腫瘤相關巨噬細胞參與膠質母細胞瘤放療抵抗的研究進展總結2026

腫瘤相關巨噬細胞參與膠質母細胞瘤放療抵抗的研究進展總結2026膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM，WHOⅣ級）是起源于神經干細胞或祖細胞的內源性腦腫瘤，是成人中最常見、最具侵襲性的原發性惡性腫瘤[1]。目前一線治療方案包括手術治療、放射治療和烷化劑替莫唑胺化療。GBM呈彌漫性浸潤生長，手術難以實現完全切除，化療藥物的遞送受血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）限制；盡管免疫治療逐步普及，但腫瘤內T細胞浸潤匱乏，導致程序性細胞死亡受體-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）抑制劑響應不佳，放療仍是目前GBM最有效的治療方式[2]。但仍有約90%的GBM患者在放療后2年內發生局部復發，導致其中位總生存期僅為15個月[3]。其中GBM患者發生放療抵抗是關鍵原因之一，因此探究其放療抵抗的相關機制將是提高放療療效的重要切入點。腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）主要由兩種細胞群體組成：駐留的小膠質細胞（microglia，MG）和單核細胞衍生的巨噬細胞（monocyte-derivedmacrophages，MDM）。主要發揮促腫瘤作用，包括促進生長、侵襲、血管生成和免疫抑制[4]。其在GBM中與腫瘤干細胞等共同構成了腫瘤微環境（tumormicroenvironment，TME），且現有數據表示TAMs占整個GBM腫瘤塊中總活細胞的50%，是TME中最豐富的免疫細胞群[5]。豐富的占比和促瘤作用可能是其介導放療抵抗的原因之一。但是具體機制尚缺乏一個系統的認識。本文將系統綜述TAMs在GBM中參與放療抵抗的相關機制，旨在為未來的臨床用藥和臨床轉化提供理論指導。01、TAMs的來源和分型TAMs在GBM中主要由兩類細胞群體組成：駐留的MG和MDM。其分別來自不同的組織，MG來源于胚胎發育期間存在于卵黃囊中的髓系祖細胞，并在胎兒發育早期進入大腦發揮生理作用，包括維持組織穩態和確保免疫功能；MDM則是由外周血中的骨髓來源巨噬細胞（bonemarrow-derivedmacrophages，BMDM）在C-C基序趨化因子配體（C-Cmotifchemokineligand，CCL）2、集落刺激因子-1（colony-stimulatingfactor-1，CSF-1）、單核細胞趨化蛋白-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）和基質衍生因子（stromalderivedfactor，SDF）-1α等驅動下被招募至腫瘤部位分化而成[4]。現在流行的學說將TAMs大致分為M1和M2兩種極化狀態。其中M1型TAMs是經典促炎型，可產生白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-12、IL-23、腫瘤壞死因子-α（tumournecrosisfactor-α，TNF-α）和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），可使抗原呈遞增加、活性氮和氧水平升高、支持CD4+細胞的Th1極化，在GBM早期發揮抗腫瘤和促炎作用[6-7]。M1極化由促炎刺激物[如干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)]、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）等誘導[4]。相反，M2型TAMs是抗炎或促腫瘤進展的表型，其產生IL-4、IL-5、IL-10、血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β），進而發揮抑制T細胞功能和增殖、促血管生成等作用來實現促瘤目標。TAMs的M2極化由CCL5、GM-CSF、乳酸和抗炎細胞因子IL-4、IL-10、IL-13觸發[6,8]。值得注意的是，M1和M2極化隨著GBM腫瘤發展而變化。早期TAMs表現出M1樣表型，然而隨著GBM的進展，M2樣TAMs逐漸占據主導地位，并顯著促進TME的腫瘤支持性質[9]，這種優勢轉變突出了TAMs的動態變化在腫瘤進展中的作用。02、TAMs參與放療抵抗的具體機制放療抵抗是指特定腫瘤細胞群體或亞群在受到分次電離輻射后，其增殖能力受抑制程度顯著降低，或在照射后仍能維持其克隆形成能力、存活并繼續增殖的現象。TAMs通過多種途徑參與其中并發揮了重要作用（圖1）。2.1

TAMs拮抗DNA損傷TAMs可以抑制放療后的DNA損傷反應。放療主要通過兩個方面殺傷GBM細胞：1）直接效應：電離輻射直接作用于DNA，導致其發生雙鏈斷裂、單鏈斷裂、堿基損傷或成簇DNA損傷；2）間接效應：輻射與水分子作用產生自由基，進而破壞腫瘤細胞的DNA。因此，DNA損傷反應的削弱成為GBM抵抗放療和治療失敗的重要機制。Akkari等[10]通過小鼠膠質瘤模型實驗發現巨噬細胞可以抑制腫瘤細胞中的γH2aX、磷酸化共濟失調毛細血管擴張和Rad3相關蛋白（phospho-ataxiatelangiectasiaandrad3-relatedprotein，ATR）及磷酸化p53的誘導，通過分泌因子鈍化腫瘤細胞中DNA損傷傳感器的激活來抑制DNA損傷反應，且巨噬細胞靶向藥物CSF-1R抑制劑的加入逆轉了其對放療的敏感性。此外，間接效應產生的ROS被認為是DNA雙鏈斷裂的誘導劑。巨噬細胞分泌的IL-6除了與其他炎癥介質共同刺激腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移外，有研究[11-13]進一步發現IL-6可抑制GBM細胞內ROS及線粒體ROS的產生，從而抑制DNA雙鏈的斷裂，從另一方面解釋了拮抗DNA損傷的機制。綜上所述，靶向TAMs逆轉DNA損傷的拮抗作用是恢復GBM放療敏感性的一種可行的治療方式。2.2

TAMs抑制免疫反應2.2.1

TAMs抑制免疫細胞功能TAMs可以抑制放療后的免疫反應。除局部控制外，放療還會引起全身抗腫瘤免疫反應，從而誘導輻射野外的腫瘤消退，這種效應被稱為“遠位效應”[2]。由輻射引發的免疫原性細胞死亡是激活免疫系統對抗癌癥的重要途徑，決定放療的長期療效：1）TAMs可通過代謝重編程影響免疫反應。在GBM中，TAMs通過高表達精氨酸酶（arginase，ARG），耗竭T細胞和自然殺傷（naturalkiller，NK）細胞增殖所必需的精氨酸從而抑制免疫功能，且在體內模型中發現特異性刪除髓系細胞的ARG在放療后表現出增強的腫瘤控制[14]；2）M2樣TAMs通過分泌某些抗炎因子、外泌體等外在途徑促成免疫抑制：①通過分泌抗炎因子：TGF-β和前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）直接抑制T細胞活性或通過增加程序性死亡配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）的表達來抑制T細胞的活化和功能[15]；②分泌的外泌體microRNA-21（miR-21）與CD8+T細胞低浸潤相關，通過抑制外泌體中的miR-21改善CD8+T細胞的增殖和細胞毒性活性，還可以降低TGF-β1的水平，從而防止神經膠質瘤細胞的免疫逃逸[16]；③可增加調節性T（regulatoryT，Treg）細胞募集的趨化因子的表達，如CCL2、CCL5、CCL20和CCL22，這些趨化因子還會抑制CD4+和CD8+效應細胞、NK細胞和樹突狀細胞（dendriticcells，DCs）的活性[6]。2.2.2

TAMs抑制自身吞噬功能巨噬細胞本身也是腫瘤免疫的參與者，TAMs本身吞噬功能被抑制也是GBM放療失敗的原因之一。有研究[17]發現，放療后復發GBM巨噬細胞的吞噬作用顯著降低，這是腫瘤細胞通過CD47-信號調節蛋白（signalregulatoryprotein，SIRP）α信號軸向TAMs傳遞“別吃我”信號導致的結果。進一步的研究發現，抗線粒體脂肪酸氧化衍生的乙酰輔酶A可通過NF-κB/RelA乙酰化上調CD47轉錄，增強復發GBM中的抗巨噬細胞吞噬作用，增強的脂肪酸代謝通過CD47介導的免疫逃避促進GBM的侵襲性生長，而線粒體脂肪酸氧化酶CPT1抑制劑乙莫克舍與抗CD47抗體聯合使用，增強巨噬細胞吞噬作用，并與放療協同控制GBM復發，該結果證實了上述結論[18]。此外，Lakshmanachetty等[19]發現抗CD47和放療可以協同促進巨噬細胞的吞噬作用，顯著改善GBM的治療效果。因此，靶向CD47以達到GBM對放療增敏的治療思路是可行的。總之，TAMs在GBM中建立了高度的免疫抑制微環境。有研究[10]在小鼠GBM模型中發現，在放療背景下阻斷巨噬細胞的浸潤后可以緩解膠質瘤TME的免疫抑制特性，并延緩腫瘤的復發。靶向TAMs和下游的相關分子通路以增強放療后免疫反應、減輕放療抵抗和增強GBM的放療效果將是潛在的治療策略。2.3

TAMs與GSCs相互作用膠質瘤干細胞（gliomastemcells，GSCs）的低放射敏感性被認為是放療失敗的原因之一。根據遺傳與表型特征，GSCs有原神經（proneural，PN）和間充質（mesenchymal，MES）兩種亞型，其中MES型GSCs在輻射后的DNA損傷中表現出更強的抵抗力[2]。TAMs可通過肝臟X受體/Abca1依賴性途徑，將髓鞘來源的脂質轉移至癌細胞，從而推動MES型GBM的代謝需求增加，發揮促瘤作用[20]。GBM放療抵抗的發生，關鍵在于TAMs對GSCs的維持。在GSCs的上游，M2樣TAMs分泌的TGF-β可通過整合素αVβ5-SRC-STAT3信號通路促進GSCs的干性維持[21]，還可以利用衍生的外泌體miR-27b-3p通過混合譜系白血病4/陽性調節結構域I/IL-33軸來增強GSCs的致瘤性[22]。TAMs分泌的糖蛋白NMB（glycoproteinNMB，GPNMB），被GSCs教育后高表達，不僅本身可以促進腫瘤生長并阻礙T細胞活化，還與GSCs的受體CD44相互作用促進其糖酵解和自我更新能力[23]。同時，GSCs也會反過來通過分泌各種因子介導TAMs的招募和免疫抑制表型的極化與維持。在GBM中，代謝重編程通過誘導趨化因子CCL2、CCL7的表達，以招募巨噬細胞[24]，β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M）通過TGFβ1/AKT信號傳導的旁分泌信號傳導促進M2樣TAMs的極化[25]，CXCL8可激活TAMs中的CXCR2-JAK2/STAT3軸誘導信號傳導支持M2樣TAMs表型的維持[26]。需要注意的是，B2M、CXCL8除了上述作用外，同時也發揮著促進和維持GSCs自身存活、增殖和自我更新的作用。此外，GSCs可通過表觀遺傳編輯對腫瘤免疫微環境進行重編程，以逃避電離輻射后的巨噬細胞吞噬作用，在放射抗性GSCs中，電離輻射可通過下調KDM5A促進CD47啟動子上的H3K4甲基化，以及促進HDAC7對CD47啟動子的H3K27乙酰化來上調CD47表達，從而減弱巨噬細胞吞噬作用并促進M2樣極化[27]。總之，TAMs與GSCs的多種衍生因子之間的互動形成了某種惡性循環的生存反饋環，在GBM的進展和治療效果的減弱方面發揮了重要作用。這也意味著靶向TAMs與GSCs的交互信號可能需同時抑制多種旁分泌通路，這為改善GBM的放療效果增加了阻礙。2.4

TAMs改善GBM血供TAMs可以改善放療后腫瘤組織被破壞的血供。血管生成是提供氧氣和營養物質以支持腫瘤生長的關鍵過程。腫瘤的快速增殖和血液供應不足，缺氧成為實體腫瘤的共同特征，包括GBM，并且輻射誘導的血管損傷會進一步導致腫瘤缺氧。這使得缺氧誘導因子1α（hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α）及其下游基因產物SDF-1積累。SDF-1可以促進TAMs遷移至GBM中，同時HIF-1α進一步通過上調參與血管生成、免疫抑制和細胞外基質重塑的基因增強M2極化[12,28]。TAMs可以分泌高水平的促血管生成因子，如VEGF、IL-6、CXCL2、血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）和胰島素樣生長因子結合蛋白1（insulin-likegrowthfactor-bindingprotein1，IGFBP1），其可以促進腫瘤血管化，改善放療引起的血供不足和缺氧狀態[29]。有研究[30]證實，GBM中Ang-2和VEGF受體的雙重抑制可以通過腫瘤脈管系統正常化和阻斷TAMs的募集，甚至實現M2巨噬細胞重新編程為抗腫瘤M1表型使GBM患者獲益。值得注意的是，氧合改善雖有利于固定放療引起的DNA損傷[2]，但在復發GBM中，TAMs促血管生成的整體效應仍傾向于促進放療抵抗。針對促血管生成因子靶點治療的加入可能減輕放療抵抗作用。03結語與展望本文對靶向TAMs的招募、極化及其上下游通路以改善放療抵抗提供了思路。當前療法主要針對抑制TAM招募、增強TAM的吞噬作用以及調節TAMs的極化3個方面。有研究[31]發現olaptesedpegol（SDF-1α抑制劑）可拮抗放療引起的TAMs招募，但是仍處于體內試驗階段。抗CD47抗體與放療聯合使用顯示抗腫瘤效果顯著增強，但這也來自虛擬臨床試驗[32]。盡管部分針對TAM的策略在臨床前模型中顯示出潛力，但轉化為臨床療效仍不穩定，如BLZ945（CSF-1R抑制劑）雖然可清除TAMs和將TAMs從M2表型重塑為M1樣表型，但需與放療