成人2型糖尿病口服降糖藥聯(lián)合治療專家共識（2025版）

成人2型糖尿病口服降糖藥聯(lián)合治療專家共識（2025版）一、共識制定背景與證據(jù)基礎(chǔ)2型糖尿?。═2DM）是一種進(jìn)展性代謝疾病，隨著病程延長，β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退、外周組織胰島素抵抗持續(xù)存在，單藥治療往往難以長期維持血糖達(dá)標(biāo)。我國最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，18歲以上成人T2DM患病率達(dá)12.8%，而血糖達(dá)標(biāo)率僅為36.7%，其中單藥治療患者達(dá)標(biāo)率不足30%，聯(lián)合治療是提升血糖控制率、減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的核心策略。本共識基于2020年以來發(fā)表的127項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、32項(xiàng)真實(shí)世界研究及18項(xiàng)薈萃分析，結(jié)合我國人群疾病特點(diǎn)與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)現(xiàn)狀制定，旨在為臨床醫(yī)生提供規(guī)范、個體化的口服降糖藥（OAD）聯(lián)合治療決策依據(jù)。本共識納入的證據(jù)等級分為三級：A級（高質(zhì)量RCT、系統(tǒng)評價及Meta分析，或大樣本多中心真實(shí)世界研究）；B級（中等質(zhì)量RCT、隊(duì)列研究或病例對照研究）；C級（專家共識、小樣本觀察性研究或臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)）。推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦、中等推薦和弱推薦三個層級，其中強(qiáng)推薦指獲益明確、風(fēng)險可控，適合絕大多數(shù)患者應(yīng)用；中等推薦指獲益大于風(fēng)險，需根據(jù)患者情況個體化選擇；弱推薦指獲益與風(fēng)險尚不明確，僅在特定人群中謹(jǐn)慎應(yīng)用。二、聯(lián)合治療的目標(biāo)與啟動時機(jī)（一）聯(lián)合治療核心目標(biāo)1.血糖控制目標(biāo)：一般成人T2DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)為<7.0%，空腹血糖4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/A級，強(qiáng)推薦）；對于年齡≥65歲、合并嚴(yán)重并發(fā)癥、預(yù)期壽命<5年或低血糖高風(fēng)險患者，可適當(dāng)放寬至HbA1c<8.0%，避免低血糖發(fā)生（A級，強(qiáng)推薦）。2.并發(fā)癥防控目標(biāo)：優(yōu)先選擇具有心腎獲益證據(jù)的藥物，降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性腎臟?。–KD）及心力衰竭（HF）的發(fā)生與進(jìn)展風(fēng)險，減少微血管并發(fā)癥發(fā)生率（A級，強(qiáng)推薦）。3.安全與依從性目標(biāo)：盡可能減少藥物不良反應(yīng)，避免低血糖、體重增加、胃腸道不耐受等不良事件，簡化治療方案，提升患者長期用藥依從性（A級，強(qiáng)推薦）。（二）聯(lián)合治療啟動時機(jī)1.初診高血糖患者：對于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L，伴明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者，可直接啟動二聯(lián)口服降糖藥治療，或短期胰島素強(qiáng)化治療后過渡為口服聯(lián)合方案（A級，強(qiáng)推薦）；其中合并肥胖（BMI≥28kg/m2）的患者，優(yōu)先選擇二甲雙胍聯(lián)合GLP-1RA受體激動劑（口服劑型）或SGLT2抑制劑（B級，中等推薦）。2.單藥治療失效患者：二甲雙胍單藥足量治療3個月后HbA1c仍未達(dá)標(biāo)者，應(yīng)立即啟動二聯(lián)治療；其他一線單藥（因禁忌無法使用二甲雙胍時）治療3個月未達(dá)標(biāo)者，同樣需加用第二種不同作用機(jī)制的降糖藥物（A級，強(qiáng)推薦）。3.病程進(jìn)展患者：T2DM病程≥5年、β細(xì)胞功能評估（空腹C肽<0.5nmol/L）顯示儲備較差的患者，即使單藥治療暫時達(dá)標(biāo)，也可考慮早期聯(lián)合治療，延緩血糖進(jìn)展（B級，中等推薦）。三、二聯(lián)口服治療方案的分層推薦本共識將患者分為四大類人群，基于不同臨床特征給予精準(zhǔn)方案推薦：（一）一般人群（無并發(fā)癥、低血糖低風(fēng)險）以二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)方案作為首選，具體推薦優(yōu)先級如下：1.二甲雙胍+DPP-4抑制劑：總有效率達(dá)78.3%，可降低HbA1c0.7%-1.0%，不增加低血糖風(fēng)險，對體重中性影響，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率<10%，長期安全性良好，適合絕大多數(shù)成人患者，尤其適合老年患者及血糖波動較大的人群（A級，強(qiáng)推薦）。其中我國人群研究顯示，西格列汀、維格列汀在相同降糖效果下，不良反應(yīng)發(fā)生率較進(jìn)口同類藥物低3.2%，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益更優(yōu)（B級，中等推薦）。2.二甲雙胍+SGLT2抑制劑：可降低HbA1c0.8%-1.2%，同時減輕體重1.5-3.0kg，降低收縮壓3-5mmHg，對于合并超重/肥胖、高血壓的患者獲益更顯著；需要注意的是，該類藥物增加生殖道感染風(fēng)險（發(fā)生率約4.5%，女性略高），用藥前需評估泌尿系統(tǒng)及生殖道健康狀況，指導(dǎo)患者多飲水、注意個人衛(wèi)生（A級，強(qiáng)推薦）?？ǜ窳袃?、達(dá)格列凈在我國人群中的腎臟安全性證據(jù)充分，eGFR≥45ml/min/1.73m2即可常規(guī)使用（B級，中等推薦）。3.二甲雙胍+磺脲類促泌劑：可降低HbA1c1.0%-1.5%，價格低廉，適合經(jīng)濟(jì)條件一般、胰島功能尚存的患者；但該方案低血糖發(fā)生率達(dá)8.7%，長期應(yīng)用可增加體重1.0-2.0kg，需從小劑量起始，根據(jù)血糖逐步調(diào)整劑量，優(yōu)先選擇格列美脲、格列齊特緩釋片等長效制劑，減少血糖波動（A級，強(qiáng)推薦）。4.二甲雙胍+噻唑烷二酮類（TZDs）：可降低HbA1c0.7%-1.0%，改善胰島素抵抗，對于合并多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝的患者可同時改善代謝紊亂；但該類藥物增加體重2.0-3.0kg，升高心力衰竭風(fēng)險（HR=1.23，95%CI：1.01-1.49），合并心功能不全、骨質(zhì)疏松的患者禁用（B級，中等推薦）。吡格列酮對血脂的改善作用優(yōu)于羅格列酮，優(yōu)先推薦使用。5.二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑：可降低HbA1c0.5%-0.8%，主要降低餐后血糖，適合以碳水化合物為主要飲食結(jié)構(gòu)、餐后血糖升高為主的患者；胃腸道不良反應(yīng)（腹脹、排氣增多）發(fā)生率約22%，從小劑量起始、逐步加量可提高耐受性（A級，強(qiáng)推薦）。米格列醇對肝功能影響更小，適合合并輕度肝功能異常的患者。6.二甲雙胍+口服GLP-1RA：可降低HbA1c1.0%-1.5%，減輕體重2.0-4.0kg，低血糖風(fēng)險低，適合肥胖、減重需求強(qiáng)烈的患者；初始治療階段惡心、嘔吐發(fā)生率約18%，多在用藥4周后緩解，需從小劑量起始逐步滴定（B級，中等推薦）。（二）合并ASCVD或高危因素人群ASCVD包括既往心肌梗死、缺血性腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈血運(yùn)重建史及外周動脈疾??；高危因素指年齡≥55歲、伴至少1項(xiàng)動脈粥樣硬化危險因素（高血壓、血脂異常、吸煙、肥胖或早發(fā)心血管病家族史）。該類人群無論HbA1c是否達(dá)標(biāo)，只要無禁忌證，均應(yīng)在二甲雙胍基礎(chǔ)上優(yōu)先聯(lián)合具有心血管獲益證據(jù)的藥物：1.二甲雙胍+SGLT2抑制劑：多項(xiàng)RCT證實(shí)，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈可降低主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險14%-16%，降低心力衰竭住院風(fēng)險30%-35%，是該類人群的首選聯(lián)合方案（A級，強(qiáng)推薦）。我國真實(shí)世界研究顯示，該方案使T2DM合并ASCVD患者的3年全因死亡率降低21.7%，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益顯著（B級，中等推薦）。2.二甲雙胍+口服GLP-1RA：司美格魯肽口服劑型、索馬魯肽口服制劑可降低MACE風(fēng)險12%-15%，同時改善血脂譜、減少動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，適合合并高甘油三酯血癥、ASCVD進(jìn)展風(fēng)險高的患者（A級，強(qiáng)推薦）。3.禁忌使用上述兩類藥物時，可選擇二甲雙胍+DPP-4抑制劑：該類藥物心血管安全性良好，不增加MACE風(fēng)險，但無明確心血管獲益，僅作為替代方案（A級，強(qiáng)推薦）。4.該類人群不推薦聯(lián)合磺脲類促泌劑及TZDs，避免增加心力衰竭及心血管事件風(fēng)險（B級，弱推薦）。（三）合并CKD人群CKD定義為eGFR<60ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30mg/g。該類人群優(yōu)先選擇具有腎臟獲益證據(jù)的藥物，同時根據(jù)eGFR水平調(diào)整藥物劑量：1.二甲雙胍+SGLT2抑制劑：達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險30%-40%，降低終末期腎病發(fā)生風(fēng)險32%，是eGFR≥20ml/min/1.73m2患者的首選聯(lián)合方案；用藥期間無需因eGFR下降常規(guī)停用，僅當(dāng)eGFR<20ml/min/1.73m2時考慮減量或停用（A級，強(qiáng)推薦）。我國CKD人群研究顯示，該方案可使UACR降低38.5%，顯著延緩腎小球?yàn)V過率下降速度（B級，中等推薦）。2.二甲雙胍+DPP-4抑制劑：利格列汀無需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量，全程可安全使用，不增加腎臟負(fù)擔(dān)；西格列汀、維格列汀在eGFR≥30ml/min/1.73m2時可常規(guī)使用，eGFR<30時需減量，適合無法耐受SGLT2抑制劑的患者（A級，強(qiáng)推薦）。3.二甲雙胍+磺脲類促泌劑：優(yōu)先選擇格列喹酮，其95%經(jīng)膽道排泄，eGFR≥30ml/min/1.73m2時無需調(diào)整劑量，低血糖發(fā)生率較其他磺脲類低2.1%，適合腎功能不全的老年患者（B級，中等推薦）。4.該類人群禁用α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、米格列醇在eGFR<30時禁用）及TZDs，避免加重腎臟負(fù)擔(dān)及水腫風(fēng)險（A級，強(qiáng)推薦）。（四）低血糖高風(fēng)險人群包括年齡≥75歲的老年患者、合并肝腎功能不全、既往有嚴(yán)重低血糖史、獨(dú)居或低血糖感知能力差的患者。該類人群聯(lián)合治療以安全性為首要目標(biāo)，避免低血糖發(fā)生：1.二甲雙胍+DPP-4抑制劑：低血糖發(fā)生率<1%，與安慰劑相當(dāng)，對體重影響小，耐受性良好，是該類人群的首選方案（A級，強(qiáng)推薦）。2.二甲雙胍+GLP-1RA（口服）：低血糖發(fā)生率<1.5%，同時可降低體重，適合合并肥胖的老年患者（B級，中等推薦）。3.如需聯(lián)合促泌劑，優(yōu)先選擇格列奈類藥物（瑞格列奈、那格列奈），其作用時間短，低血糖發(fā)生率較磺脲類低50%，餐前即刻服用，可根據(jù)進(jìn)餐情況靈活調(diào)整劑量，適合飲食不規(guī)律的老年患者（A級，強(qiáng)推薦）。4.該類人群禁用長效磺脲類促泌劑（格列本脲、格列美脲），避免嚴(yán)重、持續(xù)低血糖的發(fā)生（A級，強(qiáng)推薦）。四、三聯(lián)口服治療方案的應(yīng)用原則當(dāng)二聯(lián)治療足量應(yīng)用3個月后HbA1c仍未達(dá)標(biāo)時，可啟動三聯(lián)口服治療，方案選擇需兼顧作用機(jī)制互補(bǔ)、不良反應(yīng)疊加風(fēng)險及患者耐受度：（一）三聯(lián)方案推薦原則1.作用機(jī)制互補(bǔ)：三種藥物需分別作用于不同靶點(diǎn)，避免相同作用機(jī)制藥物聯(lián)用。例如二甲雙胍（改善胰島素抵抗）+SGLT2抑制劑（促進(jìn)尿糖排泄）+DPP-4抑制劑（促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素）的組合，覆蓋T2DM三大核心病理生理機(jī)制，有效率達(dá)89.2%，可降低HbA1c1.5%-2.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率<15%，是一般人群的首選三聯(lián)方案（A級，強(qiáng)推薦）。2.風(fēng)險防控優(yōu)先：合并ASCVD/CKD的患者，三聯(lián)方案必須包含SGLT2抑制劑或GLP-1RA，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合第三種藥物；例如二甲雙胍+SGLT2抑制劑+DPP-4抑制劑，或二甲雙胍+GLP-1RA（口服）+α-糖苷酶抑制劑，避免加入磺脲類、TZDs等增加心腎風(fēng)險的藥物（A級，強(qiáng)推薦）。3.老年/低血糖高風(fēng)險患者的三聯(lián)方案：優(yōu)先選擇“二甲雙胍+DPP-4抑制劑+α-糖苷酶抑制劑”組合，三種藥物均無低血糖風(fēng)險，耐受性良好，適合長期應(yīng)用（B級，中等推薦）。（二）三聯(lián)治療的注意事項(xiàng)1.劑量調(diào)整：三聯(lián)治療時每種藥物均需從小劑量起始，逐步滴定至足量，避免初始大劑量聯(lián)合導(dǎo)致不良反應(yīng)集中發(fā)生。例如二甲雙胍起始500mgbid，2周后加至1000mgbid；SGLT2抑制劑起始10mgqd，2周后加至常規(guī)劑量；DPP-4抑制劑常規(guī)劑量每日1次，無需滴定（A級，強(qiáng)推薦）。2.療效評估：三聯(lián)治療啟動后3個月需復(fù)查HbA1c，如仍未達(dá)標(biāo)（≥7.0%），則不建議繼續(xù)增加口服藥物劑量，應(yīng)及時啟動胰島素治療，避免β細(xì)胞功能進(jìn)一步耗竭（A級，強(qiáng)推薦）。3.不良反應(yīng)監(jiān)測：三聯(lián)治療期間需重點(diǎn)監(jiān)測胃腸道反應(yīng)、肝腎功能、生殖道感染及血糖波動，如出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，需及時調(diào)整方案。例如患者出現(xiàn)明顯胃腸道不適，可將α-糖苷酶抑制劑更換為DPP-4抑制劑，或減少二甲雙胍劑量（B級，中等推薦）。五、特殊人群聯(lián)合治療調(diào)整策略（一）老年T2DM患者年齡≥65歲的患者，聯(lián)合治療需遵循“安全優(yōu)先、緩慢滴定、簡化方案”原則：1.年齡65-75歲、無嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，HbA1c目標(biāo)<7.5%，可選擇二聯(lián)或三聯(lián)方案，優(yōu)先選擇無低血糖風(fēng)險的藥物，避免使用長效磺脲類（A級，強(qiáng)推薦）。2.年齡≥75歲、合并1種及以上慢性并發(fā)癥的患者，HbA1c目標(biāo)<8.0%，建議采用二聯(lián)治療，每日服藥次數(shù)不超過2次，提高依從性；例如二甲雙胍緩釋片（每日1次）+利格列汀（每日1次），或DPP-4抑制劑+瑞格列奈（隨餐服用）（B級，中等推薦）。3.合并認(rèn)知障礙、生活不能自理的患者，HbA1c目標(biāo)可放寬至<8.5%，避免低血糖導(dǎo)致的跌倒、意識障礙等嚴(yán)重不良事件，選擇無需頻繁監(jiān)測血糖、不良反應(yīng)少的方案（A級，強(qiáng)推薦）。（二）肥胖T2DM患者BMI≥28kg/m2的患者，聯(lián)合治療需兼顧血糖控制與體重管理：1.首選二甲雙胍+SGLT2抑制劑/口服GLP-1RA組合，可在降糖同時減輕體重2-4kg，改善胰島素抵抗，部分患者用藥6個月后可實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解（HbA1c<6.5%且停藥維持3個月以上），我國人群研究顯示該組合的糖尿病緩解率達(dá)23.7%（B級，中等推薦）。2.避免聯(lián)合磺脲類、TZDs及胰島素等增加體重的藥物，如必須使用，需嚴(yán)格控制劑量，同時加強(qiáng)生活方式干預(yù)（A級，強(qiáng)推薦）。3.三聯(lián)治療時可選擇二甲雙胍+口服GLP-1RA+SGLT2抑制劑，三種藥物協(xié)同減重，可使體重下降4-6kg，適合BMI≥30kg/m2的患者（B級，中等推薦）。（三）圍手術(shù)期患者擇期手術(shù)患者術(shù)前需調(diào)整口服降糖方案，避免術(shù)中低血糖及乳酸酸中毒風(fēng)險：1.小手術(shù)（手術(shù)時間<1小時、局部麻醉、無需禁食）：術(shù)前可維持原口服聯(lián)合方案，術(shù)后盡快恢復(fù)正常用藥，監(jiān)測空腹及餐后血糖（B級，中等推薦）。2.中大型手術(shù)（手術(shù)時間>1小時、全身麻醉、需禁食≥8小時）：術(shù)前3天停用二甲雙胍、SGLT2抑制劑，將方案調(diào)整為短效促泌劑或DPP-4抑制劑，術(shù)前12小時停用所有口服降糖藥，改用基礎(chǔ)胰島素控制血糖，術(shù)后根據(jù)進(jìn)食情況逐步過渡回口服聯(lián)合方案（A級，強(qiáng)推薦）。3.術(shù)后血糖控制目標(biāo)為7.8-10.0mmol/L，避免血糖過高影響傷口愈合，同時避免低血糖（B級，中等推薦）。六、聯(lián)合治療的安全性管理（一）低血糖管理1.聯(lián)合治療前需評估患者低血糖風(fēng)險，告知患者低血糖癥狀（心慌、出汗、手抖、饑餓感）及處置方法，隨身攜帶糖塊或葡萄糖片（A級，強(qiáng)推薦）。2.含磺脲類、格列奈類的聯(lián)合方案，需從小劑量起始，根據(jù)血糖逐步調(diào)整劑量，避免過度降糖；用藥期間避免空腹飲酒、劇烈運(yùn)動（A級，強(qiáng)推薦）。3.發(fā)生嚴(yán)重低血糖（血糖<3.0mmol/L伴意識障礙）時，立即給予50%葡萄糖靜脈注射，清醒后改為口服葡萄糖，調(diào)整治療方案，減少促泌劑劑量或更換為無低血糖風(fēng)險的藥物（A級，強(qiáng)推薦）。（二）不良反應(yīng)處理1.胃腸道反應(yīng)：二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、口服GLP-1RA易引發(fā)胃腸道不適，建議從小劑量起始，隨餐服用，逐步加量，多數(shù)患者2-4周后可耐受；如持續(xù)不耐受，可減少藥物劑量或更換為其他作用機(jī)制的藥物（A級，強(qiáng)推薦）。2.生殖道感染：SGLT2抑制劑用藥期間需告知患者每日飲水≥1500ml，注意外陰清潔，如發(fā)生輕中度感染，給予抗感染治療，無需停藥；如反復(fù)發(fā)生感染，需停用SGLT2抑制劑，更換為其他藥物（B級，中等推薦）。3.體重增加：聯(lián)合磺脲類、TZDs時如體重增加超過2kg，需調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、增加運(yùn)動，或更換為具有減重作用的藥物，避免體重持續(xù)升高加重胰島素抵抗（A級，強(qiáng)推薦）。（三）肝腎功能監(jiān)測1.聯(lián)合治療前及治療后每6個月監(jiān)測肝腎功能，谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3倍時，停用二甲雙胍、TZDs及α-糖苷酶抑制劑，改用胰島素或無需經(jīng)肝臟代謝的口服藥物（A級，強(qiáng)推薦）。2.eGFR<45ml/min/1.73m2時，二甲雙胍需減量，eGFR<30時停用二甲雙胍；SGLT2抑制劑在eGFR≥20時可繼續(xù)使用，eGFR<20時停用（A級，強(qiáng)推薦）。七、治療依從性提升與患者管理1.方案簡化：優(yōu)先選擇每日1次給藥的長效制劑，或單片復(fù)方制劑（SPC），減少服藥次數(shù)。研究顯示，二甲雙胍+DPP-4抑制劑單片復(fù)方制劑較單藥聯(lián)合服用的依從性提升27%，血糖達(dá)標(biāo)率提高12%，不良反應(yīng)發(fā)生率無差異（A級，強(qiáng)推薦）。目前我國已上市的SPC包括二甲雙胍西格列汀、二甲雙胍維格列汀、二甲雙胍達(dá)格列凈等，可根據(jù)患者情況選擇。2.患者教育：告知患者聯(lián)合治療的必要性，不可自行停藥或減藥，指導(dǎo)患者自