藥劑學（第2版）課件 第八章 藥物制劑新技術與新劑型

第八章藥物制劑新技術與新劑型目錄第一節固體分散體 第二節包合物第三節微囊與微球制備技術第四節脂質體第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳第八章藥物制劑新技術與新劑型學習目標掌握固體分散體、包合物、微囊與微球、脂質體、聚合物膠束、納米乳與亞微乳的概念、特點；固體分散體、包合物的常用材料；復凝聚法制備微囊。固體分散體、包合物、脂質體、聚合物膠束、納米乳與亞微乳的制備。熟悉固體分散體、包合物的質量評價。了解第八章藥物制劑新技術與新劑型第一節固體分散體第八章藥物制劑新技術與新劑型第一節固體分散體一、概述定義：固體分散體（Soliddispersion）系指難溶性藥物以分子、膠態、微晶或無定形狀態高度分散在某一固態載體物質中所形成的固體分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術為固體分散技術。第一節固體分散體一、概述特點：（1）優點：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度；延緩或控制藥物釋放；利用載體的包蔽作用，可降低毒副作用；延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；使液體藥物固體化等。（2）缺點：藥物的分散狀態穩定性不高，久貯容易產生老化現象。第一節固體分散體二、固體分散體的載體材料（一）水溶性載體材料1.聚乙二醇類

聚乙二醇（PEG）為結晶性聚合物，是最常用的水溶性載體之一。具有良好的水溶性（1:2～1:3），亦能溶于多種有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態分散，并可防止藥物聚集。最常用的是PEG4000與PEG6000，熔點低（50～63℃），毒性較小，化學性質穩定（但180℃以上分解），能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析。第一節固體分散體二、固體分散體的載體材料（一）水溶性載體材料2.聚維酮類聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物，無毒、熔點較高，對熱穩定（150℃變色），易溶于水和多種有機溶劑。PVP對許多藥物有較強的抑晶作用，但PVP易吸濕，制成的固體分散體對濕的穩定性差，貯存貯藏過程中易吸濕而析出藥物結晶。第一節固體分散體二、固體分散體的載體材料（一）水溶性載體材料3.表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發過程中可阻滯藥物產生結晶，是較理想的速效載體材料。常用的有泊洛沙姆188、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（PC）等。4.有機酸類該類載體材料的分子量較少，常用有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等。此類載體材料易溶于水而不溶于有機溶劑，不適合對酸敏感的藥物。第一節固體分散體二、固體分散體的載體材料（一）水溶性載體材料5.糖類與醇類糖類常用的有右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強，毒性小，因分子中有多個羥基，可同藥物以氫鍵結合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物，尤以甘露醇為最佳。6.纖維素衍生物常用羥丙纖維素（HPC）、羥丙甲纖維素（HPMC）等，他們與藥物制成的固體分散體難以研磨，需加入適量乳糖、微晶纖維素等來改善。第一節固體分散體二、固體分散體的載體材料（二）難溶性載體材料1．纖維素類常用的如乙基纖維素（EC），無毒，無藥理活性，是一理想的不溶性載體材料。EC結構中所含的羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的粘性，作為載體材料其載藥量大、穩定性好、不易老化。2．聚丙烯酸樹脂類此類產品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體。此類固體分散體中加入水溶性載體材料PEG或PVP等可調節釋藥速率。第一節固體分散體二、固體分散體的載體材料（二）難溶性載體材料3．脂質類膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質材料均可作為載體制備緩釋固體分散體。脂質類載體降低了藥物溶出速率，延緩了藥物釋放。可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料，以適當提高其釋放速率，達到滿意的緩釋效果。第一節固體分散體二、固體分散體的載體材料（三）腸溶性載體材料1．纖維素類常用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。2．聚丙烯酸樹脂類常用Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質中溶解，后者在pH7以上的介質中溶解，有時兩者聯合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。第一節固體分散體三、固體分散體的制備方法（一）熔融法將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，也可將載體加熱熔融后，再加入已粉碎的藥物（60～80目）熔融，再將熔融物在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或將熔融物傾倒在不銹鋼板上成薄膜，在板的另一面吹冷空氣或用冰水使驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物，放置的時間及溫度根據不同的品種而定。第一節固體分散體三、固體分散體的制備方法（二）溶劑法根據載體能否溶于有機溶劑，可將此法分為共沉淀法和溶劑分散法兩種方法。共沉淀法是指將藥物與載體材料共同溶于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，干燥即得。溶劑分散法是指藥物溶于有機溶劑中，將不溶于此溶劑的載體材料分散于其中，與藥物混勻，蒸去有機溶劑，干燥即得。第一節固體分散體三、固體分散體的制備方法（三）溶劑-熔融法

將藥物用適當的溶劑溶解后，與熔融的載體混合均勻，蒸去有機溶劑，冷卻固化而得。（四）研磨法

將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結合，形成固體分散體。第一節固體分散體四、固體分散體的質量評價1.溶解度及溶出速率2.熱分析法3.X射線衍射法4.紅外光譜法5.核磁共振波譜法第二節包合物第八章藥物制劑新技術與新劑型第二節包合物一、概述定義：包合物是指一種分子被全部或部分包藏于另一種分子的空穴結構內形成的特殊復合物。這種包合物由主分子和客分子兩種組分組成，具有包合作用的外層分子稱為主分子，被包合到主分子空間中的小分子物質稱為客分子。第二節包合物一、概述特點：藥物分子經包合后，溶解度增大，穩定性提高，可實現液體藥物粉末化，可防止揮發性成分揮發，掩蓋藥物的不良氣味和味道，調節釋藥速度，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性和毒副作用等。分類：管狀包合物層狀包合物籠狀包合物第二節包合物二、包合材料（一）環糊精（cyclodextrin，CYD）β環糊精結構俯視圖常見的環糊精有α、β、γ三種，β-CYD的空洞大小適中，水中溶解度最小，最易從水中析出結晶，隨著水中溫度升高溶解度增大。第二節包合物二、包合材料（二）環糊精衍生物β-CYD具有適宜的空穴大小，但水溶性低，對CYD結構修飾可進一步改善CYD的理化性質。（1）水溶性環糊精衍生物常用的有葡萄糖衍生物、羥丙基衍生物及甲基衍生物等。（2）疏水性環糊精衍生物常用作水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，使具有緩釋性。第二節包合物三、包合物的制備方法（一）飽和水溶液法將環糊精飽和水溶液同藥物或揮發油按一定的比例混合，在一定溫度下攪拌、振蕩一定時間完成包合，經冷藏、過濾、干燥即得環糊精的包合物。此法也可稱為重結晶法或共沉淀法。（二）研磨法取環糊精加入2～5倍量的水研勻，加入客分子藥物至研磨機中充分混勻研磨成糊狀，經低溫干燥，溶媒洗滌除去未包封的藥物，再次干燥，即得包合物。工業化大生產中采用膠體磨法制備包合物。第二節包合物三、包合物的制備方法（三）超聲波法在β-CYD加入客分子藥物，混合后立即用超聲發生器在適宜的強度下超聲適當時間以代替攪拌，將析出沉淀經溶媒洗滌、干燥即得穩定的包合物。（四）冷凍干燥法和噴霧干燥法先將藥物和包合材料在適當溶劑中包合，在采用冷凍干燥法或噴霧干燥法除去溶劑。第二節包合物四、包合物的質量評價1.X射線衍射法2.紅外光譜法3.核磁共振譜法4.熒光光度法5.圓二色譜法6.熱分析法7.紫外分光光度法第三節微囊與微球制備技術第八章藥物制劑新技術與新劑型第三節微囊與微球制備技術一、概述定義：微囊（Microcapsules）系指固態或液態藥物被載體輔料包封成的小膠囊。微球（Microspheres）系指當藥物溶解或分散在載體輔料中形成的小球狀實體。微囊與微球的外觀通常呈粒狀或圓球形，直徑在1~250μm之間。第三節微囊與微球制備技術一、概述特點：

掩蓋藥物的不良氣味。

提高藥物的穩定性。

使液態藥物固態化。

防止藥物在胃內失活，減少藥物對胃的刺激性

使藥物濃集于靶區。

緩釋與長效性第三節微囊與微球制備技術二、囊材囊材的一般質量要求包括：①無毒、無刺激性；②性質穩定；③有適宜的釋放速率；④有一定的強度和可塑性，能完全包封囊心物；⑤能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑥黏度、穿透性、親水性、溶解性和降解性等性質符合要求。第三節微囊與微球制備技術二、囊材（1）明膠是氨基酸與肽交聯形成的直鏈聚合物。明膠分酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。A形明膠的等電點為7~9；B型明膠穩定且不易長菌，等電點為4.7~5.0。（2）阿拉伯膠系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成的一種天然植物膠。阿拉伯膠不溶于乙醇，易與氨基比林與生物堿等起變色反應。一般不單獨使用，常與明膠等量配合作用，用作囊材的用量為20g/L~100g/L，亦可與白蛋白配合作復合材料。（一）天然高分子材料第三節微囊與微球制備技術二、囊材（3）海藻酸鹽系采用稀堿從褐藻中提出的多糖類化合物。能溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其他有機溶劑。（4）殼聚糖由甲殼素去乙酰化后得到的一種天然聚陽離子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，但在水及有機溶劑中均難溶解。（5）蛋白類用作囊材的有玉米蛋白、白蛋白、雞蛋白等，無明顯的抗原性，可生物降解。（一）天然高分子材料第三節微囊與微球制備技術二、囊材（1）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）屬陰離子型高分子電解質，常與明膠配合作復合囊材，常用濃度為0.1%～0.5%。（2）鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）略有醋酸味，但在強酸中不溶，可溶于pH>6的水溶液。（3）甲基纖維素（MC）在水中溶脹成澄清或微混濁的膠體溶液，可與明膠、CMC-Na、PVP等配合作復合囊材。（二）半合成高分子材料第三節微囊與微球制備技術二、囊材（4）乙基纖維素（EC）化學穩定性高，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇。適用于多種藥物的微囊化，可加入增塑劑改善其可塑性，遇強酸易水解，故對強酸性藥物不適宜。（5）羥丙基甲基纖維素（HPMC）能溶于冷水成為黏性膠體溶液，長期儲存穩定，幾乎不溶于無水乙醇、乙醚或丙酮。（二）半合成高分子材料第三節微囊與微球制備技術二、囊材合成高分子材料可分為非生物降解和生物降解兩類。非生物降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等。非生物降解但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。可生物降解的合成高分子囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。其中，PLA和PLGA是被FDA批準的可降解材料，而且已有產品上市。（三）合成高分子材料第三節微囊與微球制備技術三、微囊與微球的制備微囊制備方法可分為物理化學法、物理機械法和化學法三大類。1.物理化學法本法是指囊心物（藥物和附加劑）與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法。（一）微囊的制備a.囊心物分散在液體介質中；b.加入囊材；c.囊材包裹于囊心物表面；d.囊材固化物理化學法制備微囊步驟示意圖第三節微囊與微球制備技術三、微囊與微球的制備1.物理化學法（一）微囊的制備（1）單凝聚法第三節微囊與微球制備技術三、微囊與微球的制備1.物理化學法（一）微囊的制備（2）復凝聚法第三節微囊與微球制備技術三、微囊與微球的制備1.物理化學法（一）微囊的制備（3）溶劑-非溶劑法系在囊材溶液中加入一種不溶解囊材的溶劑（非溶劑），引起相分離而將囊心物包成微囊的方法。（4）液中干燥法系指先把囊材溶液作為分散相分散于不溶性的溶劑中形成乳劑，然后除去乳滴中的溶劑而固化成囊的方法。（5）改變溫度法通過控制囊材溶液的溫度，降低囊材的溶解度，使其沉淀成囊。第三節微囊與微球制備技術三、微囊與微球的制備3．化學法（一）微囊的制備

該法是將藥物在氣相中進行微囊化，可用于固態或液態、水溶性或脂溶性的藥物的微囊化。包括：（1）噴霧干燥法（2）噴霧凝結法（3）空氣懸浮法（4）多孔離心法（5）鍋包衣法第三節微囊與微球制備技術三、微囊與微球的制備2.物理機械法（一）微囊的制備利用單體或高分子在溶液中發生聚合或縮合反應，生成囊膜而制成微囊的方法。其特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳濁液，再利用化學反應交聯固化。（1）界面縮聚法（2）輻射交聯法第三節微囊與微球制備技術四、微囊與微球的質量評價1．形態觀察2．粒徑及其分布（一）形態、粒徑及其分布1．載藥百分量系指微囊或微球中所包含藥物的重量百分數。2．包封率系指實際被包載于微囊或微球中的藥物重量與制備時投入藥物重量的比值百分數。微粒制劑的包封率一般不得低于80%。（二）載藥百分含量與包封率的檢查（三）藥物的釋放度檢查（四）有機溶劑殘留量檢查（五）突釋效應和滲漏率的檢查第四節脂質體第八章藥物制劑新技術與新劑型第四節脂質體一、概述定義：脂質體（Liposomes）是指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型囊泡，又稱類脂小球、液晶微囊。脂質體具有被動靶向性，是治療肝炎、肝寄生蟲、肝腫瘤和防止腫瘤擴散轉移等疾病的理想藥物載體。第四節脂質體一、概述（一）脂質體的分類

脂質體按其結構和所包含的雙層磷脂膜層數，可分為單室脂質體、多室脂質體和大多孔脂質體等。單室脂質體的球徑≤25nm多室脂質體的球徑≤500nm大多孔脂質體的直徑約130±6nm，單層狀，為細胞的良好模型，比單室脂質體多包封10倍的藥物第四節脂質體一、概述（二）脂質體的特點1．靶向性和淋巴定向性2．緩釋性和長效性3．細胞親和性與組織相容性4．降低藥物毒性5．提高藥物穩定性第四節脂質體二、脂質體的組成與結構

脂質體由類脂質雙分子層膜所構成，其雙分子層厚度約為4nm。類脂質膜的主要成分為磷脂和膽固醇。脂質體又被稱為“人工生物膜”。形成脂質體時，磷脂分子的兩條疏水鏈指向內部，親水基在膜的內、外兩個表面上，構成一個雙層封閉小室，小室中水溶液被磷脂雙層包圍而獨立，磷脂雙室形成泡囊又被水相介質分開。第四節脂質體三、脂質體的制備

1．薄膜分散法

2．逆相蒸發法

3．冷凍干燥法

4．注入法

5．超聲波分散法

6．過膜擠壓法第四節脂質體四、脂質體的質量評價

1．有機溶劑殘留量2．脂質體的形態、粒徑及其分布3．載藥量或包封率4．突釋效應或滲漏率開始0.5小時內的釋放量要求低于40%。5．脂質體的氧化6．藥物體內分布的測定7．其他要求除應符合上述要求外，還應分別符合有關制劑通則（如片劑、膠囊劑、注射劑、眼用制劑、鼻用制劑、貼劑、氣霧劑等）的規定。若脂質體制成緩釋、控釋、遲釋制劑，則應符合緩釋、控釋、遲釋制劑指導原則（《中國藥典》2015版四部通則9013）的要求。第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳第八章藥物制劑新技術與新劑型第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳一、概述（一）聚合物膠束聚合物膠束（polymeric

micelles）亦稱高分子膠束，系指由兩親性嵌段高分子載體輔料在水中自組裝包埋難溶性藥物形成的粒徑<500nm的膠束溶液，屬于熱力學穩定體系。根據聚合物的組成不同，有球狀膠束、片狀膠束、棒狀膠束等。第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳一、概述（一）聚合物膠束聚合物膠束載藥特點有：（1）具有靶向性（2）有長循環作用。（3）給藥途徑多樣（4）增加藥物的溶解度，提高生物利用度。第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳一、概述（二）納米乳與亞微乳亞微乳系指將藥物溶于脂肪油/植物油中經磷脂化分散于水相形成100~600nm粒徑的O/W型微粒載體分散體系，粒徑在50~100nm之間的稱納米乳。干乳劑指亞微乳或納米乳經冷凍干燥技術制得的固態凍干制劑，經適宜稀釋劑水化分散后可得到均勻的亞微乳或納米乳。第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳二、常用的載體材料（一）聚合物膠束常用載體材料親水性:PEG（最常用）、PVP、聚丙烯酸類、聚賴氨酸、聚異丙基烯酰胺等疏水性：聚氧丙烯、聚-芐基谷氨酸、聚乳酸、聚β-芐基天冬氨酸以及聚己內酯等。第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳二、常用的載體材料（二）納米乳與亞微乳常用載體材料1．乳化劑（1）天然乳化劑多糖類（如阿拉伯膠、西黃蓍膠）、蛋白質類（如明膠、白蛋白、酪蛋白等）、磷脂類（如大豆磷脂、卵磷脂）和膽固醇。（2）合成乳化劑

常用的有脂肪酸山梨坦（商品名Span）、聚山梨酯（商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、單硬脂酸甘油酯和蔗糖脂肪酸酯類。第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳二、常用的載體材料（二）納米乳與亞微乳常用載體材料2．助乳化劑主要用來調節乳化劑的親水親油平衡值（HLB值），并有助于將親水性乳化劑或藥物溶解于脂性介質中，以制備更為穩定和細小的納米乳。一般是分子量小的醇，如乙醇、丙二醇及碳鏈在C2-C10范圍內的聚乙二醇（PEG）第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳二、常用的載體材料（二）納米乳與亞微乳常用載體材料

3．油相（1）極性油

不同飽和度的長鏈甘油三酯和中鏈甘油三酯（2）天然植物油

常用作連續相的油有大豆油、蓖麻油、95%的脂肪酸由8～10個碳原子組成的甘油三酯、癸酸、辛酸等。第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳三、聚合物膠束的形成機制與制備（一）聚合物膠束的形成機制聚合物膠束與表面活性劑分子締合形成膠束的機制相似。聚合物膠束可以經稀釋而不易解聚合。（二）聚合物膠束的制備1．化學結合法2．物理包埋法3．化學共聚和物理包封相結合的方法4．靜電結合法第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳四、納米乳的形成與制備1．乳化劑的用量納米乳中乳化劑的用量一般為油量的20%～30%。2．助乳化劑提高膜的牢固性和柔順性，增大乳化劑的溶解度，降低界面張力，有利于納米乳的穩定。3．納米乳的制備（1）篩選納米乳處方（2）配制納米乳第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳五、亞微乳的制備亞微乳的制備方法□二次乳化法□Sol-Emul技術□干乳制備技術第五節聚合物膠束、納米乳與亞微乳六、質量評價（一）乳滴粒徑及其分布1．電鏡法（1）透射電鏡（TEM）法（2）掃描電鏡（SEM）法（3）TEM-冷凍碎裂法2．激光衍射法（二）藥物含量（三）穩定性

第八章藥物制劑新技術與新劑型目錄第六節納米粒與亞微粒 第七節靶向制劑第八節緩釋、控釋制劑第九節經皮給藥系統第十節生物技術藥物制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型學習目標掌握納米粒與亞微粒、靶向制劑、緩控釋制劑、經皮給藥制劑、生物技術藥物的概念、特點；緩控釋制劑和靶向制劑的類型。靶向制劑的質量要求及靶向性評價方法；緩控釋制劑的體內、外評價方法；經皮給藥制劑的制備工藝及常用的經皮吸收促進劑；蛋白多肽類藥物的結構及其不穩定性的表現。熟悉緩控釋制劑的設計；經皮吸收制劑的吸收途徑及影響因素；基因類藥物的傳遞。了解第八章藥物制劑新技術與新劑型第六節納米粒與亞微粒第八章藥物制劑新技術與新劑型第六節納米粒與亞微粒一、概述納米粒是由高分子物質組成，粒徑在10～100nm范圍，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。納米粒可分為骨架實體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊。粒徑在100～1000nm范圍，稱為亞微粒，也可分為亞微囊和亞微球。第六節納米粒與亞微粒一、概述1.納米粒與亞微粒的特點①靶向性②增加藥物的吸收，發揮緩釋作用③保護藥物，提高療效④改變藥物的膜轉運機制第六節納米粒與亞微粒一、概述2．納米粒與亞微粒的常用載體材料（1）天然高分子材料

蛋白質（白蛋白、明膠）

多糖（殼聚糖、海藻酸）（2）合成高分子材料

聚酯類

聚氰基丙烯酸烷酯類

兩親性嵌段共聚物第六節納米粒與亞微粒二、納米粒與亞微粒的制備及質量評價（一）納米粒與亞微粒的制備

1．聚合法合成高分子材料多采用聚合法制備，包括膠束聚合法、乳化聚合法和界面聚合法。2．天然高分子凝聚法3．液中干燥法法

液中干燥法法又稱溶劑揮發法，是目前制備聚酯類高分子納米粒最常用的方法。該法既可包裹水溶性藥物，也可包裹水不溶性藥物。第六節納米粒與亞微粒二、納米粒與亞微粒的制備及質量評價（二）納米粒與亞微粒的質量評價

1．有害有機溶劑的限度檢查

2．形態、粒徑及其分布的檢査

3．載藥量和包封率的檢査

4．突釋效應或滲漏率的檢查開始0.5小時內的釋放量要求低于40%。

5．再分散性

6．靶向性評價

7．其他規定第六節納米粒與亞微粒三、固體脂質納米粒、磁性納米粒與亞微粒的制備（一）固體脂質納米粒的制備

（1）熔融-勻化法（2）冷卻-勻化法（3）納米乳法（4）薄膜-超聲法（二）磁性納米粒與亞微粒的制備

常采用二步法制備，先制備磁流體，第二步再制備含藥磁性納米粒或磁性亞微粒。放線菌素D是治療腎母細胞瘤的抗癌藥，制成磁性納米球可提高藥物在腎內的分布。第六節納米粒與亞微粒四、納米粒與亞微粒的修飾與穩定性

1.長循環納米粒與亞微粒PEG修飾，延長在血液循環系統中滯留的時間。2.表面電荷修飾亞微粒3.免疫納米粒與亞微粒4.溫度敏感納米粒與亞微粒5.pH敏感納米粒與亞微粒第七節靶向制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型第七節靶向制劑一、概述靶向制劑又稱靶向給藥系統（TargetingDrugSystem，TDS），是指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道給藥或全身血液循環而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構的給藥系統。第七節靶向制劑一、概述靶向制劑的特點：1.提高藥物的療效，降低藥物毒性反應，提高用藥的安全性、有效性和順應性；2.提高藥物制劑穩定性和增加藥物溶解度；3.改善藥物的吸收或增強藥物的生物穩定性，避免藥物受體內酶或pH的影響等；4.延長半衰期和提高藥物特異性及組織選擇性；5.提高藥物的治療指數。第七節靶向制劑一、概述（一）靶向制劑的分類1.按靶向制劑在體內所到達的部位分：◆第一級指到達特定的靶器官或靶組織；◆第二級指到達特定的靶細胞；◆第三級指到達靶細胞內的特定細胞器2.按靶向原動力分類：◆被動靶向制劑◆主動靶向制劑◆物理化學靶向制劑第七節靶向制劑二、被動靶向制劑被動靶向制劑（PassiveTargetingPreparation）也稱自然靶向，系指將藥物包裹或鑲嵌入各類型的微粒中，根據機體內不同的組織、器官或細胞對不同微粒具有不同的滯留性而靶向富集的制劑。□粒徑小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取；□粒徑在2.5~10μm時，大部分富集于巨噬細胞；□粒徑在200~400nm時富集于肝后迅速被肝清除；□50~100nm的微粒可進入肝實質細胞；□小于50nm的微粒可傳遞到脾和骨髓中。第七節靶向制劑三、主動靶向制劑主動靶向制劑（ActiveTargetingPreparation）是用修飾的藥物載體作為“導彈”，將藥物定向地運送到靶區濃集發揮藥效。

（一）經過修飾的藥物載體1．修飾的脂質體：

長循環脂質體、免疫脂質體、糖基修飾脂質體2．修飾的納米球：

長循環納米球、免疫納米球3．修飾的微乳4．修飾的微球（二）前體藥物抗癌藥前體藥物、腦部靶向前體藥物、結腸靶向前體藥物、其他前體藥物第七節靶向制劑四、物理化學靶向制劑物理化學靶向制劑系通過設計特定的載體材料和結構，利用某些物理和化學的方法使靶向制劑在特定部位釋放藥物，發生療效。

（一）磁性靶向制劑磁性靶向制劑是將磁性物質包裹于載藥微粒中，利用體外磁場響應導向至靶部位的制劑，主要有磁性微球、磁性納米粒等。常用的磁性物質有Fe2O3、Fe3O4、Mn2O3、以及BaFe12O19等。第七節靶向制劑四、物理化學靶向制劑（二）栓塞靶向制劑動脈栓塞是通過導管插入動脈將栓塞物輸送到組織或靶器官的醫療技術，其目的是阻斷對靶區的血養供應，使靶區的腫瘤細胞缺血壞死。如果栓塞劑中含有抗腫瘤藥物，具有栓塞和靶向化療的雙重作用。第七節靶向制劑四、物理化學靶向制劑（三）熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑是使用對溫度敏感的載體制成，通過外部熱原對靶區進行加熱，使靶區溫度稍高于未加熱區，實現載體中的藥物在靶區釋放的一類制劑。（四）pH敏感靶向制劑pH敏感靶向制劑是使用對pH敏感的載體制備而成，能在特定的pH靶區釋放藥物。pH敏感脂質體pH敏感結腸定位給藥系統第八節緩釋、控釋制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）緩釋、控釋制劑的概念1.緩釋制劑：系指在規定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少或有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑。第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）緩釋、控釋制劑的概念2.控釋制劑：系指在規定的釋放介質中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩，且能顯著增力患者依從性的制劑。第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）特點優點：1.增加患者順應性。2.釋藥平穩，降低毒副作用。3.減少用藥的總劑量，發揮藥物的最佳治療效果。4.避免肝門系統的“首過效應”。不足：1.在臨床應用中對劑量調節的靈活性降低;2.價格昂貴;3.易產生體內藥物的蓄積，對于首過效應大的藥物如普萘洛爾等制成緩釋、控釋制劑時生物利用度可能比普通制劑低。第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）特點緩釋制劑、控釋制劑與普通制劑的血藥濃度對比圖第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）特點項目普通劑型緩控釋劑型臨床療效較低較高不良反應較大較小血藥維持時間短長AUC較大大Cmax高低Cmin低高臨床使用藥量大，多次頻繁給藥、使用不便安全性低藥量小、給藥次數少、使用方便、安全性高緩釋、控制劑型與普通劑型的比較第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（一）溶出原理由于藥物釋放受溶出限制，通過減少藥物的溶解度，降低藥物的溶出速率可以使藥物緩慢釋藥，達到長效目的。（1）制成溶解度小的鹽或酯；（2）與高分子化合物生成難溶性鹽；（3）控制粒子大小，藥物微粒粒徑大，溶出慢，反之則快；（4）藥物包藏于溶蝕性骨架中，如以脂肪，蟲蠟類等為基質的緩釋片。第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（二）擴散原理

以擴散為主的緩釋、控釋制劑藥物，首先溶解成溶液，再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥速率受擴散速率的控制。藥物的釋放已釋放為主的結構有：貯庫型（膜控型）和骨架型。利用擴散原理達到緩釋、控釋作用的方法包括：增加粘度以減小擴散速度、包衣、制微囊、不溶性骨架片、植入劑、乳劑等。第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（三）溶蝕與擴散、溶出相結合

釋藥系統不僅僅決于溶出或擴散，只是因其中某種釋藥機制起主導作用，故可以歸類于溶出控制型或擴散控制型。對于生物溶蝕型給藥系統，藥物不僅從骨架中釋放（溶出）出來，而且由于骨架的溶解，藥物需經過擴散才能進入體液。第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（四）滲透泵原理

以滲透壓為動力，以零級釋放為主要特征，釋藥不受釋藥環境pH的影響，極大的提高藥物的安全性和有效性。第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（四）滲透泵原理滲透泵片的結構第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（五）離子交換作用原理由水不溶性交聯聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈上含有成鹽基團，藥物可結合于樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換將藥物釋放出來。藥物從樹脂中的擴散速度受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性（為樹脂制備過程中交聯劑用量的函數）的控制，因此具有緩釋作用。第八節緩釋、控釋制劑三、緩釋、控釋制劑的分類

根據藥物的存在狀態：分為骨架型、膜控型和滲透泵型三種。

根據釋藥原理：分為溶出型、擴散型、溶蝕型、滲透泵型或離子交換型。

根據給藥途徑與給藥方式不同：分為口服、透皮、植入、注射緩釋、控釋制劑等。

根據釋藥類型：分為定速、定位、定時釋藥系統。第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（一）藥物的選擇1.藥物的性質（1）解離度和水溶性

水中溶解度很小的藥物（<0.01g/L）不宜制成緩釋制劑。（2）分配系數

（3）穩定性

（4）劑量

第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（一）藥物的選擇2.生物因素（1）生物半衰期①半衰期適宜：一般適用于短半衰期藥物（t1/2為2～8h；②半衰期過長或過短③其他：劑量很大、藥效很劇烈、溶解吸收很差、劑量需要精密調節的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑。（2）吸收（3）代謝（4）晝夜節律（5）藥物的運行狀態第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（二）設計要求生物利用度（bioavailability）

緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般要求在普通制劑80%～120%的范圍內。若藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設計為每12h服1次，若藥物在結腸也有一定的吸收，則可考慮每24h服1次。2.峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩態時峰濃度與谷濃度之比應小于普通制劑，或用波動百分數表示。為達到這一要求，一般半衰期短、治療指數小的藥物，可設計為每12h服1次，而半衰期長的或治療指數大的藥物可以24h服1次。第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（三）緩釋、控釋制劑的常用輔料1.骨架型緩釋材料（1）親水凝膠骨架材料常用的有羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、甲基纖維素（MC）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）、卡波姆、海藻酸鹽、殼聚糖等。（2）不溶性骨架材料常用的有聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS，EudragitRL）、乙基纖維素（EC）、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。（3）生物溶蝕性骨架材料常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（三）緩釋、控釋制劑的常用輔料2.包衣膜型緩釋材料（1）不溶性高分子材料如不溶性附加材料EC等。（2）腸溶性高分子材料不溶于胃液而溶于腸液的薄膜包衣材料：如丙烯酸樹脂L和S型、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）和羥丙甲纖維素酞酸醋（HPMCP）等。是利用其腸液中的溶解特性，在特定部位溶解。（3）增稠劑是指一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度隨濃度而增大，可以減慢藥物擴散速度，延緩其吸收，主要用于液體制劑。常用的有明膠、PVP、CMC、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。第八節緩釋、控釋制劑五、緩釋、控釋制劑的體內外評價（一）體外釋放度試驗（二）體內試驗法（三）體內、外試驗的相關性第八節緩釋、控釋制劑六、口服緩釋、控釋制劑在臨床上的應用及注意事項1.用藥次數（1）用藥次數過多

（2）用藥次數過少

2.服用方法口服緩、控釋制劑一般均要求患者不要壓碎或咀嚼，以免破壞劑型失去其緩、控釋作用。3.用藥劑量

4.服藥間隔時間口服緩釋、控釋制劑的服藥間隔時間一般為12h或24h。不要漏服，也不要隨意增加劑量。第九節經皮給藥制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型第九節經皮給藥制劑一、概念經皮傳遞系統或稱經皮治療制劑（TDDS，TTS）系指經皮給藥的新制劑，常用的劑型為貼劑。經皮給藥系統除貼劑外還可以包括軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等,目前已有許多產品上市并取得很大成功。第九節經皮給藥制劑二、經皮給藥制劑吸收機制及促進吸收的方法皮膚的結構主要分為四個層次，即角質層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質層和生長表皮合稱表皮。人體皮膚的基本生理結構（一）皮膚的基本生理結構第九節經皮給藥制劑二、經皮給藥制劑吸收機制及促進吸收的方法1.透過角質層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，轉移至體循環這是藥物經皮吸收的主要途徑。藥物的經皮吸收主要是通過皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層中的藥物濃度之差以被動擴散的方式進行轉運。在整個滲透過程中含有類脂質的角質層起主要的屏障作用。因此，藥物的脂溶性越高越易透過皮膚。2.通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收在大多數情況下不是藥物的主要吸收途徑，對于離子型藥物及水溶性大分子，是主要的吸收途徑。經皮離子導入過程中，皮膚附屬器是離子型藥物透過皮膚吸收的主要通道。（二）藥物在皮膚內的轉移第九節經皮給藥制劑二、經皮給藥制劑吸收機制及促進吸收的方法1.二甲基亞砜及其同系物

2.氮酮類化合物

3.醇類化合物包括各種短鏈醇、脂肪醇及多元醇等。丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇也常作為促進劑作用；4.表面活性劑通常陽離子型作用大于陰離子型；5.其他透皮促進劑尿素、揮發油如薄荷油、松節油及氨基酸等。（三）常用的吸收促進劑第九節經皮給藥制劑三、經皮給藥制劑的組成（一）膜控釋型第九節經皮給藥制劑三、經皮給藥制