背外側(cè)前額葉對主動遺忘負性社會反饋的作用：針對抑郁癥的TMS研究

/背外側(cè)前額葉對主動遺忘負性社會反饋的作用：針對抑郁癥的TMS研究【摘要】抑郁癥患者的負性心境可能源于其抑制功能障礙。患者在主動遺忘負性材料時無法有效調(diào)用背外側(cè)前額葉(thedorsolateralprefrontalcortex，DLPFC)等負責抑制控制的額葉腦網(wǎng)絡(luò)。同時，患者對社會信息的加工比對非社會信息的加工存在更明顯的認知神經(jīng)障礙，很難主動遺忘對自己不利的社會反饋信息。為了提高抑郁癥患者對負性社會反饋的主動遺忘能力，本研究采用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(transcranialmagneticstimulation，TMS)，考察抑郁癥患者在左側(cè)(n=32)或右側(cè)DLPFC(n=30)被激活后其記憶控制能力的改變。結(jié)果表明，當患者的DLPFC被TMS激活時，他們對社會拒絕的回憶正確率與健康對照組(n=31)無差異，且TMS激活右側(cè)DLPFC還改善了患者對他人的社會態(tài)度。本研究是采用TMS提高抑郁癥患者主動遺忘能力的首次嘗試，研究結(jié)果不但支持了DLPFC與記憶控制功能的因果關(guān)系，還為臨床治療抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、藥物成癮等患者的記憶控制缺陷提供了明確的神經(jīng)靶點。【關(guān)鍵詞】抑郁癥；經(jīng)顱磁刺激；背外側(cè)前額葉；主動遺忘；社會反饋；負性記憶；定向遺忘 1引言 抑郁癥是以持久的心境低落和快感缺失為核心癥狀的常見精神類疾病(Malhi&Mann，2018)。Beck的抑郁癥認知模型認為，患者對負性信息的偏向性獲取，尤其是他們的負性記憶偏向，是導(dǎo)致病情持續(xù)和加重的主要原因(Beck，2019；Disneretal.，2011)。除了這種以自下而上加工為主的對負性信息的選擇性偏向，近年不少學(xué)者也開始關(guān)注抑郁癥患者自上而下的認知控制障礙對記憶功能的影響，認為患者的負性記憶偏向可能更主要地源于其抑制功能的障礙(Costanzietal.，2021；Stramacciaetal.，2021)。相比于健康人群，抑郁癥患者無法或很難通過主觀努力忘掉不愉快的事情，這導(dǎo)致他們持續(xù)地對負性情緒內(nèi)容進行復(fù)述和反芻，進而難以從負性心境中解脫出來(Delaneyetal.，2020)。從抑郁癥自上而下的執(zhí)行控制缺陷入手，研究患者的記憶控制缺陷及其神經(jīng)機制，不僅能從理論上豐富Beck的抑郁癥認知障礙模型，還能指導(dǎo)臨床制定有針對性的治療方案，恢復(fù)患者對負性信息的主動遺忘能力，幫助他們早日走出低落心境。 記憶抑制(memorysuppression)又稱為主動遺忘(motivatedforgetting)，它可分別在記憶的編碼和提取階段發(fā)揮作用，以限制大腦對不必要信息的編碼或檢索(Anderson&Hanslmayr，2014)。研究記憶的編碼抑制常采用定向遺忘范式(directedforgettingparadigm)(Bjork，1989)，被試在實驗中被要求主動“記住”或“忘記”此前出現(xiàn)的實驗材料，從而產(chǎn)生定向遺忘效應(yīng)：在隨后的記憶測試中，被試對那些被要求記住條目的記憶成績顯著優(yōu)于那些被要求忘記條目的記憶成績。研究發(fā)現(xiàn)，記憶抑制過程不僅伴隨著海馬活動的減弱，還明顯激活了前額葉較廣泛的區(qū)域特別是右側(cè)的背外側(cè)前額葉(dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC)。例如研究者發(fā)現(xiàn)，要求遺忘條件比要求記住條件在DLPFC(Hanslmayretal.，2012)和右側(cè)額中回(Gamboaetal.，2018；Nowickaetal.，2011)引起了更強的激活；主動遺忘條目比被動遺忘條目引起了更強的右側(cè)額上回激活(Wylieetal.，2008)；成功的主動遺忘伴隨著額上回和海馬的負向功能連接(Rizio&Dennis，2013)。抑郁癥的行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，患者在定向遺忘實驗中對要求被遺忘的項目(特別是負性項目)的再認正確率高于健康對照(Cottencinetal.，2008；Poweretal.，2000)。腦成像研究發(fā)現(xiàn)，抑郁被試在主動遺忘負性材料時無法有效調(diào)用額上回和額下回等負責抑制控制的額葉腦網(wǎng)絡(luò)(Xieetal.，2018；Yangetal.，2016)。已有研究表明提高健康人群DLPFC的興奮性可提高其記憶控制成績(Hanslmayretal.，2012)，受此啟發(fā)，本研究想回答的主要問題是：采用經(jīng)顱磁刺激(transcranialmagneticstimulation，TMS)激活抑郁癥患者的DLPFC，能否提高他們對負性信息的主動遺忘成功率？ 目前已有三項研究采用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)考察了定向遺忘的神經(jīng)機制。早期的兩項研究采用列表法(listmethod)定向遺忘任務(wù)，發(fā)現(xiàn)使用TMS激活左側(cè)DLPFC能提高被試的記憶控制成功率(Hanslmayretal.，2012)，而使用直流電刺激抑制右側(cè)DLPFC則降低定向遺忘效應(yīng)(Silas&Brandt，2016)。我們課題組近期的研究表明，采用TMS抑制右側(cè)DLPFC的激活水平可阻礙被試在單字法(itemmethod)定向遺忘任務(wù)中對詞條的主動遺忘(Xieetal.，2020)。結(jié)合上文所述的腦成像證據(jù)，已有的基于健康人群的研究更多地表明右側(cè)DLPFC比左側(cè)DLPFC對記憶控制的貢獻更大。而另一方面，目前臨床TMS治療指南建議采用高頻TMS激活左側(cè)DLPFC以緩解患者的抑郁癥狀(Lefaucheuretal.，2020；Somani&Kar，2019)，這可能是因為一些抑郁癥腦成像研究表明，抑郁癥患者的左側(cè)DLPFC損傷比右側(cè)明顯(Allen&Reznik，2015；Henriques&Davidson，1991)。根據(jù)上述兩個方面的證據(jù)，我們目前尚不能確定抑郁癥患者的DLPFC在記憶控制過程中的功能偏側(cè)化：雖然健康人群的研究表明右側(cè)DLPFC對記憶控制更重要，但患者在左側(cè)DLPFC存在比右側(cè)DLPFC更顯著的、非特異性的功能缺陷。同時，除了上述三項基于健康被試的TMS研究外，目前尚未發(fā)現(xiàn)有研究采用TMS等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在抑郁癥患者中考察某特定腦區(qū)對記憶控制的作用。本研究嘗試采用TMS分別激活兩組抑郁癥患者的左側(cè)和右側(cè)DLPFC，并比較兩組患者在定向遺忘中的表現(xiàn)，回答以下問題：針對抑郁癥患者對負性信息的主動遺忘困難這一缺陷，可否采用激活DLPFC的方式進行治療？激活左側(cè)和右側(cè)DLPFC的療效有否差異，哪側(cè)DLPFC的損傷主導(dǎo)了抑郁癥患者的記憶控制障礙？ 在實驗材料方面，本研究選取社會反饋作為記憶控制的對象。這是因為社會反饋加工在社會互動中占有非常重要的地位，而抑郁癥患者由于社會功能受損(Kupferbergetal.，2016)，無法準確、適應(yīng)性地加工社會反饋信息(Rappaport&Barch，2020；Reinhardetal.，2020)，使社會排斥、同伴拒絕等負性社會經(jīng)歷成為抑郁癥發(fā)病的重要誘因(Lau&Waters，2017；Nolanetal.，2003)。與健康對照相比，抑郁癥患者缺乏對社會反饋的正性期待(Caouette&Guyer，2016；Heetal.，2020)，無法從他人的贊揚、接納、善意中體驗到愉悅(Heetal.，2019；Zhangetal.，2020)，對負性社會反饋表現(xiàn)出高敏感性和持久的負性情緒反應(yīng)(Heetal.，2020；Hsuetal.，2015；Jankowskietal.，2018；Kumaretal.，2017)。同時不少研究還表明，患者對社會信息的加工比對非社會信息的加工存在更明顯的認知神經(jīng)障礙(Heetal.，2019；Zhangetal.，2020)。在社會反饋的記憶控制加工方面，健康人群可以選擇性地遺忘對自己不利的社會反饋，即“記憶忽視”現(xiàn)象(mnemicneglect)(Sedikidesetal.，2016)，但抑郁人群不能或很難表現(xiàn)出對負性社會反饋的記憶忽視(Saunders，2011)。這種對社會反饋的記憶控制缺陷使那些在日常人際交往中不愉快的記憶日積月累，嚴重影響患者的生活，從而使“人際負性記憶”成為患者在尋求醫(yī)療救治時最常見的主訴(Kennedy&Adolphs，2012；Rappaport&Barch，2020)。因此我們認為，考察TMS激活DLPFC對主動遺忘負性社會反饋的影響，能更有針對性地緩解抑郁癥狀、幫助患者恢復(fù)社會功能。 本研究的問題是：采用TMS激活抑郁癥患者的左側(cè)或右側(cè)DLPFC能否提高其對負性社會反饋的主動遺忘能力？實驗中我們給被試呈現(xiàn)正性和負性的社會反饋信息，并要求他們按照指示記住或主動忘記這些社會反饋。基于已有發(fā)現(xiàn)，我們假設(shè)：相比于健康對照組，抑郁癥患者在基線任務(wù)階段表現(xiàn)出對負性社會反饋的主動遺忘能力不足；當被試的DLPFC被TMS暫時性的激活之后，患者的記憶控制功能有所改善，可以主動忘記更多的負性社會反饋，同時他們對負性社會反饋給予者的社會態(tài)度也有所改觀。本研究是采用TMS提高抑郁癥患者記憶控制能力的首次嘗試，研究結(jié)果不但能深化我們對主動遺忘過程中抑制控制腦機制的理解，更可為TMS治療抑郁癥提供認知和腦神經(jīng)層面的證據(jù)。 2方法 2.1被試 本研究的患者來自華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院的臨床心理科，我們共招募了在2020.5～2021.6期間經(jīng)門診確診為抑郁癥的志愿者95名。所有患者均符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第5版(DiagnosticandStatisticalManual，F(xiàn)ifthEdition，DSM-V)(APA，1994)抑郁癥的診斷標準，并符合貝克抑郁量表第2版(BeckDepressionInventorySecondEdition，BDI-II)(Becketal.，1996)的抑郁診斷標準(BDI-II≥14)。排除標準：(1)合并其他軸I或軸II精神障礙者；(2)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(3)腦外傷病史者。實驗前所有患者已停藥兩周以上或未服用過抗抑郁藥物。所有患者未接受過TMS治療。 本研究的健康對照被試32名，是通過招貼廣告的形式從患者所屬醫(yī)院及周邊社區(qū)招募。對照被試的年齡、性別、受教育程度與患者組匹配(表1)。招募時篩查BDI-II，使得分低于13。排除標準：(1)精神病史者；(2)神經(jīng)系統(tǒng)病史者；(3)腦外傷病史者。 實驗開始當天被試填寫B(tài)DI-II和拒絕敏感性問卷(theRejectionSensitivityQuestionnaire，RSQ)(Downey&Feldman，1996)。所有被試均為右利手，視力或矯正視力正常。將患者分為左側(cè)DLPFC治療組、右側(cè)DLPFC治療組、TMS控制組。所有被試均完成了實驗任務(wù)，未發(fā)現(xiàn)TMS不耐受者。有4名被試由于技術(shù)原因?qū)嶒灁?shù)據(jù)不全，最終4組被試的人數(shù)分別為：健康對照組31人(TMS激活右側(cè)DLPFC)，左側(cè)DLPFC激活的患者組32人，右側(cè)DLPFC激活的患者組30人，TMS控制患者組30人(TMS激活大腦頂區(qū)vertex部位)。經(jīng)統(tǒng)計，4組被試的年齡(F＜1)、性別(＜1)、受教育程度(F(3，119)=1.59，p=0.195)無顯著差異，3組患者組的抑郁水平(F＜1)、拒絕敏感性(F＜1)無顯著差異，但高于健康對照組(抑郁水平：t(121)=20.54，p＜0.001；拒絕敏感性：t(121)=2.39，p=0.018)。本實驗方案經(jīng)某醫(yī)院倫理委員會批準，實驗前被試簽署了知情同意書。實驗后每名被試獲取80元的報酬。 2.2實驗設(shè)計及實驗材料 本實驗包含3個自變量。兩個被試內(nèi)自變量為“TMS刺激”(基線條件/TMS條件)、“定向遺忘指令”(記/忘)。被試間變量為“組別”(左DLPFC患者組/右DLPFC患者組/TMS控制患者組/健康對照組)。 實驗材料為100張白底證件照，男女各半，征集自本課題組，均為課題組成員的親友照片，所有照片僅用于本次實驗任務(wù)。照片內(nèi)人物的年齡與被試年齡相仿(20～40歲)。20張照片用于本次實驗的“準備階段”，80張照片用于正式的實驗任務(wù)。80張照片分配至2×2的4個被試內(nèi)條件中，每個條件20張照片，在條件間平衡照片中人物的性別和吸引度。 2.3實驗過程 實驗分為準備階段、基線任務(wù)階段、TMS任務(wù)階段，如圖1A所示。 準備階段1：實驗前3～5天邀請被試，要求被試提供個人的數(shù)碼證件照一張。告知被試這次實驗包含“第一印象”評價的任務(wù)，他們的照片也將提前被陌生人進行第一印象評價。 準備階段2：實驗當天要求被試對20張陌生人的證件照進行第一印象評價。對患者的指導(dǎo)語：“請你想象一下，假如你要參加一項團體治療，每組10人，5男5女。請從這20張照片里選出9人作為你的隊友，在這9人的照片下選‘√’，在其他11人的照片下選‘×’。這20個人會在他們參加實驗的時候看見你對他們的選擇結(jié)果，因此請你在觀看完所有20張照片之后，慎重做出選擇。”對健康被試的指導(dǎo)語：“請你想象一下，假如你要參加一項團隊形式的野外生存挑戰(zhàn)，每組10人，5男5女。請從這20張照片里選出9人作為你的隊友，在這9人的照片下選‘√’，在其他11人的照片下選‘×’。這20個人會在他們參加實驗的時候看見你對他們的選擇結(jié)果，因此請你在觀看完所有20張照片之后，慎重做出選擇。” 圖1實驗流程。A，實驗任務(wù)流程圖。每名被試接受10min的TMS刺激：從TMS任務(wù)階段開始前的3min持續(xù)至TMS任務(wù)階段的定向遺忘任務(wù)結(jié)束。B，定向遺忘任務(wù)的單個試次呈現(xiàn)內(nèi)容。為避免侵犯肖像權(quán)版權(quán)，此處圖片中的人物已替換為課題組成員。 基線任務(wù)階段包含3項：定向遺忘、面孔吸引度評分、社會反饋回憶。 定向遺忘任務(wù)：采用單字法定向遺忘任務(wù)，“拒絕-忘”、“拒絕-記”、“接受-忘”、“接受-記”各10個試次。40個試次以隨機順序呈現(xiàn)。每個試次的刺激呈現(xiàn)順序如圖1B所示，照片呈現(xiàn)2s，接著在照片下方出現(xiàn)照片中人物對被試的社會反饋(接受或拒絕)，呈現(xiàn)2s。之后出現(xiàn)定向遺忘的指令“記”或“忘”，呈現(xiàn)時間為3s，此期間被試需要努力記住或忘記剛呈現(xiàn)過的照片和社會反饋。任務(wù)開始前告訴被試：“這里將呈現(xiàn)一系列他人對你評價的結(jié)果，照片下面的‘√’表示照片中的人愿意與你組隊，‘×’則表示不愿意。他人對你的評價出現(xiàn)之后緊接著是對你的指令，‘記’表示需要你努力記住此人及其對你的評價，‘忘’表示需要你努力忘記此人及其對你的評價。請務(wù)必按照每張照片下的“記”或“忘”的要求完成任務(wù)，在整個實驗結(jié)束后我們會有專門的測試考察你對任務(wù)要求的完成度。” 面孔吸引度評分任務(wù)：即內(nèi)隱記憶測試。定向遺忘任務(wù)結(jié)束后被試休息5min，接著進行面孔吸引度評分。以隨機的順序依次呈現(xiàn)定向遺忘任務(wù)中的40張照片，要求被試對照片中的人進行面孔吸引度9點評分，1表示吸引度最低，9表示吸引度最高。被試用鼠標在屏幕上點擊1到9的數(shù)字作答。每張照片限時4s作答，作答后出現(xiàn)下一張照片。 社會反饋回憶任務(wù)：即外顯記憶測試。以隨機的順序依次呈現(xiàn)定向遺忘任務(wù)中的40張照片，要求被試盡力正確回憶照片中人物對自己的評價，用鼠標在屏幕上選擇“√”或“×”。每張照片限時4s作答，作答后出現(xiàn)下一張照片。 基線任務(wù)結(jié)束后，被試休息10min，其間被試需要進行TMS的靜息運動閾值測量，其余時間閉目養(yǎng)神。休息之后進入TMS任務(wù)階段，后者同樣包含三項任務(wù)，具體的任務(wù)和指導(dǎo)語與基線階段相同，只是采用另外的40張照片作為實驗材料。 2.4TMS參數(shù)設(shè)置 實驗采用經(jīng)典的“8字形”線圈，TMS設(shè)備為深圳英智科技有限公司生產(chǎn)的M-100UltimateTMS系統(tǒng)。兩個患者實驗組TMS的目標分別為左側(cè)和右側(cè)的DLPFC，患者TMS控制組的目標為頂區(qū)(vertex)(Zhaoetal.，2021)，健康對照組TMS的目標為右側(cè)DLPFC。線圈的定位依據(jù)國際腦電10/20系統(tǒng)，左右DLPFC位于F3和F4點，頂區(qū)位于Cz點。4組被試在TMS作用下的腦區(qū)電流分布見圖2。 TMS任務(wù)階段之前，在C3點測試每名被試的靜息運動閾值，本研究定義該值為在10次刺激中至少5次可以使放松的右手拇指發(fā)生抽動所需要的最小刺激強度。實驗中采用10Hz的90%靜息運動閾值，重復(fù)性脈沖方案(repetitiveTMS)。TMS共施加10min，包含30個磁場串，每個串持續(xù)4s，串間間歇時間為16s，每名被試共接受1200個脈沖刺激。TMS從TMS任務(wù)階段的定向遺忘任務(wù)開始前的3min開始施加，持續(xù)至定向遺忘任務(wù)結(jié)束(如圖1A所示)。 圖2TMS電流分布模擬圖。實驗被試共四組：兩個患者實驗組分別激活左側(cè)和右側(cè)DLPFC，患者TMS控制組激活頂區(qū)vertex。健康對照組激活右側(cè)DLPFC。圖中的顏色代表歸一化的電流場強度，藍色表示0，紅色表示個體最大值。本圖采用軟件SimNIBS生成()。 2.5統(tǒng)計方法 統(tǒng)計分析采用SPSSStatistics20.0(IBM，Somers，USA)進行。除非另有說明，描述性統(tǒng)計量表示為“均值±標準差”。 本研究關(guān)注患者對負性信息的記憶控制等加工過程，因此數(shù)據(jù)分析僅針對負性社會反饋材料。據(jù)此，我們在面孔吸引度評分任務(wù)和社會反饋回憶任務(wù)中，對定向遺忘任務(wù)中與“×”配對出現(xiàn)的40張照片(即這40個人都拒絕和被試同一組)的被試反應(yīng)結(jié)果進行統(tǒng)計分析。面孔吸引度評分任務(wù)的因變量為“面孔吸引度評分”，社會反饋回憶任務(wù)的因變量為“回憶正確率”，即被試報告負性社會反饋的次數(shù)占負性社會反饋真實次數(shù)的百分比。采用多因素重復(fù)測量方差分析，被試內(nèi)因素為“TMS刺激”、“定向遺忘指令”，被試間因素為“組別”。需要指出的是，雖然在面孔吸引度評分任務(wù)和社會反饋回憶任務(wù)中并沒有“定向遺忘指令”出現(xiàn)，但實驗中每張照片在定向遺忘任務(wù)中均對應(yīng)了“記”或“忘”的定向遺忘指令，后續(xù)任務(wù)的數(shù)據(jù)分析沿用此指令標簽對實驗材料和數(shù)據(jù)進行分類和統(tǒng)計。本研究的顯著性水平設(shè)定為p＜0.05。 3結(jié)果 3.1負性社會反饋的回憶正確率 組別的主效應(yīng)顯著，F(xiàn)(3，119)=9.84，p＜0.001，=0.199：健康對照組對負性社會反饋的回憶正確率(0.70±0.19)顯著低于左DLPFC患者組(0.78±0.16，p=0.002)、右DLPFC患者組(0.78±0.16，p=0.005)、患者TMS控制組(0.81±0.14，p＜0.001)；三個患者組的回憶正確率兩兩間無差異(ps≥0.607)。定向遺忘指令的主效應(yīng)顯著，F(xiàn)(1，119)=45.42，p＜0.001，=0.276：被試對需要記住的負性社會反饋的回憶正確率(0.83±0.14)顯著高于需要忘記條件的回憶正確率(0.71±0.17)。TMS刺激的主效應(yīng)顯著，F(xiàn)(1，119)=16.39，p＜0.001，=0.121：TMS條件下被試對負性社會反饋的回憶正確率(0.75±0.171)低于基線條件(0.79±0.165)。 TMS刺激×定向遺忘指令的二重交互顯著，F(xiàn)(1，119)=10.65，p=0.001，=0.082：TMS條件比基線條件的定向遺忘效應(yīng)更強，F(xiàn)(1，119)=59.46vs.13.76，ps＜0.001，=0.333vs.0.104。此外，TMS刺激×組別的二重交互顯著，F(xiàn)(3，119)=5.71，p=0.001，=0.126。定向遺忘指令×組別的二重交互顯著，F(xiàn)(3，119)=5.35，p=0.002，=0.119。 更重要的是，三重交互顯著，F(xiàn)(3，119)=3.32，p=0.022，=0.077。為分解此三重交互，分別在定向遺忘的“記”和“忘”兩種指令條件下考察TMS刺激×組別的二重交互。在主動記住社會拒絕條件下，TMS刺激×組別的二重交互不顯著，F(xiàn)＜1。與之不同，在主動忘記社會拒絕條件下，TMS刺激×組別的二重交互顯著，F(xiàn)(3，120)=7.18，p＜0.001，=0.152。基于組間比較的簡單效應(yīng)分析表明(圖3A)，基線條件被試對需要忘記的負性社會反饋的回憶正確率存在顯著的組間差異(F(3，120)=15.58，p＜0.001，=0.280)：健康對照組的回憶正確率(0.60±0.18，ps＜0.001)顯著低于左DLPFC患者組(0.80±0.14)、右DLPFC患者組(0.80±0.14)以及患者TMS控制組(0.80±0.12)，后三組無組間差異(ps≥0.997)。而TMS條件下，組間差異出現(xiàn)了改變(F(3，120)=10.19，p＜0.001，=0.203)：患者TMS控制組(0.80±0.14)對需要忘記的負性社會反饋的回憶正確率顯著高于健康對照組(0.59±0.16，p＜0.001)、左DLPFC患者組(0.66±0.14，p=0.007)和右DLPFC患者組(0.66±0.18，p=0.005)，后三組無組間差異(ps≥0.454)。基于組內(nèi)比較的簡單效應(yīng)分析表明(圖3B)，左DLPFC患者組(F(1，31)=20.69，p＜0.001，=0.148)和右DLPFC患者組(F(1，29)=22.38，p＜0.001，=0.158)在TMS條件下對需要忘記的負性社會反饋的回憶正確率明顯低于基線條件，而此TMS刺激效應(yīng)(TMS條件低于基線條件)在健康對照組以及患者TMS控制組中不顯著(Es＜1)。 3.2面孔吸引度評分 組別的主效應(yīng)顯著，F(xiàn)(3，119)=4.44，p=0.005，=0.101：健康對照組給出的面孔吸引度評分(4.41±1.26)顯著高于左DLPFC患者組(3.60±1.32，p=0.020)、患者TMS控制組(3.51±1.29，p=0.009)，且有高于右DLPFC患者組的趨勢(3.74±1.29，p=0.095)；三個患者組的吸引度評分無差異(ps=1.000)。定向遺忘指令的主效應(yīng)顯著，F(xiàn)(1，119)=100.40，p＜0.001，=0.458：“記”條件下的面孔吸引度評分(3.54±1.31)顯著低于“忘”條件下的面孔吸引度評分(4.09±1.30)。 TMS刺激×定向遺忘指令的二重交互顯著，F(xiàn)(1，119)=9.73，p=0.002，=0.076：TMS條件比基線條件的定向遺忘效應(yīng)更強，F(xiàn)(1，119)=104.38vs.50.40，ps＜0.001，=0.467vs.0.298。定向遺忘指令×組別的二重交互顯著，F(xiàn)(3，119)=5.50，p=0.001，=0.122。 圖3實驗結(jié)果。AB，負性社會反饋的回憶正確率。CD，面孔吸引度評分(1-吸引度最低，9-吸引度最高)。AC為“基于組間”的比較，BD為“基于組內(nèi)TMS效應(yīng)”的比較。圖中的誤差條表示均值的標準誤。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。本圖中，4組被試的數(shù)據(jù)用不同顏色顯示(參見電子版彩圖)：健康對照組為白色和灰色，左DLPFC患者組為淺藍色和深藍色，右DLPFC患者組為淺綠色和深綠色，患者TMS控制組為淺紅色和深紅色。 更重要的是，三重交互顯著，F(xiàn)(3，119)=4.29，p=0.007，=0.098。為分解此三重交互，分別在定向遺忘的“記”和“忘”兩種指令條件下考察TMS刺激×組別的二重交互。在主動記住社會拒絕條件下，TMS刺激×組別的二重交互不顯著，F(xiàn)＜1。與之不同，在主動忘記社會拒絕條件下，TMS刺激×組別的二重交互顯著，F(xiàn)(3，119)=2.72，p=0.048，=0.064。基于組間比較的簡單效應(yīng)分析表明(圖3C)，基線條件(F(3，119)=6.99，p＜0.001，=0.150)和TMS條件(F(3，119)=5.50，p=0.001，=0.122)的組間差異表現(xiàn)不同。具體的，在基線條件，健康對照組給出的面孔吸引度評分(4.87±1.00)顯著高于左DLPFC患者組(3.69±1.28，p=0.002)、右DLPFC患者組(3.74±1.31，p=0.003)、患者TMS控制組(3.64±1.38，p=0.001)，而后三組無組間差異(ps≥0.991)；在TMS條件，組間差異僅存在于健康對照組(4.79±1.14)和左DLPFC患者組(3.95±1.38，p=0.039)之間，以及健康對照組和患者TMS控制組之間(3.62±1.18，p=0.001)，而右DLPFC患者組給出的吸引度評分(4.39±1.08，p=0.941)與健康對照組無顯著差異。基于組內(nèi)比較的簡單效應(yīng)分析表明(圖3D)，右DLPFC患者組(F(1，29)=10.31，p=0.002，=0.080)在TMS條件給出的面孔吸引度評分明顯高于基線條件，而此TMS刺激效應(yīng)(TMS條件高于基線條件)在健康對照組(F＜1)、患者TMS控制組、左DLPFC患者組中(F(1，31)=1.88，p=0.173，=0.016)均不顯著。 4討論 無法遺忘負性記憶可能是導(dǎo)致抑郁癥患者心境低落的主要原因，而患者記憶控制功能的保留程度是其康復(fù)的重要預(yù)測指標(Gotlib&Joormann，2010；Anderson&Hanslmayr，2014)。本研究采用TMS技術(shù)考察了抑郁癥患者在定向遺忘任務(wù)中其DLPFC腦區(qū)與主動遺忘負性社會反饋之間的因果關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當患者的左側(cè)或右側(cè)DLPFC被TMS激活時，他們對負性社會反饋的記憶控制能力顯著提高，同時，激活右側(cè)DLPFC可以改善患者對負性社會反饋提出者的社會評價。 通過外顯的記憶測試我們發(fā)現(xiàn)，患者在基線任務(wù)階段很難主動遺忘負性社會反饋，對社會拒絕的回憶正確率顯著高于健康對照組，這符合本研究的第一個假設(shè)，且與“負性記憶是抑郁癥等情感障礙的主要誘因”這一臨床觀察相符(Engenetal.，2017)。當采用10min時長的高頻TMS激活了左側(cè)或右側(cè)DLPFC之后，患者對負性社會反饋的記憶控制能力明顯提高，表現(xiàn)為患者組與對照組對社會拒絕的回憶正確率無差異。同時我們還發(fā)現(xiàn)，患者在成功遺忘負性社會反饋后，他們對反饋給予者的面孔吸引度評分也提高了，這與課題組之前在健康人群定向遺忘實驗中的發(fā)現(xiàn)一致(Xieetal.，2021)。以上結(jié)果證明了本研究的第二個假設(shè)。主動遺忘負性社會事件可以改善對他人的社會態(tài)度，這可能是由于DLPFC啟動的主動遺忘不但可以通過下調(diào)海馬的神經(jīng)活動消減負性記憶，還可以通過下調(diào)杏仁核等情緒加工腦區(qū)的神經(jīng)活動而減輕情緒反應(yīng)(Engen&Anderson，2018；Gagnepainetal.，2017；Vivasetal.，2016)。另外也有研究者提出，人們往往根據(jù)海馬對已有經(jīng)歷的記憶痕跡去直接調(diào)節(jié)當前的社交活動(Feldmanhalletal.，2021；Schaperetal.，2019)。需要注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)的由于主動遺忘引起的社會態(tài)度改變，僅當患者右側(cè)DLPFC被激活時有顯著效應(yīng)，即右側(cè)DLPFC可能在抑郁癥主動遺忘過程中起到了比左側(cè)DLPFC更核心的作用。 此外我們的結(jié)果還驗證了課題組已有的發(fā)現(xiàn)(Xieetal.，2021)，即健康人群可以較容易地忘記負性社會反饋(雖然他們不易忘記正性的社會反饋，因為人們對這種利己的信息進行了更精細的記憶編碼)。本實驗中，健康對照組在沒有接受TMS刺激時對社會拒絕的回憶正確率已低至0.597，接近50%的隨機水平。因此我們通過之前的(Xieetal.，2021)和本文報告的兩項實驗，證明了人們對重要的社交信息——社會反饋存在“記憶忽視”現(xiàn)象(Sedikidesetal.，2016)。 與主動遺忘條件不同，我們的研究還表明，DLPFC的TMS效應(yīng)并未對“記憶”條件產(chǎn)生影響，這與已有的對情緒詞匯的定向遺忘研究發(fā)現(xiàn)一致(Xieetal.，2020)。這些結(jié)果表明，DLPFC不直接參與我們對想要記住信息的選擇性復(fù)述(selectiverehearsal)，DLPFC在定向遺忘任務(wù)中僅特異性地支持我們對不想要的社會或非社會信息的主動遺忘。因此本研究通過對DLPFC的考察，進一步支持了定向遺忘的抑制控制理論，而不支持注意控制理論，因為后者認為定向遺忘是通過對需要忘記項目的主動注意撤離以及對需要記住項目的注意分配實現(xiàn)的(Delaneyetal.，2020)，但本研究發(fā)現(xiàn)DLPFC只影響了需要忘記項目的回憶正確率和社會態(tài)度。 本研究的主要貢獻在于，首先，我們發(fā)現(xiàn)了抑郁癥患者對社會性信息的定向遺忘缺陷，同時發(fā)現(xiàn)DLPFC的欠激活是此記憶控制缺陷的原因之一，這一結(jié)果豐富了Beck的抑郁癥認知障礙模型(Beck，2019；Disneretal.，2011)。Beck模型在記憶認知環(huán)節(jié)主要強調(diào)患者的負性記憶偏向，指出患者在加工負性刺激時其杏仁核過多且持久激活，進而促使情景記憶的核心腦區(qū)——海馬以及尾狀核、殼核等內(nèi)隱記憶和技巧學(xué)習(xí)相關(guān)腦區(qū)的過度激活，從而易化了患者對負性信息的提取(Disneretal.，2011)。本研究從記憶控制的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)DLPFC損傷引起的患者對負性信息的主動遺忘缺陷也是抑郁癥負性記憶偏向的原因之一，對Beck的抑郁癥認知障礙模型進行了有益補充。其次，我們首次嘗試通過激活DLPFC以提高抑郁癥患者對負性信息的記憶控制