2022中國妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實踐指南

2022中國妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實踐指南(全文)妊娠期乳腺癌(breastcancerinpregnancy，BCP)和哺乳期乳腺癌(postpartumbreastcancer，PBC)發生于女性特殊生理時期，診療過程需要兼顧母親療效和子代安全，是臨床處理的難點。隨著我國女性生育年齡的增長和生育政策的改變，BCP和PBC受到越來越多關注。為規范BCP和PBC臨床診治流程，中華醫學會外科學分會乳腺外科學組組織國內部分乳腺外科專家在《中華醫學會乳腺外科臨床實踐指南(2021版)：妊娠相關乳腺癌臨床實踐指南》［1］的基礎上，參照GRADE(GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation)系統對BCP和PBC的臨床研究證據質量進行評價，并結合我國病人臨床特點以及我國乳腺外科臨床實踐的可及性，對妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實踐指南部分進行修訂，為國內乳腺外科醫生臨床工作提供參考。既往多數文獻將BCP和PBC統稱為妊娠相關乳腺癌(pregnancy-associatedbreastcancer，PABC)，近年多項研究數據表明，BCP和PBC具有不同的生物學特性和預后，其診治關注的重點亦不相同［2-4］，故本指南將BCP和PBC分開撰寫。本指南證據等級參考GRADE系統，結合中國臨床研究特點制定，將證據等級分為I、n、III、IV4類，量化體現指南編寫專家對證據可靠性的評價情況。基于本指南在中國臨床實踐的可及性，專家組優先選擇I類和II類證據納入指南評價體系.本指南推薦強度結合GRADE系統及國內臨床實踐特點，納入證據等級、衛生經濟學、產品等效性、可及性4個影響因素，根據權重，采用賦分制，由指南編寫專家對推薦意見逐一進行評分，根據評分結果將推薦強度分為：A級（強推薦）、B級（弱推薦）、C級（不推薦）。本指南投票專家委員會成員共31名，均為乳腺外科醫生（1%）。本指南以中國乳腺疾病專業臨床醫生為適用對象。1BCP臨床實踐指南推薦意見1.1 診斷方法1.2 治療原則BCP即為妊娠期間確診的乳腺癌［8,24-25］，診療需兼顧母親的療效和胎兒的安全。一旦確診為BCP，應通過多學科討論、結合患方意愿確定診療方案，并將多學科協作和患方知情同意貫穿全診療過程。在BCP治療過程中，應開展乳腺科為主導、產科醫師密切配合、相關科室參與的多學科個案管理模式；而當孕婦或胎兒接受產科治療的必要性高于乳腺癌治療時，則應采取產科為主導的管理模式。專家組優先推薦選擇乳腺超聲評估妊娠期女性乳腺及腋窩淋巴結情況［5-7］。乳腺X線輻射劑量約3mGy，對子宮及胎兒的估計輻射劑量＜0.03虜y，遠低于胎兒致畸輻射暴露閾值50~1mGy，腹部屏蔽可使胎兒輻射暴露劑量進一步減少［9,26-27］。但是由于妊娠期乳腺腺體致密，乳腺X線對病灶評價敏感度可能會受到影響［16］,同時基于妊娠期間乳腺X線檢查的臨床價值缺少高級別證據支持，專家組未提出具體推薦意見。乳腺增強MRI的釓類造影劑可穿過血-胎盤屏障，具有潛在致畸作用［28］,故妊娠期禁用乳腺增強MRI。2020年美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)乳腺癌臨床實踐指南明確指出妊娠期禁用CT掃描和核素掃描［11］,專家組基于文獻證據，提出BCP病人可選擇腹部超聲和腹部屏蔽下的胸部X線檢查作為遠隔部位轉移的篩查［7,11-12,29］。臨床腋窩淋巴結陽性或T3病人可考慮行胸部和腰椎MRI平掃［11］。臨床醫生必須注意，由于妊娠期女性影像學檢查方法選擇受限，遠隔部位轉移病灶存在評估不足的可能性。針對乳腺影像學檢查乳腺影像報告與數據系統(breastimagingreportinganddatasystem，BI-RADS)4類、5類以及BI-RADS3類伴有危險因素的病人選擇空芯針穿刺活檢(coreneedlebiopsy，CNB)進行組織病理學評價已經獲得廣泛共識［8-10］，專家組推薦妊娠期女性在無禁忌證的情況下接受CNB檢查，以獲得病理組織學診斷。必須強調，手術應激反應以及抗癌藥物等治療方法均可能對發育中的胎兒造成影響。研究表明，妊娠早期(孕周Q3+6周)進行乳腺癌手術的流產風險增加，化療導致胎兒畸形率達20%［12］，專家組認為，針對妊娠早期病人制定治療方案需要特別謹慎。BCP治療需同時考慮母親的療效及胎兒的安全，應根據病人的臨床分期、腫瘤生物學特點以及孕周制定不同的治療方案，強調多學科綜合治療協作組(multidisciplinarytreatment，MDT)模式的個體化管理，并充分尊重患方意愿。文獻報道，終止妊娠不能改善妊娠中晚期BCP病人的預后，可根據病情進行乳腺癌治療［8,11-14］。終止妊娠的指征可參考正常孕婦的指征。乳腺癌改良根治術是BCP病人的標準手術方式［11-12,15-16］。I期和II期BCP病人保乳手術與乳腺切除術生存率相似［15,17］。基于放療對胎兒有明確的致畸等損傷風險［9,12］，專家組建議選擇乳腺癌保乳手術前需充分考慮術后放療時機。前哨淋巴結活檢示蹤劑99mTc標記的硫膠體對發育中的胎兒相對安全［30］，但是提供安全性數據的研究證據級別不高［31-］。異硫藍及亞甲藍等染料示蹤劑可能引起母體的過敏反應，其安全性在妊娠期女性中尚未明確［11-12,25］。由于妊娠期乳房外形的改變以及增加麻醉手術時間等情況，專家組不推薦針對BCP病人實施一期乳房重建。妊娠＞18~20周的孕婦子宮易壓迫下腔靜脈，導致靜脈回流到心臟的量減少，仰臥位時心輸出量減少約25%~30%，術中可采取15。左側傾斜位，以減少下腔靜脈壓迫和仰臥位低血壓綜合征，從而改善靜脈回流和心輸出量［19,33］。胎心率監測在孕18~22周是可行的，孕25周后可以很容易地觀察到心率變異性，美國婦產科學院委員會(AmericanCollegeofObstetricsandGynecologyCommittee，ACOG）提出，術中胎心率監測有助于孕婦體位和心肺管理，應根據病人孕周、手術類型和可用設施等因素，對病人的胎心監護提供多學科、個體化管理［18-20］。妊娠和惡性腫瘤狀態都可增加靜脈血栓栓塞的風險，應對接受非產科手術的孕婦進行靜脈血栓栓塞風險篩查，圍手術期應采取機械性（如彈力襪等）或藥物性（如阿司匹林、低分子肝素等）血栓預防措施［18-19,21］。妊娠期間非產科手術可能會誘發子宮收縮，圍手術期可預防性使用宮縮抑制劑［33-34］。專家組指出，目前缺乏妊娠期接受化療病人及新生兒結局的大數據長期隨訪資料，妊娠期化療需謹慎。研究結果表明，化療可能導致妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內生長受限、新生兒出生體質量減輕以及早產等問題［15,35］。妊娠早期接受化療尤其易導致早產和畸形［9,12］。針對必須接受化療的BCP病人建議與產科醫生進行討論，完善胎兒畸形篩查，共同評估后制定化療方案。原則上推薦化療在妊娠中晚期進行［9,11-15］。孕35周后或計劃分娩前3周內不應進行妊娠期化療，以避免分娩時發生血液學并發癥［8,11-12］。一項基于160例妊娠期接受蒽環類化療藥物治療的病例研究結果顯示，妊娠中晚期使用劑量＜70mg/m2的阿霉素引起胎兒畸形、死亡和自然流產等風險較低［36］。另一項評估產前暴露于化療藥物（其中53例孕婦暴露于蒽環類藥物）的70名出生時、18個月、5~6歲、8~9歲、11~12歲、14~15歲或18歲兒童發育狀況的研究結果顯示，產前接受化療與中樞神經系統、心臟、聽覺或一般生長發育受損無關，認知障礙可能與早產有關；暴露于蒽環類藥物的兒童，心臟收縮和舒張功能均在正常范圍內［37］。因此，BCP病人可謹慎選用蒽環類為基礎的化療方案［12,15,36-38］。紫杉烷類已獲得歐洲腫瘤內科學會(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)的認同［12］,但是2020年NCCN乳腺癌臨床實踐指南指出尚無足夠安全性證據支持推薦妊娠期間常規使用紫杉醇［11］。建議化療劑量按照實際體表面積計算，不建議劑量密集方案［9,39］。研究結果表明，他莫昔芬易導致胎兒畸形、陰道出血和流產［8,12］。胎盤組織及胎兒腎組織中均有人類表皮生長因子受體-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)表達，曲妥珠單抗對胎兒腎細胞的毒性作用可導致羊水減少，應在產后給藥［9,12,22-23］。妊娠期間放療可能增加胎兒宮內生長受限、精神發育遲滯、胎兒患癌等風險，甚至導致胎兒死亡［9,12］。因此，BCP病人在妊娠期間禁用他莫昔芬內分泌治療、抗HER-2靶向治療和放療。BCP病人通常較年輕，其生育力保存問題逐漸受到關注，同時應排除遺傳性乳腺癌的可能，指導病人生育及下一代遺傳性乳腺癌相關風險管理［40］。BCP病人除定期乳腺科隨訪外，建議增加其子女兒童保健等專科的隨訪，建立產前接受治療的嬰兒健康狀況的長期隨訪資料，從而增加兩代人隨訪資料的積累。PBC臨床實踐指南推薦意見除哺乳以外，PBC病人可以參照非妊娠期乳腺癌診治原則。文獻中PBC定義略有不同，大多數學者認為PBC是指產后1年內確診的乳腺癌［8,24-25］。美國放射學會(AmericanCollegeofRadiology,ACR)專家認為，哺乳期女性乳腺檢查方法首選乳腺超聲檢查，乳腺X線及乳腺MRI可作為補充［43］。文獻報道，哺乳期使用碘造影劑及釓造影劑可能是安全的，檢查前需排空乳汁以盡可能減少乳汁分泌對影像學診斷的影響，檢查完成排乳12~24h后可繼續哺乳［44］。PBC病人如不考慮哺乳問題，其全身評估方法與處于非妊娠或哺乳期乳腺癌相同。如繼續哺乳，骨掃描及PET-CT使用的放射性核素雖無明確證據對嬰兒有害［45］，臨床仍需謹慎選擇。針對乳腺影像學檢查BI-RADS4類、5類以及BI-RADS3類伴有危險因素的哺乳期女性在無禁忌證的情況下可接受CNB檢查，以獲得病理組織學診斷［8-10］。PBC手術治療原則可以參考處于非妊娠或哺乳期的乳腺癌執行，