從臨床到專利：雙抗靶點機制、研發方向梳理與一站式開發解決方案

從臨床試驗到專利布局根據國家癌癥中心陳萬青教授團隊發表在NatureReviewsClinicalOncology的綜述文章，2024年我國全年新發惡性腫瘤515.06萬、死亡258.22萬，占據全球25%的癌癥新發與死亡數量。耐藥性和晚期癌癥低生存率是重大挑戰。雙特異性抗體作用一種新興的治療策略備受關注。雙抗同時靶向兩個不同的抗原或表位，其開發需要靶點篩選、雙抗制備、功能驗證等一系列過程。義翹神州依托成熟的重組蛋白表達平臺，提供高質量、高活性的靶點蛋白及定制服務，還擁有超過40種雙抗的生產經驗，候選分子篩選、機制研究及功能驗證提供技術服務。義翹神州還提供多樣化的體外功能驗證服務，包括SPR/BLI親和力檢測、體外活性檢測等，全面助力雙特異性抗體的開發需求。一、以史為鑒，靶向未來根據羅氏制藥在mAbs的綜述文章，截至2025年底全球進行臨床階段的多特異性抗體（migs）有1500余項、173個靶點組合、超過150家研發企業，其中有358款處于活躍的在研項目，20款已獲批上市。在適應癥方面，86%為腫瘤領域，且76%migs用于實體瘤治療研發。在非腫瘤領域主要是炎癥和自身免疫性疾病方向，其次是血液疾病、代謝性疾病、血管疾病等。雙抗/多抗研究呈現出靶點組合高度集中的狀態。其中效應細胞重定向占比高達44%，以CD3結合靶點與腫瘤抗原組合的T細胞銜接器為主，直接將T細胞、NK細胞等免疫效應細胞精準橋接至腫瘤細胞。免疫檢查點以31%的比例成為第二核心機制，通過靶向兩個不同的免疫檢查點解除腫瘤對免疫細胞的抑制，如PD-1/CTLA-4、PD-1/LAG-3，或者通過共刺激信號（4-1BB、CD28）直接激活免疫細胞，有效解決單靶點免疫治療的耐藥難題。其他重要的靶點還包括細胞因子或受體的雙重阻斷、有效載荷的靶向遞送及借助血腦屏障穿梭技術進行腦部遞送等。雙抗/多抗相關靶點統計中山大學孫逸仙紀念醫院的研究團隊近期在NatureBiotechnology發表文章，對雙特異性抗體的專利格局進行梳理，CD3相關的靶點約占雙抗專利的三分之一。CD3雙抗同時靶向腫瘤細胞和T細胞，在血液腫瘤和實體瘤研究中均勻突出表現。在TOP15的靶點組合中有7種組合與CD3相關，其“搭子”有：BCMA、CD20、CD123、LMP-1、CD27、GPRC5D、CD19。除CD3外，新的靶點組合同樣潛力巨大。PD-1+LAG-3通過抑制兩個免疫檢查點增強T細胞殺傷能力。2026年5月27日新英格蘭醫學雜志（NEJM）在線發表了Zanidatamab（HER2雙表位）的HERIZON-GEA-01試驗的III期數據，為HER2陽性晚期胃食管癌一線治療提供新循證依據。Zenocutuzumab（HER2+HER3）在NRG1融合陽性膽管癌中具有良好的療效和安全性。雙抗專利中TOP15的靶點類別及組合二、雙抗作用機制綜述雙抗專利格局從作用機制來看，T細胞重定向以34.1%占居首位，信號通路調節（21.6%）和共刺激受體抑制（15.2%）分別位居第二和第三。抗原封存與清除（5.7%）、雙免疫細胞激活（3.9%）和NK細胞重定向（3.7%）雖然占比低，但在特定疾病（如霍奇金淋巴瘤）中顯示出獨特價值。藥物靶向遞送、雙靶點結合和巨噬細胞重定向等機制也有應用，體現出雙抗技術作用模式的多樣性。T細胞銜接器（TCE）能促進免疫效應細胞與腫瘤細胞之間形成免疫突觸，誘導細胞毒殺傷作用。這類BsAbs具有兩個不同的結合位點，分別靶向癌細胞表面特定抗原和結合TCR復合物。因此，TCE的一個臂被設計為特異性結合癌細胞表面的腫瘤相關抗原（TAA），比如CD19、CD20、BCMA、CD123、HER2、EGFR等，另一個臂上結合CD3。CD3的結合觸發T細胞激活，釋放細胞毒性分子（如穿孔素、顆粒酶），穿透并破壞癌細胞。同時T細胞還會釋放細胞因子（如IFN-γ、TNF-α），通過募集免疫細胞并促進腫瘤細胞的炎癥，進一步增強免疫殺傷效果。科研人員還開發出自然殺傷細胞銜接器（NKCE）、巨噬細胞銜接器等。NKCE靶向NK細胞表面受體，比如CD16a（FcγRIIIa）、NKG2D、NKp30、NKp46。CD16a研究較多，可強效激活NK細胞。NKG2D、NKp30、NKp46等可作為替代激活靶點，有利于持久免疫應答以及募集更多的免疫細胞亞群。巨噬細胞銜接器雙抗主要以CD47低親和力加腫瘤相關抗原高親和力設計為主。新興的研究策略聚焦于直接激活CD40、C型凝集素樣受體等巨噬細胞活化受體，將腫瘤微環境內的巨噬細胞重編程為促炎、殺腫瘤表型。雙免疫檢查點抑制劑主要靶點有PD-1、PD-L1、CTLA-4等。雙免疫抗體可同時作用于免疫應答的不同階段，或同步阻斷多重免疫抑制通路，實現單藥難以達成的抗腫瘤協同效果。LAG-3、TIGIT、TIM-3等多高表達于終末期耗竭T細胞，常與PD-1共表達介導耐藥。PD-1還會與細胞表面蛋白CD45、CD73組合成雙抗。目前還有一個賽道研究較火熱，即PD-1/L1與細胞因子（IL-21、IL-2、IL-15等）融合的雙功能分子。三、雙抗開發一站式解決方案目前主流的雙抗表達系統有原核系統（大腸桿菌）、哺乳動物細胞（CHO、HEK293）、無細胞表達系統。大腸桿菌優勢在于成本低、操作簡單。從接種到收獲僅需24-48小時，適合早期候選抗體的快速篩選。而大腸桿菌無糖基化修飾、易形成包涵體，主要用于生產非IgG樣雙抗。CHO細胞是目前雙抗生產的首選系統，具有翻譯后修飾、避免免疫原性、高產量等優勢。通過培養基和培養工藝優化，CHO細胞的抗體滴度可達10-15g/L。據統計，全球獲批的雙抗中，80%以上由CHO生產。HEK293細胞的優勢在于瞬轉效率高，其糖基化更接近人類天然抗體。但由于其滴度低于CHO細胞、長期培養穩定性差，因此主要用于臨床前研究或小批量生產。無細胞蛋白合成系統以外源DNA或mRNA為模板，實現蛋白的體外合成，表達過程縮短至幾小時，更加快速、高效。義翹神州擁有超40種雙特異性抗體生產經驗，包括BiTE、Diabody、CrossMab、DVD-IgG等多種形式，建有自主優化的CHO、HEK293和無細胞表達平臺，支持負責雙抗分子設計與表達。義翹神州技術平臺雙抗生產服務成功率超過90%，高通量哺乳動物表達平臺具有每月10000+的抗體生產能力，支持IgG、scFv、VHH等多種抗體形式的表達制備。義翹神州擁有豐富的靶點蛋白產