藥劑基礎(chǔ)及概述 3

第二章液體制劑目錄第八節(jié)混懸劑第九節(jié)乳劑第十節(jié)不同給藥途徑液體制劑第十一節(jié)液體制劑的包裝與貯存第二章液體制劑學(xué)習(xí)目標(biāo)混懸劑的概念、制法、常用穩(wěn)定劑的種類與應(yīng)用；乳劑的概念、分類、常用的乳化劑種類及乳劑的不穩(wěn)定性。掌握混懸劑的不穩(wěn)定性；乳劑的形成理論、制備方法；混懸劑和乳劑的臨床使用方法。熟悉合劑、含漱劑、滴牙劑、滴鼻劑、滴耳劑、搽劑、涂劑、洗劑與沖洗劑、灌腸劑的概念；液體制劑的包裝與貯存。了解第二章液體制劑第八節(jié)混懸劑第二章液體制劑難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在液體中形成的非均相液體藥劑。多用水作分散介質(zhì)，也可用植物油作分散介質(zhì)。第八節(jié)混懸劑一、概述難溶性固體藥物0.5μm～10μm液體混懸劑的適用范圍第八節(jié)混懸劑一、概述1234用藥劑量超過溶解度難溶性藥物延長藥效兩種溶液混合時藥物溶解度降低或產(chǎn)生難溶性化合物毒劇藥、劑量小藥物不宜制成混懸液！??！混懸劑標(biāo)簽上應(yīng)注明“用前搖勻”?；鞈覄┑馁|(zhì)量要求◆符合一般液體制劑質(zhì)量要求◆微粒大小均勻◆沉降緩慢且不結(jié)塊，輕搖后能迅速分散◆具有適宜黏度◆外用混懸劑應(yīng)易于涂布第八節(jié)混懸劑一、概述熱力學(xué)不穩(wěn)定——微粒分散度大，具有較高的表面自由能，易聚集動力學(xué)不穩(wěn)定——微粒和分散介質(zhì)的密度差，重力作用下，易沉降第八節(jié)混懸劑二、混懸劑的穩(wěn)定性

沉降

聚集(一)潤濕第八節(jié)混懸劑二、混懸劑的穩(wěn)定性混懸微粒表面能否被分散介質(zhì)潤濕，與穩(wěn)定性有關(guān)。微粒易潤濕，易制成均勻分散、穩(wěn)定的混懸劑；微粒難潤濕，會漂浮在液面或下沉，不易均勻分散，穩(wěn)定性差。（二）混懸微粒的電荷與水化第八節(jié)混懸劑二、混懸劑的穩(wěn)定性◆混懸微粒荷電，具雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位（主），微粒間產(chǎn)生排斥?！粑⒘：呻?，水分子形成水化膜，阻止微粒相互聚結(jié)（疏水性藥物弱）◆向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可改變雙電層構(gòu)造和厚度，使混懸劑的聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝。（三）混懸微粒的沉降第八節(jié)混懸劑二、混懸劑的穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性的方法：◆減小微粒半徑——研磨、粉碎◆增加分散介質(zhì)黏度，減小密度差——加入助懸劑(四)絮凝與反絮凝第八節(jié)混懸劑二、混懸劑的穩(wěn)定性加入適量電解質(zhì)ζ電位降低到一定程度絮凝反絮凝加入電解質(zhì)升高ζ電位20～25mV特點：沉降速度快、體積大，不結(jié)塊，振搖后能迅速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài)。(五)晶型的轉(zhuǎn)變與結(jié)晶增長現(xiàn)象第八節(jié)混懸劑二、混懸劑的穩(wěn)定性混懸劑放置小微粒微粒沉降速度大微粒減少增多加快

制備混懸劑時，不僅要考慮微粒大小，還應(yīng)考慮粒子大小的一致性。也可加入抑晶劑。(六)分散相的濃度和溫度第八節(jié)混懸劑二、混懸劑的穩(wěn)定性●同一分散介質(zhì)中，分散相濃度增加，穩(wěn)定性降低?！駵囟瓤捎绊懰幬锏娜芙舛?、溶解速度、沉降速度、絮凝速度等。●冷凍可破壞混懸劑網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。第八節(jié)混懸劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑●混懸劑為不穩(wěn)定體系，為增加其物理穩(wěn)定性，在制備時常加人使混懸劑穩(wěn)定的附加劑，稱為穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑◆潤濕劑◆助懸劑◆絮凝劑和反絮凝劑第八節(jié)混懸劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑(一)潤濕劑◆疏水性藥物不易被水潤濕，且微粒表面吸附空氣，不易制備，加入潤濕劑，可增加其親水性?！舫Ｓ脻櫇駝篐LB值7～9之間表面活性劑：聚山梨酯類、泊洛沙姆外用：肥皂、月桂醇硫酸鈉甘油、乙醇：潤濕效果不強第八節(jié)混懸劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑(二)助懸劑甘油（外用）糖漿（內(nèi)服，矯味）高分子天然高分子：阿拉伯膠、西黃蓍膠（加防腐劑）合成高分子：纖維素類、聚維酮（性質(zhì)穩(wěn)定，須注意配伍）觸變膠硅酸類低分子硅皂土單硬脂酸鋁溶解于植物油中第八節(jié)混懸劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑(三)絮凝劑和反絮凝劑◆同種電解質(zhì)，因用量不同，可以是絮凝劑，也可以是反絮凝劑。◆根據(jù)用藥目的、混懸劑的質(zhì)量及絮凝劑與反絮凝劑的作用特點來選擇。要求微粒細(xì)、分散好的混懸劑，需要使用反絮凝劑。大多數(shù)需要儲存放置的混懸劑宜選用絮凝劑，其沉降體系疏松，易于分散?！糇⒁庑跄齽?、反絮凝劑和助懸劑之間是否有配伍禁忌。◆常用種類：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及氯化物第八節(jié)混懸劑四、混懸劑的制備d=0.5μm～10μm分散法凝聚法

制備混懸劑時應(yīng)考慮盡可能使混懸劑微粒分散均勻，降低微粒的沉降速度，使混懸劑穩(wěn)定。其制備方法有分散法和凝聚法。第八節(jié)混懸劑四、混懸劑的制備(一)分散法分散介質(zhì)用潤濕劑研固體藥物微粒后加液研磨（1:0.4～0.6）先干研親水性固體疏水性固體◆將藥物粉碎成微粒，直接分散在液體分散介質(zhì)中制成混懸劑。◆質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法第八節(jié)混懸劑四、混懸劑的制備(二)凝聚法物理凝聚改變?nèi)芙舛然瘜W(xué)凝聚化學(xué)反應(yīng)混懸顆粒大小的藥物分子狀態(tài)的藥物

通過化學(xué)或物理的方法使分子或離子分散狀態(tài)的藥物溶液凝聚成不溶性的藥物微粒制成混懸劑的方法。第八節(jié)混懸劑五、混懸劑的質(zhì)量評價1．微粒大小混懸劑微粒大小及其分布◆質(zhì)量和穩(wěn)定性測定方法：顯微鏡法庫爾特計數(shù)法濁度法光散射法◆藥效和生物利用度第八節(jié)混懸劑五、混懸劑的質(zhì)量評價2．沉降體積比沉降體積比是指沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比。V0VF值在1～0之間，F(xiàn)值愈大，表明混懸劑就愈穩(wěn)定?？诜鞈覄?包括干混懸劑)沉降體積比應(yīng)不低于O.90。第八節(jié)混懸劑五、混懸劑的質(zhì)量評價3．絮凝度絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，用以評價絮凝劑的效果，預(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性。

β表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)，β值愈大，絮凝效果愈好，混懸液的穩(wěn)定性愈高。H∞H去除絮凝劑第八節(jié)混懸劑五、混懸劑的質(zhì)量評價4．重新分散試驗優(yōu)良的混懸劑經(jīng)儲存后再經(jīng)振搖，沉降物應(yīng)能很快重新分散，如此才能保證服用時混懸劑的均勻性和藥物劑量的準(zhǔn)確性。5．流變學(xué)測定采用旋轉(zhuǎn)粘度計測定混懸液的流動曲線，根據(jù)流動曲線的形態(tài)確定混懸液的流動類型，用以評價混懸液的流變學(xué)性質(zhì)。6.ζ電-電位測定第八節(jié)混懸劑六、典型處方與制備工藝分析

【制備】將磺胺嘧啶混懸于200ml純化水中，將氫氧化鈉加適量純化水溶解后緩緩加入到磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶與氫氧化鈉反應(yīng)生成磺胺嘧啶鈉溶解；將枸櫞酸與枸櫞酸鈉加適量純化水溶解，過濾，緩緩加入到磺胺嘧啶鈉溶液中，不斷攪拌，析出磺胺嘧啶；最后加入單糖漿和羥苯乙酯乙醇溶液，加純化水至全量，攪勻，即得?；前粪奏せ鞈乙禾幏交前粪奏?00g氫氧化鈉16g枸櫞酸鈉50g枸櫞酸29g單糖漿400ml4％羥苯乙酯乙醇溶液10m1

純化水適量加至1000ml第八節(jié)混懸劑【解析】枸櫞酸鈉與枸櫞酸組成緩沖液，調(diào)節(jié)混懸液的pH；單糖漿為矯味劑，并起助懸作用；羥苯乙酯為防腐劑，應(yīng)在攪拌下緩慢加入，避免因溶劑變化析出結(jié)晶。四、典型處方與分析第九節(jié)乳劑第二章液體制劑第九節(jié)乳劑乳劑系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以細(xì)小液滴的形式分散在另一種液體中形成的非均相液體制劑，可供內(nèi)服或外用。一、概述非均相液體體系分散形成一種液體另一種互不相溶液體微小液滴第九節(jié)乳劑(一)乳劑的組成一、概述分散相、內(nèi)相、非連續(xù)相分散介質(zhì)、外相、連續(xù)相乳化劑水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—與水不相混溶的有機液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑第九節(jié)乳劑(二)乳劑的分類一、概述油水水/油W/O水油油/水O/W“/”讀作包，從后往前讀：水包油型單乳復(fù)乳1.按分散系統(tǒng)的組成分類水/油/水油/水/油W/O/WO/W/O第九節(jié)乳劑(二)乳劑的分類一、概述乳劑類型的鑒別鑒別方法

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀通常為乳白色接近油的顏色稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性染料外相染色內(nèi)相染色油溶性染料內(nèi)相染色外相染色第九節(jié)乳劑(二)乳劑的分類一、概述2.按乳滴大小分類◆普通乳:液滴直徑大小在1～100um之間，呈乳白色不透明液體。屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)?！魜單⑷?液滴直徑在0.1～1.0um之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性不如納米乳，可熱壓滅菌，但滅菌時間太長或重復(fù)滅菌，也會分層，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)。

◆納米乳:液滴直徑在10～100nm之間，其乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系，應(yīng)熱壓滅菌或離心液不會分層。第九節(jié)乳劑（三）乳劑特點一、概述◆

液滴的分散度高ー吸收快、藥效好，生物利用度高；◆油性藥物的乳劑ー計量準(zhǔn)確，服用方便；◆O/W型乳劑—可掩蓋不良味道；◆外用乳劑ー改善皮膚、粘膜的透過性，減少刺激；◆靜脈注射乳劑ー體內(nèi)分布快、有靶向性。第九節(jié)乳劑二、乳劑的形成理論加入適應(yīng)的乳化劑適宜的相比分散過程降低兩相的界面張力形成牢固的乳化膜穩(wěn)定過程第九節(jié)乳劑二、乳劑的形成理論（一）降低表面張力油水兩相混合時：兩液界面自由能增大,易出現(xiàn)合并分層，必須加入乳化劑降低表面張力（二）形成牢固的乳化膜乳化膜降低油、水間的界面張力和表面自由能，并可阻止乳滴合并（三）乳化劑對乳劑的類型的影響乳劑類型主要由乳化劑的性質(zhì)和乳化劑的HLB值決定（四）相比對乳劑的影響分散相濃度一般10~50%；分散相濃度＞50%，易轉(zhuǎn)相，不穩(wěn)定第九節(jié)乳劑三、乳化劑(一)乳化劑的種類優(yōu)良的乳化劑

強乳化能力

穩(wěn)定界面膜

增加乳劑粘度

穩(wěn)定、無毒、無刺激第九節(jié)乳劑三、乳化劑(一)乳化劑的種類1.天然乳化劑乳化能力強，親水性強，多為O/W型；可作增稠劑；易受微生物的污染，需臨時配制或添加適當(dāng)?shù)姆栏瘎?。常用品種：阿拉伯膠西黃蓍膠明膠卵磷脂通?；旌鲜褂渺o脈用第九節(jié)乳劑三、乳化劑(一)乳化劑的種類2．合成乳化劑◆

陰離子型表面活性劑：一價堿金屬皂(O／W型)，二價金屬皂(W／O型)，有機胺皂(O／W型)，十六烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鈉◆

陽離子型表面活性劑：毒性大，具有抗菌活性◆

非離子型表面活性劑：聚山梨酯類(即吐溫類，O／W型)和脂肪酸山梨坦類(即司盤類，W／O型)。3．固體粉末乳化劑◆

O／W型：硅藻土、氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、白陶土◆

W／O型：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂第九節(jié)乳劑三、乳化劑(二)乳化劑的選擇1.乳劑的類型2.乳劑給藥途徑◆口服：天然乳化劑或某些親水性非離子型表面活性劑◆外用：無刺激性乳化劑，長期應(yīng)用無毒性◆注射：磷脂、泊洛沙姆

3.乳化劑性能4.混合乳化劑◆將乳化劑混合使用可改變HLB值，增大乳化劑的適用范圍。第九節(jié)乳劑四、乳劑的穩(wěn)定性(一)乳化劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象1.轉(zhuǎn)相

現(xiàn)象：乳劑由O/W變?yōu)閃/O，或W/O變?yōu)镺/W

原因：-相比的影響

-乳化劑的性質(zhì)改變

-添加反類型的乳化劑

第九節(jié)乳劑四、乳劑的穩(wěn)定性(一)乳化劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象2.分層

現(xiàn)象：分散相會逐漸上浮或下沉

原因：分散相與連續(xù)相之間的密度差

特點：-可逆，經(jīng)振搖后恢復(fù)-上浮或下沉的速度符合Stokes定律-分層后易引起絮凝和破壞

措施：增加連續(xù)相的粘度

第九節(jié)乳劑四、乳劑的穩(wěn)定性(一)乳化劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象3.絮凝

現(xiàn)象：分散相液滴發(fā)生可逆的聚集成團，形成疏松聚集體

原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑中和液滴表面電荷，ζ電位降低

特點：-可逆-液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性-加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低

措施：調(diào)整ζ電位

第九節(jié)乳劑四、乳劑的穩(wěn)定性(一)乳化劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象4.破裂

現(xiàn)象：分散相液滴合并，進而分成油水兩相

原因：-過冷、過熱；添加相反類型的乳化劑；添加電解質(zhì)；離心力；添加油水兩相都能溶解的溶劑；微生物的作用

特點：-不可逆-水化膜已破壞第九節(jié)乳劑四、乳劑的穩(wěn)定性(一)乳化劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象5.酸敗

現(xiàn)象：油或乳化劑發(fā)生變質(zhì)

原因：外界因素(光、熱、空氣等)及微生物的作用

特點：-不可逆

措施：-添加抗氧劑或防腐劑O2第九節(jié)乳劑四、乳劑的穩(wěn)定性(二)影響乳劑穩(wěn)定性的因素1．乳化劑的性質(zhì)與用量

一般用量為制備乳劑量的0.5％～10％。2．粘度和溫度

乳化最適宜的乳化溫度為50～70℃。儲存溫度以室溫為佳。3．分散相的濃度與乳滴大小

一般分散相濃度在50％左右，乳滴越小，乳劑越穩(wěn)定，在制備乳劑時應(yīng)盡可能保持乳滴大小均勻。4.乳化時間

乳化時間需要根據(jù)經(jīng)驗來確定。第九節(jié)乳劑五、乳劑的制備(一)干膠法油膠沿同一方向研磨初乳乳劑加水稀釋研勻一次性加入比例量的水

關(guān)鍵：制備初乳，器具干燥

制備初乳時油水膠比例：

乳化劑：-阿拉伯膠-阿拉伯膠+西黃蓍膠植物油為4：2：1揮發(fā)油為2：2：1液狀石蠟為3：2：1第九節(jié)乳劑五、乳劑的制備(二)濕膠法水膠沿同一方向研磨初乳乳劑加水稀釋研勻分次加入油

特點：-初乳油水膠比例與干膠法相同-適于制備樹脂類藥物的乳劑-沒有干膠法易于形成乳劑第九節(jié)乳劑五、乳劑的制備（三）兩相交替加入法

向乳化劑中少量多次交替加入水或油

乳化劑：天然膠類、固體微粒乳化劑（四）新生皂法植物油堿液攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等

新生皂（鈉皂、有機胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）第九節(jié)乳劑五、乳劑的制備（五）機械法

乳化設(shè)備：

膠體磨、乳勻、真空乳化、超聲波乳化裝置水相乳化劑油相混合乳化乳劑第九節(jié)乳劑五、乳劑的制備(六)乳劑中添加藥物的方法

親油性藥物——溶解于油相；

親水性藥物——溶解于水相；

藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨藥物，制成乳劑。相似相溶原理第九節(jié)乳劑六、乳劑的質(zhì)量評價(一)乳劑粒徑大小的測定◆顯微鏡測定法、庫爾特計數(shù)器測定法、激光散射光譜(PCS)法及透射電鏡(TEM)法(二)分層現(xiàn)象觀察◆采用離心法加速其分層。4000rpm離心15min，如不分層可認(rèn)為乳劑質(zhì)量穩(wěn)定。(三)乳滴合并速度測定第九節(jié)乳劑五、典型處方與分析魚肝油乳處方魚肝油368ml西黃蓍膠9g聚山梨酯8012.5g甘油19g苯甲酸1.5g糖精鈉O.3g杏仁油香精

2.8g香蕉油香精

0.9g純化水共制1000ml第九節(jié)乳劑【解析】處方中魚肝油為主藥，聚山梨酯80為乳化劑，西黃蓍膠為輔助乳化劑，甘油為穩(wěn)定劑，苯甲酸為防腐劑，糖精為甜味劑，杏仁油香精、香蕉油香精為芳香矯味劑。四、典型處方與分析

【制備】將糖精溶解于純化水中，加甘油混合，加入到粗乳機內(nèi)，攪拌5分鐘，用少量魚肝油將苯甲酸、西黃蓍膠潤勻后加入到粗乳機內(nèi)，攪拌5分鐘，加入聚山梨酯80，攪拌20分鐘，緩慢均勻地加入魚肝油，攪拌80分鐘，加入香蕉油香精、杏仁油香精，攪拌10分鐘后粗乳液即成。將粗乳液緩慢均勻地加入到膠體磨中，重復(fù)研磨2～3次，得細(xì)膩的乳液，用二層紗布過濾，并靜置脫泡，即得。第十節(jié)不同給藥途徑液體制劑第二章液體制劑第十節(jié)不同給藥途徑液體制劑一、合劑合劑系指主要以水為分散介質(zhì)，含兩種或兩種以上藥物的內(nèi)服液體藥劑(滴劑除外)。單劑量包裝的合劑也稱口服液。含漱劑是指清潔咽喉、口腔用的液體制劑。多為水溶液，也有含少量乙醇及甘油的溶液。含漱劑常加適量著色劑，表示外用漱口不可咽下。含漱劑的pH要求微堿性。二、含漱劑第十節(jié)不同給藥途徑液體制劑三、滴牙劑

滴牙劑系指用于局部牙孔的液體制劑。藥物濃度較大，刺激性和毒性較大，使用時不能接觸粘膜。滴牙劑一般不發(fā)給患者，由醫(yī)護人員施與患者。滴鼻劑系指由藥物與適宜輔料制成的澄明溶液、混懸液或乳狀液，供滴人鼻腔用的鼻用液體制劑。

滴鼻劑pH應(yīng)為5.5～7.5，有一定的緩沖力；與鼻粘液呈等滲或略高滲；裝量不超過1Oml。配制滴鼻劑所用的用具，必須經(jīng)過滅菌，必要時可加入適當(dāng)抑菌劑。四、滴鼻劑第十節(jié)不同給藥途徑液體制劑五、滴耳劑滴耳劑系指藥物與適宜輔料制成的水溶液，或由甘油或其他適宜溶劑和分散介質(zhì)制成的澄明溶液、混懸液或乳狀液，供滴入外耳道用的液體制劑。pH最好呈弱酸性。六、搽劑搽劑系指藥物用乙醇、油或適宜的溶劑制成的溶液、乳狀液或混懸液，供無破損皮膚揉擦用的液體制劑。

標(biāo)簽上注明“不可口服”，一般不用于破損的皮膚。第十節(jié)不同給藥途徑液體制劑七、涂劑涂劑系指含藥物的水性或油性溶液、乳狀液、混懸液，供臨用前用消毒紗布或棉球等蘸取或涂于皮膚或口腔與喉部粘膜的液體制劑。

多為消毒、消炎藥物的甘油溶液，標(biāo)簽上應(yīng)注明“不可口服”。第十節(jié)不同給藥途徑液體制劑八、洗劑與沖洗劑洗劑系指含藥物的溶液、乳狀液、混懸液，供清