ISO 10993-172023Amd 12025 醫(yī)療器械的生物學(xué)評價 第17部分醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險評價 修正案1標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)發(fā)展報告

醫(yī)療器械的生物學(xué)評價第17部分：醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險評價修正案1標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)發(fā)展報告StandardizationDevelopmentReport:Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part17:Toxicologicalriskassessmentofmedicaldeviceconstituents—Amendment1摘要隨著全球醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，新材料、新工藝以及復(fù)雜組合產(chǎn)品的涌現(xiàn)，對醫(yī)療器械生物學(xué)評價的科學(xué)性和精準(zhǔn)性提出了更高要求。作為醫(yī)療器械安全性評價的核心標(biāo)準(zhǔn)之一，ISO10993-17規(guī)定了醫(yī)療器械成分毒理學(xué)風(fēng)險評價的原則與方法。本報告旨在系統(tǒng)闡述ISO10993-17:2023/Amd1:2025《醫(yī)療器械的生物學(xué)評價第17部分:醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險評價修正案1》的立項(xiàng)背景、修訂歷程、技術(shù)核心內(nèi)容及未來發(fā)展趨勢。研究指出，該修正案的發(fā)布主要源于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)在風(fēng)險評估閾值獲取、暴露評估路徑及不確定因子應(yīng)用等方面存在技術(shù)細(xì)節(jié)的模糊地帶，以及行業(yè)對更清晰、更協(xié)調(diào)的全球性指南的迫切需求。報告重點(diǎn)分析了修正案1中對評估流程的優(yōu)化、新增的暴露情景考量以及與國際化學(xué)品管理統(tǒng)一方法（GHS）的關(guān)聯(lián)性。重要結(jié)論表明，本次修正案不僅提高了毒理學(xué)風(fēng)險評估的透明度和可操作性，減少了對活體動物試驗(yàn)的依賴，還增強(qiáng)了全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)對評估結(jié)果互認(rèn)的可能性。該標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布將對醫(yī)療器械制造商、檢測機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門的合規(guī)工作產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，是推動醫(yī)療器械安全評價科學(xué)化進(jìn)程中的重要里程碑。關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械；生物學(xué)評價；毒理學(xué)風(fēng)險評價；ISO10993-17；修正案；風(fēng)險評估閾值；安全性評價Keywords:MedicalDevices;BiologicalEvaluation;ToxicologicalRiskAssessment;ISO10993-17;Amendment;RiskAssessmentThreshold;SafetyEvaluation正文一、引言醫(yī)療器械的安全性關(guān)乎公眾生命健康，其生物學(xué)評價是產(chǎn)品上市前注冊和上市后監(jiān)管的核心環(huán)節(jié)。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)，是指導(dǎo)全球醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評價的綱領(lǐng)性文件。其中，ISO10993-17專注于“醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險評價”，旨在提供一套系統(tǒng)性的科學(xué)方法，用于評估醫(yī)療器械中可瀝濾物或殘留物等成分對人體健康產(chǎn)生的潛在毒性風(fēng)險。隨著材料科學(xué)和毒理學(xué)研究的進(jìn)步，行業(yè)對更精確、更靈活的風(fēng)險評估方法的需求日益增長。原有的ISO10993-17:2023版本雖已建立了基本框架，但在實(shí)際應(yīng)用中暴露出一些技術(shù)細(xì)節(jié)需要澄清和補(bǔ)充。因此，ISO技術(shù)委員會ISO/TC194啟動了修正案1的制定工作，旨在解決這些關(guān)鍵問題，進(jìn)一步提升標(biāo)準(zhǔn)的適用性與科學(xué)性。本標(biāo)準(zhǔn)修正案的發(fā)布，標(biāo)志著全球醫(yī)療器械毒理學(xué)風(fēng)險評估進(jìn)入了一個更加精細(xì)化與協(xié)調(diào)化的新階段。二、標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)背景與動因1.技術(shù)發(fā)展的客觀需求：醫(yī)療器械創(chuàng)新步伐加快，新型高分子材料、納米材料、生物活性涂層以及各種藥物洗脫器械等復(fù)雜產(chǎn)品的應(yīng)用日益廣泛。這些新型材料可能釋放出復(fù)雜的化學(xué)混合物，傳統(tǒng)的基于單一物質(zhì)的安全評估方法面臨挑戰(zhàn)。原有的ISO10993-17:2023版本在應(yīng)對復(fù)雜暴露譜和混合物的風(fēng)險評估時，缺乏具體的操作指引，導(dǎo)致評估結(jié)果在不同機(jī)構(gòu)之間存在差異。2.國際監(jiān)管協(xié)調(diào)的迫切性：全球醫(yī)療器械監(jiān)管體系（如美國FDA、歐盟EUMDR、中國NMPA以及日本PMDA等）均高度依賴ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)作為科學(xué)依據(jù)。然而，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)在執(zhí)行毒理學(xué)風(fēng)險評估時，對閾值（如TTC，毒理學(xué)關(guān)注閾值）的應(yīng)用、暴露評估的假設(shè)、以及不確定因子的選用等問題上存在解讀分歧。為了促進(jìn)全球監(jiān)管互認(rèn)，簡化跨國注冊流程，迫切需要一份更明確、更具體的標(biāo)準(zhǔn)文件來統(tǒng)一實(shí)際操作。本次修正案的立項(xiàng)，正是為了回應(yīng)這一全球性的協(xié)調(diào)需求。3.3R原則（替代、減少、優(yōu)化動物試驗(yàn)）的推動：倫理和科學(xué)層面均鼓勵減少對活體動物試驗(yàn)的依賴。ISO10993-17旨在通過化學(xué)分析和毒理學(xué)數(shù)據(jù)驅(qū)動的風(fēng)險評估，替代或減少生物學(xué)試驗(yàn)中的動物使用。然而，實(shí)際運(yùn)用中，對于如何利用毒理學(xué)數(shù)據(jù)充分支持風(fēng)險評估，以及在無法獲得足夠數(shù)據(jù)時如何處理，存在技術(shù)壁壘。本次修正案1著力于強(qiáng)化計算毒理學(xué)、定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）等非動物測試方法的認(rèn)可與應(yīng)用，為實(shí)施3R原則提供了更清晰的技術(shù)路徑。4.ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)的整體更新：ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)正在進(jìn)行系統(tǒng)性修訂，以反映最新的科學(xué)技術(shù)成果。例如，ISO10993-1（風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)）的最新版本更加強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險的評估理念。為了與上游標(biāo)準(zhǔn)保持高度一致，ISO10993-17的修正案需要進(jìn)一步細(xì)化毒理學(xué)評價在整體風(fēng)險管理中的角色，確保各標(biāo)準(zhǔn)之間的協(xié)調(diào)一致。三、標(biāo)準(zhǔn)核心技術(shù)內(nèi)容與修訂要點(diǎn)ISO10993-17:2023/Amd1:2025修正案并非推倒重來，而是在原有標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，對關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行了精準(zhǔn)的補(bǔ)充和完善。其主要技術(shù)修訂點(diǎn)包括：1.風(fēng)險評估閾值的應(yīng)用細(xì)化：*毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）：原標(biāo)準(zhǔn)雖引入了TTC的概念，但在如何判斷化合物是否屬于明確的“關(guān)注”類別、如何選擇最合適的TTC限值（如1.5μg/人/天，0.15μg/人/天等），以及在何種情況下可以應(yīng)用TTC進(jìn)行豁免等方面，存在模糊地帶。修正案1提供了更詳盡的決策樹和具體示例，指導(dǎo)用戶如何科學(xué)地應(yīng)用TTC。特別是針對遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物，明確了不同的TTC分類方法。*無可見有害作用水平/最低可見有害作用水平（NOAEL/LOAEL）：修正案強(qiáng)調(diào)查找最相關(guān)的動物或人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并規(guī)范了從NOAEL/LOAEL推導(dǎo)出安全邊際（MOS）或可耐受攝入量（TI）的步驟，包括對數(shù)據(jù)質(zhì)量、試驗(yàn)重復(fù)性、種屬間及種屬內(nèi)差異的量化處理。2.暴露評估的全面拓展：*使用期限與接觸模式：修正案不再局限于單一的一次性暴露評估。對于長期使用（如植入物）和重復(fù)使用器械，要求建立更復(fù)雜的暴露模型，考慮累積暴露、峰值暴露以及不同使用階段（如植入初期、穩(wěn)態(tài)期）的差異。尤其強(qiáng)調(diào)了針對患者群體（如兒童、老年人、孕婦等特殊人群）的差異化暴露評估。*多種介質(zhì)與路徑：除了傳統(tǒng)的基于可瀝濾物總量（mg/器械）的評估方法，修正案增加了對經(jīng)口、經(jīng)皮、吸入等多種接觸路徑的綜合評估指南。對于可降解材料或釋放出揮發(fā)性有機(jī)物的器械，提供了更具體的評估模型。3.不確定因子（UF）的規(guī)范與透明：*為了提高評估的科學(xué)性和可重復(fù)性，修正案要求明確記錄所有使用的不確定因子及其依據(jù)。這可能包括種間差異因子、種內(nèi)個體差異因子、數(shù)據(jù)質(zhì)量因子、從LOAEL外推至NOAEL的因子以及亞慢性到慢性外推因子（通常為1-10）。標(biāo)準(zhǔn)不再允許隨意組合因子，而是要求基于具體證據(jù)進(jìn)行合理選擇并給出合理解釋，提高了評估的可追溯性和可信度。4.混合物的毒理學(xué)評估：*承認(rèn)復(fù)雜性：明確承認(rèn)醫(yī)療器械釋放的往往是復(fù)雜混合物，而非單一化合物。修正案引入了劑量加和模型和獨(dú)立作用模型的概念，指導(dǎo)用戶如何評估混合物的聯(lián)合毒性。強(qiáng)調(diào)如果成分間存在已知的相互作用（如拮抗、協(xié)同），應(yīng)在評估報告中予以討論。*主要貢獻(xiàn)者的識別：鼓勵通過化學(xué)分析，優(yōu)先識別出風(fēng)險貢獻(xiàn)最大的主要化學(xué)成分（如含量高、毒性強(qiáng)），對其進(jìn)行重點(diǎn)評估，簡化了對低風(fēng)險、低含量成分的分析負(fù)擔(dān)。5.非動物測試方法的融入：*計算毒理學(xué)：修正案正式認(rèn)可了利用定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型、結(jié)構(gòu)警報等計算毒理學(xué)工具，作為識別潛在毒性和填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白的有效方法。但強(qiáng)調(diào)了模型驗(yàn)證和適用性域的重要性。*體外替代法：明確指出，在可能的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇經(jīng)過驗(yàn)證的體外替代試驗(yàn)（如細(xì)胞毒性試驗(yàn)、皮膚致敏試驗(yàn)等）所獲得的數(shù)據(jù)，而非優(yōu)先使用動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險評估。四、主要參與單位與角色I(xiàn)SO/TC194（醫(yī)療器械生物學(xué)評價技術(shù)委員會）ISO/TC194是制定醫(yī)療器械生物學(xué)評價相關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)的全球最高技術(shù)權(quán)威機(jī)構(gòu)。該委員會的職責(zé)是確保ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)始終處于科學(xué)前沿，并滿足全球醫(yī)療器械監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展的需求。其秘書處由德資標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)會（DIN）承擔(dān)，成員包括來自全球30多個國家的國家標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)、行業(yè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療器械制造商以及學(xué)術(shù)界的代表。*主要貢獻(xiàn)：*領(lǐng)導(dǎo)并協(xié)調(diào)工作組：ISO/TC194負(fù)責(zé)組織成立專門的工作組（WorkingGroup，WG），特別是JWG1（聯(lián)合工作組，負(fù)責(zé)ISO10993系列化學(xué)分析部分）和WG9（負(fù)責(zé)毒理學(xué)風(fēng)險評價）。本次修正案1的制定，由WG9主導(dǎo)，WG1提供技術(shù)支撐。工作組匯集了全球頂尖的毒理學(xué)家、化學(xué)家、監(jiān)管事務(wù)專家和醫(yī)療器械法規(guī)事務(wù)專家。*專家共識的達(dá)成：委員會通過多次技術(shù)會議（線上線下結(jié)合）、循環(huán)信函和投票程序，確保修正案的內(nèi)容能夠反映全球科學(xué)共識。在修正案的起草過程中，委員會深入討論了關(guān)于TTC應(yīng)用的爭議點(diǎn)、不確定因子的選擇標(biāo)準(zhǔn)以及風(fēng)險評估的底線等問題，最終形成妥協(xié)與平衡的文件。*引入前沿科學(xué)：委員會積極跟蹤毒理學(xué)、分析化學(xué)和計算生物學(xué)領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，例如，將*insilico*方法、新一代風(fēng)險評估（NGRA）以及基于不良結(jié)果通路（AOP）的概念融入標(biāo)準(zhǔn)的修訂討論中。這確保了修正案具有前瞻性。*與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的對接：ISO/TC194與IMDRF（國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇）等監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持緊密合作關(guān)系。委員會將監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審評過程中發(fā)現(xiàn)的共性問題（如對TTC應(yīng)用的質(zhì)疑、對暴露評估模型的選擇）收集起來，作為修訂標(biāo)準(zhǔn)的直接依據(jù)。這保證了修正案能夠解決實(shí)際監(jiān)管難題。作為ISO/TC194中代表中國利益的核心技術(shù)機(jī)構(gòu)，中國SAC/TC248（全國醫(yī)療器械生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會）積極參與了本次修正案的討論和投票過程，將中國的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)觀點(diǎn)（例如對中醫(yī)器械、特殊植介入器械的評估）反饋至國際標(biāo)準(zhǔn)制定中。五、結(jié)論與展望ISO10993-17:2023/Amd1:2025修正案的發(fā)布，是醫(yī)療器械毒理學(xué)風(fēng)險評估領(lǐng)域一項(xiàng)重大進(jìn)展。它解決了原標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)施過程中的關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)，顯著提升了標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性和科學(xué)性。修正案強(qiáng)化了基于科學(xué)證據(jù)和風(fēng)險管理的評估方法，明確了TTC、暴露模型、不確定因子等核心要素的應(yīng)用規(guī)則，并正式擁抱了計算毒理學(xué)等非動物替代技術(shù)。展望未來，該標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施將帶來以下深遠(yuǎn)影響：1.提升全球協(xié)調(diào)性：制造商將獲得一份更清晰、更一致的國際指南，有助于簡化全球注冊流程，降低合規(guī)成本。監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的互認(rèn)可操作性將得到增強(qiáng)，為建立全球統(tǒng)一的醫(yī)療器械市場奠定了基礎(chǔ)。2.推動技術(shù)創(chuàng)新：明確的評估框架為新型復(fù)雜醫(yī)療器械（如3D打印器械、智能載藥器械）的毒理學(xué)評價提供了可靠的路徑，鼓勵行業(yè)積極探索新材料和新設(shè)計，同時確保其安全性。3.加速3R原則落地：隨著對計算毒理學(xué)和體外替代法的正式認(rèn)可，未來醫(yī)療器械生物學(xué)評價中將更少依賴動物試驗(yàn)。這將促進(jìn)資源向更精準(zhǔn)、更高通量的*insilico*和*invitro*方法集中，推動整個行業(yè)向更具倫理且更高效的方向發(fā)展。4.持續(xù)的迭代更新：標(biāo)準(zhǔn)是一個動態(tài)發(fā)展的文件。可以預(yù)見，隨著大數(shù)據(jù)