眼動反向掃視任務評估神經退行性疾病中執行功能的研究進展總結2026

眼動反向掃視任務評估神經退行性疾病中執行功能的研究進展總結2026神經退行性疾病主要包括帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、多發性硬化(multiplesclerosis，MS)和肌萎縮側索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)等，其核心病理特征為神經元進行性丟失與病理性蛋白異常聚集[1-4]。在疾病早期，此類患者即可出現高級認知功能受損，以執行功能損害最為典型，突出表現為抑制控制功能減弱，可能出現決策速度變慢、沖動性增強和注意力難以集中等異常[5]。若能在前驅期或疾病早期識別這些認知變化，對開展疾病早期干預、進而改善患者生活質量具有重要意義。然而，傳統的神經心理量表評估通常依賴受試者的語言表達和精細運動能力，對疾病早期細微的認知改變敏感性不足，難以滿足早期篩查需求。眼動追蹤(eye-tracking，ET)技術通過記錄反向掃視任務(antisaccadetask，AST)中的客觀參數，以無創形式定量檢測抑制控制功能，進而反映整體執行功能水平[6]。該任務要求受試者抑制對突發刺激的本能掃視反應，并主動將視線投向刺激相反的方向，其成功執行依靠前額葉－皮層下神經網絡的協同配合[6-7]。由于無需肢體運動或語言參與，該技術特別適用于伴有震顫或言語障礙等癥狀的神經退行性疾病患者。本文系統梳理PD、AD、MS和ALS中AST的眼動指標特征，及其與前額葉－基底節等腦網絡病理改變的內在關聯，并總結現有AST眼動指標參考范圍與臨床應用路徑，探討AST眼動指標作為無創評估抑制控制功能生物標志物的潛在臨床價值，以期推動AST評估在神經退行性疾病中的臨床應用。一、ET技術與認知功能ET技術具備精確、客觀、經濟等多方面優勢，已廣泛應用于神經系統疾病認知功能的評估研究中[8-9]。該技術的神經學基礎在于眼球運動由多級眼外肌和神經傳導通路執行，并通過大腦皮層、腦干與小腦構成的神經網絡進行協同調控[10]。ET技術主要捕捉兩類核心眼動模式：一是注視，即視線在某個位點穩定停留，其持續時間和注視穩定性可反映個體注意力的維持能力[11]；二是掃視，即視線在不同目標間的快速跳躍，其掃視潛伏期、掃視幅度等指標可區分是外界刺激驅動的反射行為，還是由內在意圖控制的自主行為[12]。目前，主流的ET技術以紅外瞳孔－角膜反射原理為核心，設備校準精度直接決定眼動信號采集質量[13]。但在實際操作中，受試者的長睫毛、眼瞼下垂或佩戴的矯正鏡片等因素都可能干擾瞳孔、角膜的反射成像，進而影響原始信號采集，這是該技術臨床推廣應用中亟待優化的問題。在認知功能評估中，ET技術雖無法直接檢測腦活動，但為“視覺行為－腦神經機制”關聯研究搭建了關鍵橋梁。研究證實，異常注視模式與記憶編碼功能缺陷密切相關，掃視潛伏期延長等指標異常可映射前額葉執行控制網絡功能障礙，而瞳孔動態變化特征可量化個體認知負荷水平[14]。值得注意的是，執行功能相關腦區(前扣帶回、額葉眼動區及頂葉皮層)在掃視[15]、視覺搜索等任務中呈同步激活，表明眼動行為可間接反映大腦高階認知環路的功能狀態。ET技術憑借毫秒級時間分辨率及掃視幅度、注視穩定性等量化參數，能客觀捕捉受試者自然情境下的眼球行為特征，具備成為高級認知功能障礙早期篩查工具的潛力[16]。二、AST在各類ET任務中，注視和掃視行為被廣泛用于評估認知功能，其中正向掃視任務(prosaccadetask，PST)和AST因指令簡單、能有效測量潛在認知能力而備受關注[17]。PST要求受試者快速朝向視覺目標產生反射性眼球運動，而AST則要求受試者抑制這種本能反應，主動將目光移向視覺目標相反方向[18]。AST在執行過程中需調用工作記憶(用于記住指令)、反應抑制(負責壓制本能)、自主行動(執行反向眼動)等多種認知過程，是評估執行功能與注意力的敏感工具。AST通常在間隙范式或重疊范式下進行。間隙范式是指在目標刺激呈現前，中央注視點先消失，經過一段空白期后再呈現目標刺激，其標準操作流程為：中央注視點首先呈現1000~2500ms(時間隨機化以消除預期效應)，隨后消失并持續200ms空白期，目標刺激隨即出現在水平方向±10°位置(隨機上下左右)，呈現1000~2000ms后消失，試次間設置500~1200ms空白屏[19](圖1A)。從生理機制角度分析，間隙期間注視點消失減少了視覺輸入對上丘的抑制作用，降低了掃視啟動閾值，從而縮短掃視潛伏期并增加快速掃視比例。重疊范式則是指中央注視點在目標刺激呈現后仍繼續保持可見，即注視點與目標同時呈現，其標準操作流程為：中央注視點呈現1000~2500ms后目標刺激出現，兩者同時呈現200ms后注視點消失，目標刺激繼續呈現1000~2000ms，試次間設置500~1200ms空白屏[20](圖1B)。從生理機制角度分析，注視點的持續存在會與目標刺激產生視覺競爭，頂葉皮層和額葉眼動區需輸出更強的自上而下抑制信號以克服注視維持反射，對前額葉執行控制網絡的調控能力要求更高。AST的關鍵分析指標有掃視潛伏期、方向正確率、錯誤校正率。掃視潛伏期定義為目標出現到首次掃視的時間間隔，可反映大腦信息處理、決策的速度；方向正確率為成功完成AST的比例，是衡量抑制控制功能的核心指標；錯誤校正率為方向錯誤試次中成功糾正視線至目標對側的試次比例，與工作記憶、認知靈活性相關。AST的順利完成是一次精密的協作，當視覺信號傳入上丘產生反射性掃視沖動時，背外側前額葉皮層(dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC)會通過自上而下的抑制通路阻斷該反射，同時激活額葉眼動區發起自主性反向掃視[21]；功能性影像研究證實，DLPFC的右側功能偏側化與前扣帶皮層的沖突監控功能是AST成功的核心神經基礎[22](圖1C)。三、神經退行性疾病中的AST眼動指標特征1.PD：PD的核心運動癥狀表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩以及姿勢平衡障礙[23]。除典型運動損傷外，PD患者常伴隨認知功能損害，以抑制控制缺陷最為突出，是影響患者生活質量的重要因素[24]。傳統認知評估手段多依賴肢體運動應答，易受PD運動功能障礙干擾，導致認知損傷被掩蓋、難以精準評估。而基于ET技術的AST可對掃視潛伏期、方向錯誤率等指標進行量化，為評估PD患者執行功能提供了客觀可靠的工具[25]。一項Meta分析顯示，PD患者的AST掃視潛伏期更長，方向錯誤率也更高；且掃視潛伏期和PD運動癥狀嚴重程度(統一帕金森病評定量表第三部分運動評分、Hoehn-Yahr分期)、病程呈顯著正相關，提示AST眼動指標具有成為追蹤PD疾病進展生物標志物的潛力[6]。從神經機制層面分析，PD患者AST眼動異常可能與紋狀體多巴胺缺乏導致的DLPFC-紋狀體環路功能失調有關；該環路受損后，DLPFC的抑制控制能力下降，無法有效抑制反射性掃視[26](圖2A)。然而，也有研究指出AST表現并未隨PD病程進展出現明顯惡化，提示AST相關指標的縱向演變規律有待進一步驗證[27]。近年來，人工智能與機器學習技術為AST的臨床轉化提供了新支撐。有研究通過整合多維AST指標與微掃視、平滑追隨增益等其他眼動特征，并基于支持向量機、隨機森林等算法，構建了高精度PD認知分型模型，其分型準確率可達92.73%，受試者工作特征曲線下面積為0.9708，有效提高了眼動生物標志物對PD的判別效能[28-29]。此外，多巴胺能藥物與神經調控手段對PD患者AST眼動指標的影響存在明顯分化。左旋多巴的短期治療難以顯著改善AST眼動異常，而長期治療可通過修復多巴胺環路功能，從而降低方向錯誤率[6]。多巴胺激動劑雖可縮短AST掃視潛伏期，卻會增加方向錯誤率[30]。丘腦底核-腦深部電刺激(STN-DBS)能夠通過增強運動沖動性，顯著縮短掃視潛伏期，但對方向錯誤率無明顯影響[31]。上述結果表明，PD患者的抑制控制網絡針對不同治療方式呈現出差異化應答特征。綜上，AST眼動指標能夠作為輔助工具，協助反映PD運動損傷程度與病程變化，且可區分不同藥物、神經調控方案對抑制控制環路的差異化作用。未來研究可將神經調控技術與計算建模相結合，進一步揭示AST眼動指標和多巴胺環路動態變化之間的關系。2.AD：AD的核心病理特征為腦內β-淀粉樣蛋白斑塊沉積、神經原纖維纏結形成和神經炎癥介導的進行性神經元損傷，其神經退行性病變常在臨床癥狀出現前10~20年已發生[32]。遺忘型輕度認知障礙(amnesticmildcognitiveimpairment，aMCI)以顯著的情景記憶損害為核心特征，是AD的重要前驅階段，該階段患者具有記憶或其他認知功能損害，但日常生活能力尚存[33]。現有證據表明，AD早期即可出現執行功能和注意力缺陷，其中包括抑制控制障礙[34]。相關研究表明，與健康對照者相比，aMCI和AD患者在AST中表現出掃視潛伏期延長、方向錯誤率升高和錯誤校正率降低，提示患者抑制控制功能受損，犯錯后自我修正能力減退[21，35]。結構影像學研究發現，AD患者AST表現異常與顳下回皮質變薄密切相關[36]。功能影像學研究進一步揭示，在AST中，健康老年人表現為頂葉激活水平隨年齡增長而降低，提示正常衰老過程中存在抑制控制功能減退；而aMCI患者在此基礎上出現額葉眼動區激活水平進一步減弱，提示AD前驅期存在額外的神經損傷[37]。正常衰老所致認知衰退主要由額葉－紋狀體環路功能下降介導，而AD的執行功能損傷主要歸因于前額葉－海馬神經環路功能異常[38](圖2B)。精細化重采樣統計分析發現，輕度AD患者的掃視錯誤率顯著高于aMCI患者及健康對照者，且方向錯誤率與執行功能測驗得分呈顯著負相關，提示該指標可反映認知損傷嚴重程度，有望輔助區分AD的不同認知損傷階段[39]。此外，AST的方向錯誤率存在明顯的任務序列調節效應：當前方向錯誤率會隨著既往錯誤率增加而升高，而糾正錯誤后的試次錯誤概率會顯著降低，表明抑制控制缺陷存在“學習效應”[40]。除認知控制層面的動態調節外，AD患者在情緒加工維度同樣表現出異常特征。在情緒刺激響應上，健康對照者對負性刺激的方向錯誤率更高，而AD患者在不同任務中的情緒刺激無顯著差異，該特征與AD早期杏仁核萎縮引發的自下而上情緒加工通路障礙相契合[41]。上述發現共同證實，AST的方向錯誤率可反映AD早期執行功能抑制缺陷，為其作為相關生物標志物提供了有力依據。然而，充分挖掘該指標在AD前驅期篩查、病情進展預測及疾病精準鑒別中的臨床應用價值，仍需依托多維數據分析與人工智能技術的進一步挖掘。Lage等[42]納入93例受試者開展研究，聯合PST、AST、記憶掃視及平滑追隨等多維眼動指標構建機器學習模型，采用支持向量機區分AD患者與健康對照者的受試者工作特征曲線下面積達0.975，準確率達94.8%；采用k-近鄰算法區分AD患者與行為變異型額顳葉癡呆患者的受試者工作特征曲線下面積達0.925，以上結果提示基于多維眼動指標構建的機器學習模型在癡呆鑒別診斷中具有良好的臨床應用潛力。Opwonya等[43]通過整合594例受試者的眼動指標、神經心理學量表得分及人口學資料等多模態數據，構建極端梯度提升(XGBoost)模型，將篩查MCI患者的受試者工作特征曲線下面積提升至0.840。綜上所述，AST能夠特異性反映AD早期前額葉－海馬神經環路功能異常，可定量評估抑制控制缺陷程度。未來可通過機器學習方法整合多模態臨床與影像數據，提升AST相關指標的臨床應用效能，從而為AD的早期識別與病情進展監測提供更精準的評估工具。3.MS：MS的神經損傷由神經炎癥和神經退行性病變兩大機制介導，常伴隨廣泛認知功能障礙，其中以執行功能、抑制控制缺陷最為常見[44-46]。簡明可重復神經心理測驗組合(BRB-N)等傳統神經心理測試操作復雜、耗時長，而簡短的眼動任務不易受到練習效應的干擾，能夠從感覺－信息整合層面反映中樞神經網絡的功能狀態[11]。現有研究顯示，MS患者普遍存在眼動異常現象，且該類異常與日常功能損害、認知衰退有著緊密關聯[47]。與健康對照者相比，MS患者AST方向錯誤率顯著升高，這一表現反映了MS患者存在執行控制功能缺陷[48]。最新研究發現，借助平板電腦進行ET評估，聯合掃視潛伏期、方向錯誤率和平滑追隨增益等指標可解釋高達84%的臨床殘疾評分變異，展現出AST眼動指標作為可擴展數字生物標志物的巨大潛力[49]。從神經機制層面分析，MS患者的AST異常涉及多層次神經網絡損傷(圖2C)：(1)可能源于額葉－基底節通路白質萎縮導致的自上而下控制失效[50]；(2)可能與小腦微結構損傷相關，如白質完整性下降、灰質萎縮[51]；(3)還可能涉及動眼神經網絡整體的功能連接紊亂，如δ/θ頻段連接異常[52]。4.ALS：ALS并非單純運動系統疾病，常伴有前額葉回路相關的執行功能損害，其中包括抑制控制缺陷[53]。針對運動功能嚴重受損的ALS患者，不依賴肢體運動配合的AST具備獨特的評估優勢。功能性磁共振成像研究發現，與健康對照者相比，ALS患者DLPFC的激活水平顯著減弱，且該改變與AST方向錯誤率增加直接相關[54]；同時，額葉眼動區和輔助眼動區激活呈現代償性增強，提示中樞神經系統可能通過功能重組代償抑制控制缺陷[54-55]。一些縱向隨訪研究顯示，ALS患者的AST眼動指標異常會隨著疾病進展而持續加重，進入不完全閉鎖狀態(incompletelockedinstate，iLIS)后該損害更為突出，但認知功能下降的速度慢于運動功能減退[56-57]。C9orf72基因的六核苷酸重復擴增是ALS常見的遺傳病因，該突變可造成DLPFC神經元及髓鞘損傷(圖2D)。Behler等[58]發現，無癥狀C9orf72基因突變攜帶者AST方向錯誤率異常升高，且該異常與執行功能下降顯著相關，提示抑制控制缺陷可能是C9orf72基因突變相關ALS發病前極早期的非運動生物標志物。此外，隨著技術的發展，利用智能手機應用進行居家眼動監測已成為可能，為遠程追蹤ALS患者的認知狀態和采集生物標志物提供了可行方案[59]。四、AST眼動指標在神經退行性疾病相關研究中的參考范圍基于上述研究證據，筆者匯總了AD/aMCI、PD、MS和ALS這四種神經退行性疾病的AST檢測范式、眼動指標參考范圍及主要發現，以期為臨床診斷應用提供參考依據(表1)。五、AST臨床檢測標準化流程與應用路徑上述研究結果表明，AST可作為客觀量化評估抑制控制功能的工具，具備良好的臨床轉化價值。但若要將其常規應用于臨床診療，需建立統一規范的檢測流程。筆者根據現有研究繪制了“AST臨床檢測標準流程圖”以供參考(圖3)，例如：針對存在認知相關主訴或屬于神經退行性疾病高危人群，可在常規神經心理量表評估基礎上引入標準化AST