中國布魯菌感染臨床診療指南（2025版）

中國布魯菌感染臨床診療指南（2025版）前言布魯菌病（Brucellosis，簡稱布病）是由布魯菌屬細菌侵入機體引起的一種人畜共患的傳染性-變態(tài)反應(yīng)性疾病。近年來，隨著我國畜牧業(yè)的快速發(fā)展以及動物間布魯菌病防控形勢的變化，人間布病的發(fā)病率及流行特征也發(fā)生了顯著改變。為了進一步規(guī)范我國布魯菌感染的臨床診療工作，提高醫(yī)療機構(gòu)的診治水平，改善患者預(yù)后，降低慢性化率及并發(fā)癥發(fā)生率，特組織國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥趨⒖紘鴥?nèi)外最新循證醫(yī)學證據(jù)及既往指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國臨床實踐及流行病學現(xiàn)狀，制定本診療指南。本指南旨在為各級各類醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員提供科學、規(guī)范、可操作的診療依據(jù)。1.流行病學特征布魯菌病是全球范圍內(nèi)，特別是地中海沿岸、中東、中亞及拉丁美洲等地區(qū)的重要公共衛(wèi)生問題。我國目前布病疫情處于高位波動階段，傳統(tǒng)疫區(qū)范圍不斷擴大，非疫區(qū)也時有散發(fā)或輸入性病例報道。1.1傳染源布魯菌病的傳染源主要為染疫的家畜，其中羊（特別是山羊）、牛、豬是主要傳染源。近年來，犬、鹿、駱駝等動物作為傳染源的重要性逐漸上升。患者通常不以傳染源的意義存在，因為人間布病極少發(fā)生人傳人現(xiàn)象，僅在極個別情況下（如哺乳期、性接觸）可能傳播，但在流行病學上意義不大。1.2傳播途徑病原體主要通過以下途徑侵入人體：（1）經(jīng)皮膚黏膜接觸傳播：這是最主要的傳播方式。在接羔、屠宰、皮毛加工、獸醫(yī)診療等過程中，病原體通過皮膚破損處或眼結(jié)膜直接侵入人體。（2）經(jīng)消化道傳播：食用被布魯菌污染的未徹底煮熟的肉、奶制品（如生奶、鮮奶酪）或使用被污染的餐具等。（3）經(jīng)呼吸道傳播：吸入含有布魯菌的氣溶膠、塵土，常見于皮毛加工車間、實驗室污染或畜圈通風不良的環(huán)境。1.3易感人群人群對布魯菌普遍易感。病后可獲得一定的免疫力，但不同種型布魯菌之間可有交叉免疫，但不完全持久，仍可再次感染。高危人群主要包括獸醫(yī)、畜牧飼養(yǎng)者、屠宰工、皮毛加工者、肉品檢疫員及實驗室工作人員等。2.病原學與發(fā)病機制2.1病原學特征布魯菌屬是一組革蘭氏陰性短小桿菌，無鞭毛，不形成芽孢。該屬細菌包括羊種布魯菌、牛種布魯菌、豬種布魯菌、犬種布魯菌、沙林鼠種布魯菌及綿羊附睪種布魯菌等6個生物種，其中羊種布魯菌（B.melitensis）致病力最強，是我國引起人間布病的主要病原體。布魯菌為專性需氧菌，但在某些環(huán)境下可兼性厭氧，營養(yǎng)要求較高，常用肝浸液培養(yǎng)基或土豆培養(yǎng)基進行培養(yǎng)。布魯菌含有內(nèi)毒素（脂多糖），是其致病的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。該菌對外界環(huán)境抵抗力較強，在干燥土壤、皮毛、乳制品中可存活數(shù)周至數(shù)月，但對熱、紫外線及常用化學消毒劑敏感。2.2發(fā)病機制布魯菌侵入機體后，隨淋巴液到達局部淋巴結(jié)，被吞噬細胞吞噬。如吞噬細胞未能將其殺滅，細菌則在細胞內(nèi)繁殖，形成原發(fā)灶。當細菌數(shù)量達到一定程度或釋放內(nèi)毒素時，即可突破淋巴結(jié)屏障進入血流，引起菌血癥。由于內(nèi)毒素的作用及菌體崩解，患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等中毒癥狀。細菌隨血流可播散至全身各系統(tǒng)，主要在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（如肝、脾、骨髓、淋巴結(jié)）的單核-吞噬細胞系統(tǒng)內(nèi)繁殖，形成多發(fā)性病灶。當細菌再次釋放入血，可引起波狀熱。隨著機體免疫反應(yīng)的增強，細菌逐漸被清除，病變趨向愈合。若治療不徹底或機體免疫功能低下，細菌可長期潛伏在細胞內(nèi)，導(dǎo)致病程遷延不愈，轉(zhuǎn)為慢性。此時，以變態(tài)反應(yīng)為主，病變表現(xiàn)為各組織器官的炎性肉芽腫、纖維化及瘢痕形成，引起相應(yīng)的功能障礙。3.臨床表現(xiàn)布魯菌病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，潛伏期一般為1-3周，短者3天，長者可達數(shù)月甚至1年以上。3.1系統(tǒng)性癥狀（1）發(fā)熱：是布病最常見的癥狀，典型的熱型為波狀熱，即體溫呈波浪狀起伏，但在臨床實踐中，長期低熱、不規(guī)則熱、弛張熱也極為常見。發(fā)熱前常伴有寒戰(zhàn)、大汗。（2）多汗：是本病的突出癥狀之一，患者常在夜間或凌晨退熱時大汗淋漓，甚至濕透衣被。（3）乏力：幾乎所有患者均有明顯的全身乏力感，這也是病情遷延的重要表現(xiàn)。（4）游走性關(guān)節(jié)痛：主要累及大關(guān)節(jié)，如膝、髖、肩、踝等，疼痛性質(zhì)多為鈍痛或刺痛，呈游走性，與風濕熱類似。（5）其他：包括食欲不振、體重下降、頭痛、神經(jīng)痛、肝脾淋巴結(jié)腫大等。男性患者可出現(xiàn)睪丸腫痛，女性患者可出現(xiàn)卵巢炎、輸卵管炎，導(dǎo)致下腹部疼痛或月經(jīng)紊亂。3.2器官損害表現(xiàn)（1）運動系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎是最常見的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)積液、滑膜炎。脊柱受累時可引起布魯菌性脊柱炎，多見于腰椎，表現(xiàn)為腰痛、椎間盤破壞、椎旁膿腫，嚴重者可壓迫脊髓導(dǎo)致截癱。（2）消化系統(tǒng)：肝臟受累常見，表現(xiàn)為肝腫大、肝區(qū)不適，少數(shù)可出現(xiàn)肝功能異常。脾臟腫大更為顯著。（3）呼吸系統(tǒng)：較少見，可表現(xiàn)為支氣管炎、肺炎、胸膜炎等。（4）心血管系統(tǒng)：是布病嚴重的并發(fā)癥，雖然發(fā)生率低（約1%-2%），但病死率高。主要表現(xiàn)為心內(nèi)膜炎，以主動脈瓣受累最常見，其次為二尖瓣。此外，還可有心包炎、心肌炎。（5）神經(jīng)系統(tǒng)：可發(fā)生腦膜炎、腦膜腦炎、脊髓炎、周圍神經(jīng)炎等，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、腦膜刺激征陽性、肢體麻木或癱瘓等。（6）泌尿生殖系統(tǒng)：除睪丸炎、卵巢炎外，還可發(fā)生腎盂腎炎、膀胱炎等。4.實驗室及影像學檢查4.1一般實驗室檢查（1）血常規(guī)：白細胞計數(shù)大多正常或偏低，淋巴細胞相對增多。血紅蛋白可有輕度降低，呈輕度貧血表現(xiàn)。血小板計數(shù)在急性期可能減少。（2）血沉（ESR）：急性期及活動期血沉通常增快，但在部分患者中可正常。（3）C反應(yīng)蛋白（CRP）：急性期常升高，是炎癥活動的指標之一。4.2病原學檢查（1）血培養(yǎng)：是確診的金標準。急性期陽性率高，雙相血培養(yǎng)瓶可提高檢出率。由于布魯菌生長緩慢，培養(yǎng)時間通常需延長至2-4周甚至更久，實驗室需提前溝通。（2）骨髓培養(yǎng)：陽性率高于血培養(yǎng)，尤在慢性期或已用過抗生素的患者中價值更大。（3）體液培養(yǎng)：對于關(guān)節(jié)腔積液、腦脊液、心包積液等，進行培養(yǎng)有助于確診局灶性布病。4.3血清學免疫學檢查（1）平板凝集試驗（RBPT）：用于初篩。方法簡便、快速，但特異性稍低。（2）試管凝集試驗（SAT）：是傳統(tǒng)的確診方法。滴度≥1:100（++）或病程中有4倍及以上增長者有診斷意義。（3）虎紅平板凝集試驗（RBT）：常用于大面積篩查，敏感性好。（4）補體結(jié)合試驗（CFT）：特異性高，主要用于鑒別自然感染與免疫接種，或作為慢性布病的診斷參考。（5）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）：檢測IgM和IgG抗體。IgM升高提示急性或近期感染，IgG升高提示慢性感染或復(fù)發(fā)，敏感性和特異性均較高。（6）抗人球蛋白試驗（Coombs'stest）：用于檢測不完全抗體，在慢性布病患者中陽性率高，對評估療效和預(yù)后有參考價值。4.4分子生物學檢查實時熒光定量PCR（qPCR）技術(shù)可檢測血液、骨髓、體液或組織中的布魯菌核酸。該方法具有快速、敏感、特異的優(yōu)點，特別適用于早期診斷、血液培養(yǎng)陰性的疑似患者以及慢性患者的病原學確認。近年來，多重PCR技術(shù)還可用于布魯菌種型的鑒定。4.5影像學檢查（1）超聲檢查：可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大。對于布魯菌性睪丸炎、附睪炎有重要診斷價值。（2）X線檢查：布魯菌性脊柱炎早期可見椎體骨質(zhì)密度減低，后期可見椎體邊緣骨質(zhì)破壞、增生、硬化，椎間隙變窄，甚至形成骨橋。（3）CT檢查：較X線更敏感，能清晰顯示骨破壞的范圍、死骨形成及椎旁軟組織腫塊（冷膿腫）。（4）MRI檢查：是評估布魯菌性脊柱炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)布病的最佳影像學手段。能早期發(fā)現(xiàn)椎體及椎間盤的炎性改變、脊髓受壓情況以及腦膜的強化。5.診斷標準與鑒別診斷5.1診斷依據(jù)（1）流行病學史：有明確的病畜接觸史、生食或未煮熟的乳肉制品食用史，或生活在布病疫區(qū)等。（2）臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、多汗、乏力、關(guān)節(jié)痛、肝脾淋巴結(jié)腫大等。（3）實驗室檢查：病原學分離培養(yǎng)陽性，或血清學檢查陽性（如SAT滴度≥1:100++，或有4倍及以上增長），或PCR檢測陽性。5.1.1疑似病例具備流行病學史和臨床表現(xiàn)，且排除其他疑似疾病者。5.1.2臨床診斷病例疑似病例伴有血清學檢查中任何一項陽性（如RBPT陽性、RBT陽性、SAT滴度≥1:100++等）。5.1.3確診病例疑似或臨床診斷病例伴有病原學培養(yǎng)陽性或PCR檢測陽性。5.2鑒別診斷（1）傷寒與副傷寒：起病急，持續(xù)高熱，相對緩脈，玫瑰疹，血白細胞減少，肥達反應(yīng)陽性，血培養(yǎng)可檢出傷寒沙門菌。（2）結(jié)核病：尤其是活動性肺結(jié)核或骨結(jié)核，常有午后低熱、盜汗，PPD試驗強陽性，痰檢或抗酸染色陽性，影像學表現(xiàn)有助于鑒別。（3）風濕熱：有游走性關(guān)節(jié)痛、心臟炎、環(huán)形紅斑等，抗鏈“O”升高，水楊酸制劑療效顯著。（4）類風濕關(guān)節(jié)炎：多關(guān)節(jié)對稱性腫痛，晨僵明顯，類風濕因子及抗CCP抗體陽性，X線檢查有特征性骨質(zhì)改變。（5）敗血癥：起病急驟，中毒癥狀重，白細胞及中性粒細胞顯著升高，血培養(yǎng)可檢出相應(yīng)致病菌。（6）病毒性肝炎：有明顯的消化道癥狀，肝功能顯著異常（ALT、AST升高），肝炎病毒標志物陽性。（7）淋巴瘤：無痛性淋巴結(jié)進行性腫大，伴有發(fā)熱、消瘦，淋巴結(jié)活檢可確診。6.治療方案布魯菌病的治療原則是“早期、聯(lián)合、足量、足療程”。治療目標在于控制感染、緩解癥狀、防止復(fù)發(fā)、減少并發(fā)癥。6.1一般治療（1）臥床休息：急性期患者應(yīng)臥床休息，補充維生素和水分。（2）對癥治療：高熱者可采用物理降溫或解熱鎮(zhèn)痛藥，但應(yīng)避免大劑量發(fā)汗導(dǎo)致虛脫。關(guān)節(jié)痛嚴重者可給予非甾體抗炎藥。中毒癥狀明顯者可短期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，如潑尼松，每日30-40mg，分次口服，連用3-5天，以減輕炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)。6.2抗菌藥物治療6.2.1急性期及亞急性期治療首選多西環(huán)素聯(lián)合利福平。對于合并脊柱炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等并發(fā)癥或病情較重者，建議使用多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素或慶大霉素。（1）方案一（標準方案）：多西環(huán)素（100mg/次，每日2次，口服）+利福平（600-900mg/次，每日1次，口服）。療程：6周。（2）方案二（重癥方案）：多西環(huán)素（100mg/次，每日2次，口服）+鏈霉素（0.75g/次，每日1次，肌內(nèi)注射）。療程：多西環(huán)素6周，鏈霉素2-3周。鏈霉素需注意耳毒性和腎毒性，老年人及兒童慎用。（3）方案三（替代方案）：復(fù)方新諾明（TMP-SMX，2片/次，每日2次，口服）+利福平或多西環(huán)素。適用于對上述藥物過敏或不耐受者。6.2.2慢性期治療慢性布病治療較為困難，多采用抗菌治療與特異性脫敏治療相結(jié)合。（1）抗菌治療：可參照急性期方案，但療程需適當延長，通常為2-3個療程，每個療程間隔5-7天。可選用多西環(huán)素+利福平，或喹諾酮類（如左氧氟沙星）+利福平。（2）特異性脫敏治療：使用布魯菌菌體疫苗進行治療，從小劑量開始，皮下注射，逐日遞增劑量，以調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)，減輕變態(tài)反應(yīng)。但在治療前必須排除急性活動性感染，且需在嚴密觀察下進行，防止誘發(fā)劇烈的變態(tài)反應(yīng)。（3）中醫(yī)中藥治療：以清熱解毒、滋陰補腎、活血化瘀為主，辨證施治，有助于改善癥狀，調(diào)節(jié)免疫。6.2.3并發(fā)癥治療（1）布魯菌性心內(nèi)膜炎：這是治療難點，死亡率高。建議使用大劑量、長療程抗生素聯(lián)合治療。推薦方案：多西環(huán)素（100mg/次，每日2次）+利福平（600-900mg/次，每日1次）+慶大霉素（5mg/kg/日，分次靜脈給藥）。療程通常至少3個月，甚至長達6個月。同時，對于瓣膜受損嚴重、出現(xiàn)心力衰竭者，應(yīng)盡早請心外科評估，必要時進行瓣膜置換術(shù)。術(shù)后仍需繼續(xù)足療程抗生素治療。（2）布魯菌性脊柱炎：除長療程抗生素治療（至少8-12周）外，需絕對臥床休息，必要時佩戴支具固定。若存在椎旁膿腫壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)，需請骨科會診，考慮手術(shù)減壓或內(nèi)固定。（3）布魯菌性腦膜炎/腦膜腦炎：推薦使用易透過血腦屏障的藥物。方案：頭孢曲松（2g/次，每日2次，靜脈滴注）+利福平（600-900mg/次，每日1次）或復(fù)方新諾明。療程至少6-8周。6.3常用抗生素用法用量及注意事項抗生素名稱成人常規(guī)劑量給藥途徑主要不良反應(yīng)注意事項多西環(huán)素100mg/次，每日2次口服胃腸道反應(yīng)，光敏反應(yīng)，牙齒黃染（8歲以下禁用）飯后服用減輕胃腸反應(yīng)，避免日曬利福平600-900mg/次，每日1次口服肝損害，胃腸道反應(yīng)，流感樣綜合征空腹服用，定期監(jiān)測肝功能，尿液變紅屬正常鏈霉素0.75g/次，每日1次肌內(nèi)注射耳毒性（聽力下降、眩暈），腎毒性，過敏反應(yīng)限用于成人，需做皮試，監(jiān)測尿常規(guī)及聽力慶大霉素5mg/kg/日，分2-3次靜脈滴注/肌注腎毒性，耳毒性，神經(jīng)肌肉阻滯監(jiān)測血藥濃度及腎功能，老年人減量復(fù)方新諾明2片（每片含TMP80mg，SMZ400mg）/次，每日2次口服過敏反應(yīng)（皮疹），腎損害，骨髓抑制磺胺過敏者禁用，多飲水，堿化尿液左氧氟沙星500mg/次，每日1次口服/靜脈滴注胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮（失眠、頭暈），肌腱炎18歲以下禁用，癲癇患者慎用頭孢曲松2g/次，每日1-2次靜脈滴注過敏反應(yīng)，雙硫侖樣反應(yīng)（禁酒）青霉素交叉過敏可能，需做皮試7.特殊人群治療7.1兒童布魯菌病兒童布病治療較為棘手，因為許多常用抗生素（如四環(huán)素類、氟喹諾酮類）對兒童骨骼發(fā)育有影響。（1）8歲以下兒童：首選復(fù)方新諾明（TMP8-10mg/kg/日+SMZ40-50mg/kg/日，分2次口服）聯(lián)合利福平（10-20mg/kg/日，最大量不超過600mg/日，分1-2次口服）。療程：6周。若病情嚴重或復(fù)方新諾明不耐受，可使用慶大霉素（5-7.5mg/kg/日，分次靜脈滴注）聯(lián)合復(fù)方新諾明或利福平。（2）8歲以上兒童：治療方案同成人，可使用多西環(huán)素聯(lián)合利福平。7.2妊娠期布魯菌病妊娠期布病可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)感染，需積極治療，但用藥必須兼顧胎兒安全。（1）禁用藥物：四環(huán)素類（影響胎兒骨骼和牙齒）、氟喹諾酮類（影響軟骨發(fā)育）、氨基糖苷類（耳毒性、腎毒性）、利福平（有致畸可能，尤其在妊娠前3個月）。（2）推薦方案：妊娠早期可單用復(fù)方新諾明（需權(quán)衡獲益與風險，因葉酸拮抗作用可能致畸，建議同時補充葉酸）。妊娠中晚期，若病情較輕，可單用復(fù)方新諾明；若病情較重或有并發(fā)癥，可使用復(fù)方新諾明聯(lián)合第三代頭孢菌素（如頭孢曲松）。療程通常為6周。（3）終止妊娠：若抗生素治療無效，或母體病情危重（如心內(nèi)膜炎），應(yīng)考慮終止妊娠。7.3老年人布魯菌病老年人常伴有肝腎功能減退及基礎(chǔ)疾病，用藥需個體化。（1）盡量避免使用腎毒性明顯的藥物，如氨基糖苷類（鏈霉素、慶大霉素）。（2）推薦方案：多西環(huán)素聯(lián)合利福平。（3）劑量調(diào)整：根據(jù)肝腎功能情況調(diào)整利福平劑量，必要時減量。（4）加強支持治療，注意監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。8.療效判定與隨訪管理8.1療效判定標準（1）治愈：體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，體力恢復(fù)正常；體格檢查無異常體征；血沉恢復(fù)正常；布魯菌血清學檢查（如SAT）轉(zhuǎn)陰或滴度明顯下降（如低于1:50）；停藥后無復(fù)發(fā)。（2）好轉(zhuǎn)：體溫恢復(fù)正常，主要臨床癥狀消失，體力有所恢復(fù)；體格檢查仍有輕微體征（如輕度肝脾腫大）；血沉有所下降；布魯菌血清學檢查滴度仍較高。（3）無效：治療一個療程后，臨床癥狀和體征無改善甚至加重，實驗室檢查指標無好轉(zhuǎn)。（4）復(fù)發(fā)：經(jīng)治療治愈或好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)臨床癥狀，且體溫升高，血培養(yǎng)陽性或血清學滴度回升4倍及以上。復(fù)發(fā)多發(fā)生于停藥后3-6個月內(nèi)。8.2隨訪管理布魯菌病具有易復(fù)發(fā)的特點，因此規(guī)范的隨訪至關(guān)重要。（1）隨訪時間：治療結(jié)束后，建議在停藥后的第1個月、第3個月、第6個月、第12個月進行隨訪。（2）隨訪內(nèi)容：詳細詢問癥狀（發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛等），進行體格檢查（肝脾、淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)），檢測血沉、CRP及肝腎功能，復(fù)查布魯菌血清學（SAT、Coomb's試驗）。（3）復(fù)發(fā)處理：一旦確診復(fù)發(fā)，應(yīng)立即重新啟動抗菌治療。對于復(fù)發(fā)病例，建議更換抗生素組合方案（如之前用多西環(huán)素+利福平，復(fù)發(fā)后可換用多西環(huán)素+鏈霉素或喹諾