碳青霉烯耐藥腸桿菌目總結2026

碳青霉烯耐藥腸桿菌目總結2026碳青霉烯耐藥腸桿菌目（CRE）是指腸桿菌目中至少對一種碳青霉烯類藥物（即厄他培南、亞胺培南、美羅培南）表現為耐藥，或產生碳青霉烯酶的細菌[222]。某些腸桿菌目細菌，包括摩根菌屬、變形桿菌屬和普羅威登斯菌屬，因其青霉素結合蛋白（PBPs）的結構特征導致抗生素結合親和力降低，從而對亞胺培南的敏感性下降[223,224]。因此，對于這些菌種，需要至少對除亞胺培南以外的一種碳青霉烯類藥物耐藥，方可歸類為CRE。CRE是一個異質性群體，大致可分為非產碳青霉烯酶株和產碳青霉烯酶株。非產碳青霉烯酶CRE通常源于非碳青霉烯酶β-內酰胺酶基因（如blaCTX-M、ampC）的擴增，同時合并外膜孔蛋白缺失（如大腸埃希菌或陰溝腸桿菌中的OmpC/OmpF；肺炎克雷伯菌中的OmpK35/OmpK36）[225,226]。產碳青霉烯酶分離株占美國CRE病例的35%～83%，且當CRE定義要求對美羅培南或亞胺培南耐藥時，該比例更高[227-230]。美國產碳青霉烯酶腸桿菌目的流行病學仍在不斷演變。雖然blaKPC在歷史上最常見于肺炎克雷伯菌分離株，但目前blaKPC越來越多地在其他菌種中檢出，包括陰溝腸桿菌和大腸埃希菌[230]。自2021年以來，新德里金屬β-內酰胺酶產酶腸桿菌目（NDM-E）顯著增加，同時OXA-48樣產酶菌（OXA-48-E）也呈逐漸上升趨勢[229,231]。KPC和OXA-48樣酶屬于絲氨酸碳青霉烯酶，而NDM、維羅納整合子編碼金屬β-內酰胺酶（VIM）和亞胺培南水解金屬β-內酰胺酶（IMP）統稱為金屬β-內酰胺酶（MBL）碳青霉烯酶。這些酶類在催化機制上存在根本差異：絲氨酸β-內酰胺酶利用活性位點絲氨酸水解β-內酰胺，而MBL則依賴催化位點的一個或兩個鋅離子，協調并激活水分子進行親核攻擊[232]。不同碳青霉烯酶家族之間，甚至同一家族內部的不同變異體，在β-內酰胺底物譜和對β-內酰胺酶抑制劑的敏感性方面均存在差異。因此，鑒定感染病原體所產生的特定碳青霉烯酶家族（如KPC）可優化治療決策，最終改善患者預后[233-236]。本部分對CRE感染的治療建議，均假定所選首選或替代藥物的體外敏感性已得到證實。問題3.1：治療CRE引起的非復雜性尿路感染（uUTI）的首選抗生素有哪些？建議方案：

氨基糖苷類（單次給藥）、環丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因或TMP-SMX是治療CRE所致uUTI的首選選項，但需認識到CRE對這些藥物中部分藥物的敏感性可能較低。粘菌素、口服磷霉素（僅適用于大腸埃希菌）、吉泊他星或匹美西林為替代選項；CRE對這些藥物中部分藥物的敏感性同樣可能較低。多種靜脈藥物（如氨曲南-阿維巴坦、頭孢地爾、頭孢他啶-阿維巴坦、磷霉素[優先用于大腸埃希菌]、亞胺培南-雷利巴坦、美羅培南-法硼巴坦）可能有效，但建議將其保留用于因耐藥、不可及或不耐受而無法使用其他選項的情況。理由由于uUTI的療程相對較短，且藥敏數據（尤其是針對新型口服藥物）常無法及時獲得，因此CREuUTI的治療往往在碳青霉烯耐藥被識別之前即已啟動并完成。因此，在評估疑似uUTI患者時，回顧既往尿培養結果對于判斷是否需要經驗性覆蓋CRE至關重要[237]。雖然數種口服藥物可能對CRE保留活性，但敏感率普遍較低，經驗性使用時需密切監測臨床反應。關于作用機制、耐藥模式和臨床療效的更全面討論，請參見問題1.1。單劑量氨基糖苷類是首選藥物，因其經腎排泄且尿濃度高，支持其在uUTI中的臨床療效[26,27]。美國監測數據顯示，CRE對氨基糖苷類的敏感性存在差異：阿米卡星（59%）、慶大霉素（47%）、普拉佐米星（97%）和妥布霉素（27%）[238]。即使MIC升高，尿濃度理論上仍可能超過耐藥閾值，并轉化為臨床成功[239]。環丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因和TMP-SMX也屬于首選，基于其良好的尿藥代動力學特性、臨床試驗數據和廣泛的臨床經驗[37,64-66]。然而，現有數據顯示，不足20%的CRE分離株對氟喹諾酮類或TMP-SMX敏感，約30%對呋喃妥因敏感[238,240-243]。粘菌素從其非活性前體藥物粘菌素甲磺酸鈉在尿路內轉化為活性形式，因此粘菌素（而非主要經非腎途徑清除的多粘菌素B）是uUTI的替代選項[244-246]。需注意，CLSI未定義粘菌素對腸桿菌目的敏感折點；MIC≤2μg/mL歸類為中介[21]。鑒于尿中藥物濃度高，粘菌素預期對局限于尿路的感染仍保留活性。在美國117株CRE分離株的收集中，約91%的粘菌素MIC處于中介范圍[238]。盡管具有潛在活性，但因其毒性特征，粘菌素僅被建議作為CREuUTI的替代而非首選。即使療程較短，腎毒性風險仍約為30%[247-250]。口服磷霉素是碳青霉烯耐藥大腸埃希菌所致uUTI的替代選項；其未被列為首選，因為臨床試驗數據顯示其療效劣于呋喃妥因[37]。許多臨床微生物實驗室不常規進行磷霉素藥敏檢測，且針對碳青霉烯耐藥大腸埃希菌的當代美國數據尚不可得。采用CLSI口服磷霉素折點（與靜脈折點不同，見表2），約80%的碳青霉烯耐藥大腸埃希菌分離株預期對口服磷霉素敏感[243,251]。如問題1.1所述，吉泊他星和匹美西林分別于2025年獲批用于uUTI治療。專門評估吉泊他星對CRE分離株活性的數據極為有限。然而，鑒于其獨特的作用機制——靶向細菌DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ且結合位點不同于氟喹諾酮類——預期其對至少一部分對氟喹諾酮類不敏感的CRE分離株保留活性。在一項納入約600株AMR尿路病原體（僅少數為碳青霉烯耐藥）的監測研究中，吉泊他星耐藥率低于1%[252]。評估吉泊他星治療CRE所致uUTI的臨床結局數據尚不可得，因此其被列為替代選項。匹美西林與其他建議用于CREuUTI的口服藥物不同，它是一種β-內酰胺抗生素，作為活性化合物美西林的前體藥物給藥。在一組CRE分離株中，美西林在174株KPC產酶株中的敏感性為0%，在1,094株NDM-E中為71%，在4,042株OXA-48-E中為84%；在2,349株非產碳青霉烯酶CRE分離株中敏感性為70%[253]。另一組105株經分子鑒定的CRE分離株顯示，其對NDM-E和OXA-48-E的活性有限（<50%），對KPC產酶腸桿菌目（KPC-E）無活性[254]。小鼠UTI模型提示其針對NDM-E具有良好的體內活性[255]。鑒于KPC酶顯然能水解美西林，了解可能的碳青霉烯酶機制應作為匹美西林使用決策的依據。針對CRE的臨床結局數據尚缺乏，故當KPC產生的可能性較低時，可將其作為CRE所致uUTI的替代藥物。雖然多種靜脈藥物（如氨曲南-阿維巴坦、頭孢地爾、頭孢他啶-阿維巴坦、磷霉素[尤其針對大腸埃希菌]、亞胺培南-雷利巴坦、美羅培南-法硼巴坦）已證明對引起uUTI的CRE具有體外活性和臨床療效[69,70,138,256-262]，但專家組建議優先將這些藥物保留用于侵襲性CRE感染。問題3.2：治療CRE引起的復雜性尿路感染（cUTI）的首選抗生素有哪些？建議方案：

環丙沙星、左氧氟沙星和TMP-SMX是CRE所致cUTI的首選治療選項，但需承認CRE對這些藥物敏感性較低的可能性。多種靜脈藥物（如氨曲南-阿維巴坦、頭孢地爾、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-雷利巴坦、美羅培南-法硼巴坦）也是首選，尤其當患者臨床不穩定時。靜脈磷霉素（優先用于大腸埃希菌）和每日一次氨基糖苷類（即阿米卡星、慶大霉素、普拉佐米星或妥布霉素）是替代藥物。理由環丙沙星、左氧氟沙星或TMP-SMX僅在證實敏感性后，方為CRE所致cUTI的首選治療，因其整體活性可能性較低（問題3.1）。靜脈藥物，包括氨曲南-阿維巴坦、頭孢地爾、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-雷利巴坦和美羅培南-法硼巴坦，同樣是首選，尤其當臨床不穩定時，這得到體外藥敏數據和臨床試驗證據的支持，這些證據表明其在UTI治療中具有非劣效性[138,256-262]。需注意，各試驗中納入的CRE分離株比例較低。這些藥物的選擇應主要依據鑒定出的特定碳青霉烯酶機制，同時結合藥敏結果（問題3.4至3.6）。靜脈磷霉素是治療碳青霉烯耐藥cUTI（優選由大腸埃希菌引起）的替代藥物（問題1.2），僅當敏感性得到證實后方可使用，因為采用靜脈磷霉素折點（表2）時，僅約50%的分離株可能敏感[251,263]。每日一次氨基糖苷類（即阿米卡星、慶大霉素、普拉佐米星和妥布霉素）也是CREcUTI的替代選項（問題1.2）；不同藥物對CRE分離株的活性概率存在差異（問題3.1）。雖然預期有效（因其腎實質濃度高[72]），但需謹慎考慮其時間依賴性的腎毒性[73,74]。氨基糖苷類因其腎皮質濃度維持時間長且每日一次給藥方便，可用于完成療程[77,79]（表1，補充材料）。問題3.3：治療由非產碳青霉烯酶CRE引起的侵襲性感染的首選抗生素有哪些？建議方案：

對于不產碳青霉烯酶且對美羅培南和亞胺培南敏感（MIC≤1μg/mL）但對厄他培南不敏感（MIC≥1μg/mL）的腸桿菌目分離株所致侵襲性感染，建議使用延長輸注的美羅培南或亞胺培南。對于不產碳青霉烯酶且對厄他培南不敏感、但對美羅培南或亞胺培南兩者之一保留敏感性（而非兩者皆敏感）的分離株，若患者非危重癥且感染源控制充分，可考慮使用有活性的碳青霉烯類藥物延長輸注。對于不產碳青霉烯酶且對所有碳青霉烯類均不敏感的腸桿菌目所致感染，首選治療包括氨曲南-阿維巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-瑞萊巴坦和美羅培南-法硼巴坦。頭孢地爾、依拉環素和替加環素為替代選項。需注意，四環素衍生物在組織中分布迅速，血清和尿濃度較低，限制了其在菌血癥和UTI中的應用，并可能導致這些情況下結局較差[264,265]。理由對于不產碳青霉烯酶且對亞胺培南和美羅培南敏感（MIC≤1μg/mL）但對厄他培南耐藥（MIC≥1μg/mL）的腸桿菌目分離株所致感染，建議使用延長輸注的亞胺培南或美羅培南。美國CRE分離株收集的監測數據顯示，在1,249株表現為厄他培南耐藥但保留美羅培南和亞胺培南敏感性的分離株中，不足3%攜帶碳青霉烯酶基因[266]。相反，這些分離株通常表現為非碳青霉烯酶β-內酰胺酶基因（如ESBLs或窄譜β-內酰胺酶）的擴增，常伴有孔蛋白破壞，這些因素已削弱了厄他培南的活性。β-內酰胺酶產量增加在理論上可能在治療過程中損害亞胺培南或美羅培南的療效[225,267]。因此，當在此情況下采用延長輸注碳青霉烯治療時，建議密切進行臨床監測。對于具有此表型的分離株所致uUTI，常規輸注亞胺培南或美羅培南可能是合理的替代方案。在不產碳青霉烯酶且對一種碳青霉烯敏感但對另一種耐藥（如對亞胺培南敏感但對美羅培南耐藥，或反之）的情況下，指導最佳管理的證據有限。在此類情況下，治療決策應根據患者特異性因素個體化。對于危重癥患者或存在持續感染源時，可考慮使用新型β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，因為抑制劑成分可減輕顯著β-內酰胺酶（如ESBL、CMY、OXA-1）表達所致的碳青霉烯水解[268]。對于不產碳青霉烯酶但對所有碳青霉烯類均不敏感的分離株，新型β-內酰胺藥物是首選，包括氨曲南-阿維巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-瑞萊巴坦和美羅培南-法硼巴坦，藥物選擇應依據藥敏結果。其中，專家組適度傾向于頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南-瑞萊巴坦，因為體外數據提示在此情況下阿維巴坦和瑞萊巴坦的抑制活性可能略優于法硼巴坦[269,270]。頭孢地爾也可能對此類分離株具有活性；然而，因其缺乏伴侶β-內酰胺酶抑制劑，在高水平β-內酰胺酶表達的情況下，其有效性存在理論上的擔憂。因此，在這些情況下頭孢地爾被視為替代選項。依拉環素和替加環素可作為不涉及血流或尿路的CRE感染的替代選項（問題3.7）。其抗菌活性獨立于碳青霉烯酶產生狀態。問題3.4：治療產KPC酶腸桿菌目（KPC-E）引起的侵襲性感染的首選抗生素有哪些？建議方案：

頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-瑞萊巴坦和美羅培南-法硼巴坦是KPC-E感染的首選治療。其中，治療期間出現耐藥的情況在頭孢他啶-阿維巴坦中約為10%，而在亞胺培南-雷利巴坦和美羅培南-法硼巴坦中低于3%。氨曲南-阿維巴坦、頭孢地爾、依拉環素和替加環素為替代選項，但依拉環素和替加環素不建議用于涉及血流或尿路的感染。理由KPC-E感染的首選藥物包括頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-瑞萊巴坦和美羅培南-法硼巴坦。雖然沒有直接比較這些藥物的臨床試驗，但與替代方案（通常為多粘菌素或氨基糖苷類為基礎）相比，它們始終與臨床結局改善和毒性顯著降低相關[233,271-275]。美國監測數據顯示，頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-瑞萊巴坦和美羅培南-法硼巴坦對KPC-E的活性均超過95%[276]。雖然三者均為首選，但專家組略微傾向于美羅培南-法硼巴坦，其次為頭孢他啶-阿維巴坦，再次為亞胺培南-瑞萊巴坦。這一排序綜合了觀察性數據，提示美羅培南-法硼巴坦的臨床結局在數值上優于頭孢他啶-阿維巴坦，且耐藥出現可能性較低，盡管這些差異通常無統計學顯著性[277-279]。在一項納入CRE感染患者（約73%為KPC-E）的觀察性研究中，頭孢他啶-阿維巴坦組30天生存率為81%（85/105），美羅培南-法硼巴坦組為88%（23/26）；臨床治愈率分別為62%（65/105）和69%（18/26）[279]。在復發感染患者中，頭孢他啶-阿維巴坦組20%（3/15）出現耐藥，美羅培南-法硼巴坦組無（0/3）出現。在第二項觀察性研究中，頭孢他啶-阿維巴坦組30天生存率為73%（38/52），美羅培南-法硼巴坦組為81%（29/36）；接受美羅培南-法硼巴坦的患者在72小時獲得良好臨床反應的幾率約為前者的2倍[277]。該研究未報告耐藥出現的估計值。在第三項納入73例侵襲性KPC-E感染患者的觀察性研究中，兩組總生存率無差異；然而，在90天內復發感染的患者中，頭孢他啶-阿維巴坦組12%（2/17）出現耐藥，美羅培南-法硼巴坦組無（0/7）出現[278]。該研究未報告臨床治愈率。評估亞胺培南-雷利巴坦與頭孢他啶-阿維巴坦或美羅培南-法硼巴坦治療KPC-E感染的比較臨床數據尚缺乏。在一項納入6例侵襲性KPC-E感染患者的非對照觀察性研究中，所有患者均存活并達到臨床治愈[280]。然而，在一項亞胺培南不敏感腸桿菌目感染的臨床試驗中，接受亞胺培南-瑞萊巴坦治療的患者中僅40%（2/5）獲得良好臨床反應[274]。雖然樣本量小無法得出確切結論，但這些試驗結果提示需謹慎。盡管如此，亞胺培南-瑞萊巴坦對KPC-E分離株已證實的體外活性、亞胺培南的廣泛臨床經驗以及雷利巴坦的抑制潛力[281]共同支持其治療KPC-E感染的臨床有效性預期。頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-瑞萊巴坦和美羅培南-法硼巴坦的共同弱點是blaKPC的擴增，這會增加酶表達和水解能力，從而削弱β-內酰胺活性[282]。頭孢他啶-阿維巴坦治療期間出現耐藥的比例約為10%[282-286]。主要機制涉及KPCΩ環內或其附近的氨基酸置換，較少見AmpC酶的改變[282]。這些改變重塑了活性位點，增強頭孢他啶水解同時降低阿維巴坦結合。值得注意的是，頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的KPC變異體常表現為碳青霉烯MIC的代償性降低，有時恢復體外碳青霉烯敏感性[287-291]；這種表型回復的臨床意義尚不明確。相比之下，亞胺培南-瑞萊巴坦或美羅培南-法硼巴坦治療期間耐藥發生率低于3%，主要由外膜通透性降低介導（如肺炎克雷伯菌中ompK35和ompK36孔蛋白基因的破壞）[282,292-298]。氨曲南-阿維巴坦和頭孢地爾是KPC-E感染的替代藥物。兩者對KPC-E分離株的體外活性均超過95%[299-301]。支持氨曲南-阿維巴坦用于KPC-E感染的臨床數據非常有限[302]。在一項比較頭孢地爾與替代方案（主要為多粘菌素為基礎）的臨床試驗亞組分析中，KPC-E亞組的生存率頭孢地爾組為78%（7/9），替代治療組為79%（11/14）[259]。依拉環素和替加環素是KPC-E感染的其他替代選項，適用于不涉及血流或尿路的感染，盡管臨床數據有限（問題3.7）。其活性獨立于碳青霉烯酶的存在與否或類型。問題3.5：治療由產NDM酶腸桿菌目（NDM-E）引起的侵襲性感染的首選抗生素有哪些？建議方案：

氨曲南-阿維巴坦和頭孢地爾是NDM-E感染的首選治療。如果氨曲南-阿維巴坦不可及，頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南為替代方案。依拉環素和替加環素是適用于不涉及血流或尿路感染的替代選項。理由氨曲南-阿維巴坦和頭孢地爾是NDM-E感染的首選藥物。NDM酶屬于MBL酶的更大類別，能水解除氨曲南外的所有傳統β-內酰胺抗生素[303]。盡管氨曲南對NDM水解穩定，但它仍易被NDM-E分離株常同時產生的絲氨酸β-內酰胺酶（如ESBLs、AmpCs、OXA型酶）水解[303]。阿維巴坦抑制這些絲氨酸β-內酰胺酶，從而保護氨曲南免受酶解，使其能到達主要靶點PBP3。值得注意的是，KPC-E的首選藥物對NDM-E無效，因為阿維巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦均不抑制NDM。采用CLSI敏感性折點≤4/4μg/mL（表2），監測數據顯示超過95%的NDM-E分離株對氨曲南-阿維巴坦敏感[228,304-306]。氨曲南-阿維巴坦的建議負荷劑量和后續維持劑量，得到群體PK/PD模型（納入聯合藥效學靶點：氨曲南≥60%fT>MIC，阿維巴坦≥50%fT>2.5μg/mL）以及動物模型數據的支持[307-309]（表1）。氨曲南-阿維巴坦的臨床結局數據仍然有限，主要來自兩項試驗的亞組分析[302,310]。在一項納入6例NDM-E感染患者的亞組分析中，氨曲南-阿維巴坦組臨床治愈率為33%（2/6），美羅培南組為0%（0/1）；28天生存率分別為83%（5/6）和100%（1/1）[302]。在第二項納入11例NDM-E感染患者的臨床試驗中，氨曲南-阿維巴坦組臨床治愈率為44%（4/9），替代治療（多粘菌素或氨基糖苷類為基礎）組為0%（0/2）；28天生存率分別為89%（8/9）和50%（1/2）[310]。當氨曲南-阿維巴坦不可及時，頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南是合理的替代方案[303]。雖然無直接臨床比較，現有數據并未明確支持哪種方案更優。有假說認為，頭孢他啶對額外PBPs（PBP1a、PBP1b、PBP2）的殘余活性（超越其對PBP3的主要親和力）可能增強單一氨曲南之外的殺菌效果，但此尚未被證實[311]。在一項納入102例MBL產酶菌（82株NDM產酶）血流感染成人患者的研究中，頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南組30天生存率為81%（42/52），多粘菌素或替加環素為基礎的治療組為56%（28/50）[312]。在另一項納入328例NDM-E分離株的隊列中，頭孢他啶-阿維巴坦組30天生存率為78%（167/215），頭孢地爾組為67%（22/33），粘菌素組為50%（13/26）[313]。頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南尚無經驗證的MIC檢測方法；然而，CLSI認可的肉湯紙片洗脫法可用于測定敏感性[21,314]。頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南的給藥策略[315-317]總結于表1和補充材料。在一項健康志愿者接受頭孢他啶-阿維巴坦±氨曲南的研究中，40%的參與者出現無癥狀轉氨酶升高，停藥后緩解[317]。升高與氨曲南劑量相關，主要發生在接受氨曲南每日8克（持續輸注或每6小時一次）的組中；頭孢他啶-阿維巴坦聯合給藥未增加轉氨酶升高。在氨曲南-阿維巴坦試驗中，氨曲南總日劑量為6克/天，約6%的患者出現無癥狀轉氨酶升高[302,310]。盡管頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南與氨曲南-阿維巴坦的體外活性相當，但固定的3:1氨曲南-阿維巴坦配方確保了同步的β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑暴露，并提高了聯合靶達標的概率[309]。此外，單藥給藥提高了可行性。基于這些原因，專家組在氨曲南-阿維巴坦可用時優先推薦其使用。值得注意的是，雖然體外數據提示氨曲南聯合美羅培南-法硼巴坦或亞胺培南-雷利巴坦對NDM-E可能具有活性[318,319]，但這些聯合方案的臨床經驗仍然有限[320]。頭孢地爾是一種兒茶酚取代的嗜鐵頭孢菌素，利用細菌鐵攝取途徑，通過主動鐵轉運系統促進其進入周質間隙[321]。一旦進入細胞內，頭孢地爾主要與PBP3高親和力結合，從而抑制肽聚糖交聯，損害細胞壁生物合成，最終誘導細菌細胞裂解。美國監測數據顯示，頭孢地爾對約85%的NDM-E分離株保留活性[322,323]。評估頭孢地爾治療NDM-E感染的臨床數據有限。兩項臨床試驗中NDM-E感染患者的亞組分析顯示，頭孢地爾組臨床治愈率高于替代治療（主要為多粘菌素為基礎），分別為60%（6/10）對20%（1/5），28天生存率分別為90%（9/10）對40%（2/5）[324]。相反，在另一項評估NDM-E血流感染患者亞組的試驗中，頭孢地爾組30天生存率為50%（8/16），替代治療組（主要為多粘菌素為基礎）為82%（9/11）[325]。尚無直接比較數據評估氨曲南-阿維巴坦與頭孢地爾治療NDM-E感染的療效。兩種藥物在該情況下均為機制上合理的選擇；然而，支持其使用的臨床數據有限，主要來自小型亞組分析，結果存在變異且部分不理想。在缺乏證明某方案優于另一方案證據的情況下，氨曲南-阿維巴坦和頭孢地爾均被視為首選治療。對于氨曲南-阿維巴坦和頭孢地爾，NDM產酶大腸埃希菌中的耐藥與PBP3中特定四氨基酸插入（如YRIN、YRIK）密切相關，尤其當與CMY型AmpC變異體聯合時[326-330]。這些插入降低了對氨曲南、頭孢他啶和頭孢地爾的親和力，損害了這些藥物的活性。雖然最初被認為是亞洲的主要擔憂，但這些突變體正在美國出現，并在中大西洋地區約30%的NDM產酶大腸埃希菌分離株中被描述[331]。當遇到對氨曲南-阿維巴坦和頭孢地爾均耐藥的NDM產酶大腸埃希菌時，指導最佳治療管理的臨床數據有限；在此情況下，應考慮包含靜脈磷霉素、多粘菌素B和/或替加環素等藥物的個體化聯合方案。在NDM產酶肺炎克雷伯菌中，對氨曲南-阿維巴坦的耐藥較大腸埃希菌少見，但報道的機制包括通透性改變（如孔蛋白缺失、外排增加）和質粒編碼的AmpCβ-內酰胺酶（特別是CMY變異體）突變[332,333]。由于氨曲南-阿維巴坦剛剛進入臨床應用，預計將有更多關于耐藥機制和頻率的數據。除PBP3插入伴CMY變異體外，頭孢地爾耐藥還與TonB依賴鐵轉運系統突變[334-337]及NDM酶表達增加相關[338,339]。數據顯示頭孢地爾耐藥發展的速率可能因MBL家族甚至特定NDM等位基因而異[232]。依拉環素和替加環素是NDM-E感染的其他替代治療選項，適用于不涉及血流或尿路的感染，盡管臨床數據有限（問題3.7）。問題3.6：治療OXA-48樣產酶CRE（OXA-48-E）引起的侵襲性感染的首選抗生素有哪些？建議方案：

頭孢他啶-阿維巴坦是OXA-48-E感染的首選治療。氨曲南-阿維巴坦、頭孢地爾、依拉環素和替加環素為替代選項，其中依拉環素和替加環素不建議用于涉及血流或尿路的感染。理由頭孢他啶-阿維巴坦是OXA-48-E感染的首選治療。體外數據顯示，超過95%的OXA-48-E分離株對頭孢他啶-阿維巴坦敏感[340,341]。臨床結局數據僅限于觀察性研究。在一項納入171例OXA-48-E感染患者接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的單臂觀察性隊列中，79%（135/171）達到臨床治愈，78%（134/171）在第30天存活[342]。在第二項納入76例OXA-48-E血流感染患者的觀察性研究中，頭孢他啶-阿維巴坦組臨床成功率為91%（30/33），替代方案（主要為多粘菌素為基礎）組為58%（25/43）。30天生存率頭孢他啶-阿維巴坦組為88%（29/33），對照組為74%（32/43）[343]。與阿維巴坦不同，法硼巴坦和雷利巴坦對OXA-48樣酶的抑制活性有限[344-347]。在評估51株OXA-48-E分離株的中性粒細胞減少性大腿感染模型中，頭孢他啶-阿維巴坦的體內活性始終優于美羅培南-法硼巴坦或亞胺培南-雷利巴坦，無論MIC值如何[345]。因此，即使體外藥敏報告敏感，美羅培南-法硼巴坦和亞胺培南-雷利巴坦也不被建議作為OXA-48-E分離株的治療選項。關于頭孢他啶-阿維巴坦治療OXA-48-E感染期間出現治療相關耐藥的臨床報道極為稀少。然而，體外誘導的耐藥突變體提示，耐藥可能通過外排泵系統的改變、外膜孔蛋白的修飾或缺失、PBP3的結構變化和/或OXA-48樣β-內酰胺酶內的氨基酸置換而產生；這些觀察的臨床意義尚不清楚[348,349]。氨曲南-阿維巴坦和頭孢地爾是OXA-48-E感染的替代治療選項。兩種藥物對超過95%的OXA-48-E分離株具有活性[45,299,301]。氨曲南-阿維巴坦在OXA-48-E感染中的臨床結局數據缺乏，頭孢地爾的臨床數據也有限。在一項納入10例OXA-48-E感染患者（來自兩項臨床試驗）接受頭孢地爾治療的亞組分析中，70%（7/10）達到臨床治愈，100%（10/10）在第28天存活[350]。依拉環素和替加環素也被視為OXA-48-E感染的其他替代選項，適用于不涉及血流或尿路的感染（問題3.7）。問題3.7：四環素衍生物在治療CRE感染中的作用是什么？建議方案：

雖然β-內酰胺藥物仍是侵襲性CRE感染的首選治療，但當β-內酰胺藥物無活性或無法耐受時，依拉環素和替加環素是替代選項。四環素衍生物不建議用于CRE尿路或血流感染的治療。理由四環素衍生物對CRE分離株保留活性，與碳青霉烯酶產生無關[240]。耐藥通常由外排泵過表達（如AcrAB-TolC）介導[351]。四環素衍生物在組織中分布迅速，血清和尿濃度較低，限制了其在菌血癥和UTI中的應用，并可能導致這些情況下的結局較差[264,265]。依拉環素和替加環素可考慮用于組織穿透有