第9期手術治療的25例EOC,手術后病情基本緩解血清的HE4水平出現陰轉：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現升高：1例，隨訪中HE4的臨床意義

隨訪病例報告絕經后卵巢癌患者1例治療后HE4和CA125水平的隨訪結果：第6個月HE4開始升高，112pmol/L第8個月HE4水平達168.3pmol/L，第8.5個月迅速升高至993pmol/L，臨床癥狀明顯惡化，進行聯合化療第10個月臨床癥狀有所改善，HE4水平下降CA125也呈相應變化，但變化幅度不及HE4明顯盧仁泉等.中華檢驗雜志，2009，第32卷，第12期內容卵巢癌背景介紹HE4的臨床意義解讀卵巢癌標志物臨床應用（ROMA）RocheElecsysHE4介紹卵巢癌血清學標志物

HE4和CA125相互補充多數卵巢癌HE4和CA125水平同時升高

HE4和CA125來源于不同的組織

-某些卵巢癌，CA125顯著升高

-某些卵巢癌，HE4顯著升高24卵巢癌腫瘤標志物聯合檢測HE4和CA125的聯合檢測

(1)HE4+CA125聯合應用可減少生物標志物陰性卵巢癌的漏診CA125聯合HE4可以減少30-50%生物標志物陰性卵巢癌的漏診1改善卵巢癌診斷和治療監測的敏感性21MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21HE4和CA125的聯合檢測

(2)發現尚處于早期階段的卵巢癌HE4:分期較早卵巢癌的早期診斷CA125:對晚期卵巢癌有較好的臨床意義HE4和CA125的聯合檢測

(3)更好的鑒別診斷子宮內膜異位癥Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宮內膜異位癥幾乎不升高HE4:卵巢癌顯著升高CA125:子宮內膜異位癥輕微升高CA125:卵巢癌顯著升高HE4和CA125的聯合檢測

(4)改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風險評估——ROMAMooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408通過ROMA指數可將患者分成低風險和高風險人群HE4和CA125的聯合應用可以判斷絕經期前后女性盆腔腫塊的良惡性程度

使用ROMA指數可以更好地進行風險分級

ROMA指數可以將94%的上皮卵巢癌進行正確分類

卵巢癌風險評估——ROMA指數

ROMA計算公式ROMA(%)=Exp(PI)x1001+Exp(PI)絕經前的公式，HE4權重更大,CA125在絕經前良性疾病升高更常見ROMA指數

羅氏的參考值

前瞻性研究，共入組384例患者

通過ROMA指數將人群分成低風險組和高風險組，從而預測卵巢癌的可能性

ElecsysHE4和ElecsysCA125II聯合應用的cut-off值的特異性設置為75%：絕經期前的女性ROMA指數

11.4%=上皮性卵巢癌的高風險組ROMA指數<11.4%=上皮性卵巢癌的低風險組絕經期后的女性ROMA指數

29.9%=上皮性卵巢癌的高風險組ROMA指數<29.9%=上皮性卵巢癌的低風險組HE4&CA125

HE4特異性和敏感性更高正常人群HE4的陽性率為1.1%，低于CA-125的陽性率（9.9%）僅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的陽性率為33.2%其它惡性腫瘤HE4也會增高，特別是肺癌，但是其陽性率大多低于CA125不管是以所有惡性腫瘤組作為對照，還是以卵巢良性疾病作為對照，HE4診斷卵巢惡性腫瘤的準確性均優于CA125HE4比CA125更早發現早期卵巢癌和無癥狀卵巢癌，監測階段更早的發現腫瘤的復發和轉移HE4受腎功能影響的程度要稍小于CA125EscuderoJM.ClinChem2011;57(11):1534-1544page

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?2011Roche卵巢癌標志物臨床應用小結兩個標志物聯合應用擁有最佳的敏感性和特異性，減少生物標志物陰性卵巢癌的漏診發現尚處于早期階段的卵巢癌更好的鑒別診斷子宮內膜異位癥改善ROMA指數——改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風險評估監測治療及判斷是否復發轉移預后評估CA125與HE4聯合應用可實現卵巢癌的早期診斷，改善患者預后HE4聯合CA125內容卵巢癌背景介紹HE4的臨床意義解讀卵巢癌標志物臨床應用（ROMA）RocheElecsysHE4介紹page

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?2011RocheElecsys?HE4

性能更優異檢測范圍全程的準確性所需樣本量低適用于血清和血漿樣本一管血可同時檢測HE4和CA125兩個指標用于卵巢癌的風險評估和監測，同樣適用于某些良性疾病卵巢癌腫瘤標志物

HE4和CA125檢測的廠家

貝克曼和西門子均沒有HE4羅氏所有免疫平臺均可以同時提供CA125和HE4的檢測不同試劑及廠家的參數比較

羅氏HE4樣本用量少，檢測速度快，檢測范圍寬和精密度高HE4方法學評估

RocheElecsysvs.FujirebioELISA(參考方法)兩種方法有很好的相關性P/Bregressiony=1.018x+5.523r=0.9783т=0.8080n=1502樣本FujirebioHE4ELISA檢測上限為900pmol/LRocheElecsysHE4[pmol/L]FujirebioHE4EIA[pmol/L]HE4方法學評估