中國臨床腫瘤學會結直腸癌診療指南

中國臨床腫瘤學會結直腸癌診療指南一、指南制定背景與總則本指南基于中國結直腸癌流行病學特征、臨床研究證據及診療實踐需求制定，遵循證據級別與推薦等級相結合的原則，證據等級分為1A（高水平meta分析、大型隨機對照研究）、1B（小型隨機對照研究、高質量觀察性研究）、2A（中等質量觀察性研究、專家共識）、2B（個案報道、低質量觀察性研究），推薦等級分為Ⅰ級（優先推薦，證據充分，普適性強）、Ⅱ級（推薦，證據較充分，適用于特定人群）、Ⅲ級（可選，證據有限，謹慎選用）。本指南適用人群為經組織病理學確診的原發性結直腸癌患者，涵蓋篩查、診斷、分期、治療及隨訪全流程，所有診療決策需結合患者體能狀態、合并癥、治療意愿及基因特征進行個體化制定。二、結直腸癌的篩查與早診2.1篩查人群界定1.普通風險人群：年齡≥40歲，無結直腸癌家族史、炎癥性腸病病史、腸道息肉病史者，推薦每5~10年進行1次結腸鏡檢查（Ⅰ級推薦，1A類證據）；如無法接受結腸鏡檢查，可選擇糞便免疫化學檢測（FIT），每年1次，結果陽性者需進一步行結腸鏡檢查（Ⅰ級推薦，1A類證據）。2.高風險人群：符合以下任意1項者定義為高風險人群：①一級親屬有結直腸癌病史；②本人有腸道腺瘤性息肉病史；③本人有炎癥性腸病（潰瘍性結腸炎、克羅恩病）病史；④本人有癌癥病史；⑤符合以下任意2項：慢性腹瀉、慢性便秘、黏液血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽囊切除史、長期精神壓抑。高風險人群推薦從40歲開始每3~5年進行1次結腸鏡檢查（Ⅰ級推薦，1B類證據）。3.遺傳性結直腸癌高危人群：Lynch綜合征相關基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）突變攜帶者，推薦從20~25歲開始每1~2年行結腸鏡檢查（Ⅰ級推薦，1B類證據）；家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者，推薦從10~12歲開始每年行結腸鏡檢查，若息肉密布無法內鏡下切除，需考慮預防性結腸切除（Ⅰ級推薦，1B類證據）。2.2早診技術規范結腸鏡檢查前需進行充分腸道準備，推薦采用聚乙二醇電解質散進行腸道清潔，腸道準備合格標準為波士頓腸道準備評分≥6分（Ⅰ級推薦，1A類證據）。對于結腸鏡下發現的息肉，<5mm的增生性息肉可隨訪，≥5mm的腺瘤性息肉需完整切除，切除方式根據息肉大小、形態選擇：帶蒂息肉首選圈套切除，廣基息肉可選擇內鏡下黏膜切除術（EMR）或內鏡下黏膜剝離術（ESD）（Ⅰ級推薦，1A類證據）。所有切除標本需常規送病理檢查，確認是否存在癌變及切緣狀態。三、診斷與分期評估3.1臨床表現與初步診斷結直腸癌常見臨床表現包括排便習慣改變（便秘、腹瀉或二者交替）、便血、腹痛、腹部腫塊、不明原因消瘦、貧血等。出現上述癥狀者需首先行直腸指診，可發現70%以上的直腸癌，同時完善糞便隱血檢測、血清腫瘤標志物檢測，其中癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）為常規檢測項目，CA72-4、CA242可作為輔助參考（Ⅰ級推薦，1A類證據）。3.2影像學評估1.原發灶評估：結腸癌患者推薦行腹盆腔增強CT檢查，可明確腫瘤位置、浸潤深度、周圍器官侵犯情況及區域淋巴結轉移情況，診斷T分期的準確率為70%~85%，N分期準確率為60%~70%（Ⅰ級推薦，1A類證據）。直腸癌患者推薦行盆腔高分辨率MRI檢查，可清晰顯示直腸系膜筋膜（MRF）狀態、腸壁外血管侵犯（EMVI）情況，T分期準確率可達80%~90%，N分期準確率為70%~80%，是術前局部分期的金標準（Ⅰ級推薦，1A類證據）；對于MRI檢查禁忌者，可選擇經直腸超聲檢查，T分期準確率與MRI相當，N分期準確率略低（Ⅱ級推薦，1B類證據）。2.遠處轉移評估：所有結直腸癌患者術前需常規行胸部CT檢查，排除肺轉移（Ⅰ級推薦，1A類證據）；懷疑肝轉移者需行腹部增強MRI檢查，診斷肝轉移的敏感度可達90%以上，優于增強CT（Ⅰ級推薦，1A類證據）；懷疑骨轉移、腦轉移者，分別行全身骨ECT、頭顱增強MRI檢查（Ⅰ級推薦，1B類證據）。PET-CT不作為常規分期推薦，僅用于常規檢查無法明確轉移灶性質的患者（Ⅱ級推薦，2A類證據）。3.3病理學診斷所有患者需經內鏡活檢取得組織病理學確診，病理報告需包含以下內容：腫瘤部位、大體類型、組織學類型、分化程度、浸潤深度（T分期）、區域淋巴結檢出數及轉移數（N分期）、切緣狀態、脈管侵犯、神經侵犯、錯配修復（MMR）蛋白表達狀態（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）（Ⅰ級推薦，1A類證據）。其中MMR蛋白表達缺失定義為dMMR，表達完整為pMMR；對于dMMR患者，需進一步行Lynch綜合征相關基因檢測，排除遺傳性結直腸癌（Ⅰ級推薦，1B類證據）。對于可切除的結直腸癌肝轉移、肺轉移灶，切除標本除常規病理評估外，需行RAS（KRAS、NRAS）、BRAFV600E基因檢測，為后續系統治療提供依據（Ⅰ級推薦，1A類證據）。晚期結直腸癌患者在一線治療前，必須明確RAS、BRAF基因狀態及MMR/MSI（微衛星不穩定）狀態（Ⅰ級推薦，1A類證據）。3.4分期標準本指南采用AJCC第8版TNM分期系統：原發腫瘤（T）：Tx（原發腫瘤無法評估）、T0（無原發腫瘤證據）、Tis（原位癌，黏膜內癌）、T1（腫瘤侵犯黏膜下層）、T2（腫瘤侵犯固有肌層）、T3（腫瘤穿透固有肌層到達漿膜下層，或侵犯無腹膜覆蓋的結直腸旁組織）、T4a（腫瘤穿透臟層腹膜）、T4b（腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結構）。區域淋巴結（N）：Nx（區域淋巴結無法評估）、N0（無區域淋巴結轉移）、N1（1~3枚區域淋巴結轉移）、N1a（1枚區域淋巴結轉移）、N1b（2~3枚區域淋巴結轉移）、N1c（漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結腸/直腸周圍組織內有腫瘤種植，無區域淋巴結轉移）、N2（4枚及以上區域淋巴結轉移）、N2a（4~6枚區域淋巴結轉移）、N2b（7枚及以上區域淋巴結轉移）。遠處轉移（M）：M0（無遠處轉移）、M1（有遠處轉移）、M1a（遠處轉移局限于單個器官或部位，無腹膜轉移）、M1b（遠處轉移分布于1個以上的器官/部位，無腹膜轉移）、M1c（腹膜轉移，伴或不伴其他器官/部位轉移）。四、非轉移性結直腸癌的治療4.1結腸癌的治療1.Tis~T1N0M0期：推薦內鏡下切除，切除后病理證實切緣陰性、無脈管侵犯、分化良好者，定期隨訪即可（Ⅰ級推薦，1A類證據）；若術后病理提示切緣陽性、脈管侵犯、分化差或黏膜下浸潤深度≥1mm，需補充行根治性手術切除（Ⅰ級推薦，1B類證據）。2.T2~T4N0~2M0期：首選根治性手術切除，手術方式為相應腸段切除+區域淋巴結清掃，要求清掃淋巴結數目≥12枚（Ⅰ級推薦，1A類證據）。對于Ⅱ期結腸癌患者，術后需根據復發風險分層制定輔助治療方案：低危Ⅱ期（pMMR、無高危因素）：高危因素包括組織學分化差（3/4級）、脈管侵犯、神經侵犯、腸梗阻、穿孔、切緣陽性或可疑陽性、淋巴結清掃數目<12枚。低危患者推薦術后隨訪觀察，或單藥氟尿嘧啶類藥物輔助化療（Ⅰ級推薦，1A類證據）。高危Ⅱ期（pMMR、存在高危因素）：推薦聯合化療，方案為卡培他濱+奧沙利鉑（CAPEOX）或氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（mFOLFOX6），療程為6個月（Ⅰ級推薦，1A類證據）；也可選擇單藥氟尿嘧啶類化療（Ⅱ級推薦，1B類證據）。所有dMMR的Ⅱ期患者：無論是否存在高危因素，均不推薦輔助化療，術后定期隨訪即可（Ⅰ級推薦，1A類證據）。3.Ⅲ期結腸癌患者：術后均推薦行輔助化療，根據復發風險選擇療程：低危Ⅲ期（T1~T3N1M0）可選擇3個月CAPEOX方案化療，或6個月mFOLFOX6方案化療（Ⅰ級推薦，1A類證據）；高危Ⅲ期（T4、N2）推薦6個月聯合化療，方案為CAPEOX或mFOLFOX6（Ⅰ級推薦，1A類證據）。對于dMMR的Ⅲ期患者，術后輔助免疫治療（PD-1抑制劑單藥）優于傳統化療，推薦優先選擇（Ⅰ級推薦，1A類證據）。4.2直腸癌的治療直腸癌的治療需根據術前分期（距離肛緣位置、T分期、N分期、MRF狀態）制定分層策略：1.早期直腸癌（cT1~T2N0M0）：距離肛緣<5cm的T1期、分化良好、無脈管侵犯、腫瘤直徑<3cm的患者，可選擇經肛門局部切除術，術后病理證實切緣陰性、無高危因素者定期隨訪；若術后病理提示T2期、切緣陽性、脈管侵犯、分化差，需補充行根治性手術切除（Ⅰ級推薦，1B類證據）。其余早期患者首選根治性手術切除，手術方式根據腫瘤位置選擇低位前切除術（LAR）、腹會陰聯合切除術（APR）等，要求全系膜切除（TME），確保環周切緣陰性（Ⅰ級推薦，1A類證據）。2.局部進展期直腸癌（cT3~T4或N+，MRF陰性）：推薦行新輔助放化療，方案為盆腔放療（總劑量50Gy/25次）同步聯合氟尿嘧啶類藥物增敏，放化療結束后6~8周行根治性手術切除（Ⅰ級推薦，1A類證據）。對于部分T3N0、腫瘤位置較高、MRF安全的患者，也可直接行根治性手術切除，術后根據病理結果決定是否行輔助放化療（Ⅱ級推薦，2A類證據）。3.局部進展期直腸癌（cT4或N+，MRF陽性）：必須行新輔助放化療，部分患者可在放化療前加用誘導化療（CAPEOX或mFOLFOX6方案2~3周期），提高降期率，放化療結束后6~8周行根治性手術，必要時需聯合周圍臟器切除（Ⅰ級推薦，1B類證據）。4.新輔助治療后輔助治療：新輔助放化療后手術的患者，無論術后病理分期如何，均推薦行輔助化療，總療程（新輔助+輔助）為6個月，方案為CAPEOX或mFOLFOX6（Ⅰ級推薦，1A類證據）。對于新輔助放化療后達到臨床完全緩解的患者，可謹慎選擇“等待觀察”策略，密切隨訪，若出現腫瘤復發再行挽救性手術（Ⅱ級推薦，2A類證據）。五、轉移性結直腸癌的治療5.1初始可切除轉移性結直腸癌的治療轉移灶局限于肝和/或肺，且所有轉移灶可達到R0切除（無殘留腫瘤），同時原發灶可切除者，推薦的治療模式包括：1.直接行原發灶+轉移灶同期或分期切除，術后行輔助化療（聯合方案，療程6個月）（Ⅰ級推薦，1B類證據）。2.術前行新輔助化療（聯合方案±靶向藥物，療程2~3個月），化療后評估手術可行性，術后再行輔助化療（Ⅰ級推薦，1A類證據）。其中RAS/BRAF野生型患者，若原發灶位于左半結腸，新輔助治療推薦化療聯合西妥昔單抗；若原發灶位于右半結腸或RAS/BRAF突變型患者，推薦化療聯合貝伐珠單抗（Ⅰ級推薦，1A類證據）。3.對于dMMR/MSI-H的初始可切除轉移性結直腸癌患者，優先推薦術前PD-1抑制劑單藥新輔助治療，術后繼續PD-1抑制劑治療，總療程6個月（Ⅰ級推薦，1A類證據）。5.2潛在可切除轉移性結直腸癌的治療轉移灶初始無法切除，但通過轉化治療有可能達到R0切除者，需行高強度的轉化治療：RAS/BRAF野生型左半結腸癌患者：推薦兩藥化療（CAPEOX或mFOLFOX6）聯合西妥昔單抗，客觀緩解率可達60%~70%，轉化切除率為30%~40%（Ⅰ級推薦，1A類證據）。RAS/BRAF突變型或右半結腸癌患者：推薦三藥化療（FOLFOXIRI：氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康）聯合貝伐珠單抗，客觀緩解率可達70%以上，轉化切除率可達40%~50%（Ⅰ級推薦，1B類證據）。BRAFV600E突變患者：也可選擇BRAF抑制劑+EGFR單抗+MEK抑制劑的靶向聯合方案，或PD-1抑制劑（若為dMMR）作為轉化治療方案（Ⅱ級推薦，1B類證據）。轉化治療每2個月評估1次療效，若達到可切除標準，及時行手術切除，術后根據術前治療反應繼續行系統治療，總療程6個月；若治療6個月仍無法切除，轉為姑息治療模式。5.3姑息性轉移性結直腸癌的治療轉移灶無法切除、無手術指征者，治療目標為延長生存期、改善生活質量，根據基因特征分層治療：1.一線治療dMMR/MSI-H患者：首選PD-1抑制劑單藥治療，客觀緩解率可達40%~50%，中位無進展生存期（PFS）超過12個月，療效顯著優于化療（Ⅰ級推薦，1A類證據）；若PD-1抑制劑進展，可考慮聯合化療或靶向治療（Ⅱ級推薦，2A類證據）。pMMR/MSS、RAS/BRAF野生型左半結腸患者：推薦兩藥化療聯合西妥昔單抗，中位總生存期（OS）可達30~36個月（Ⅰ級推薦，1A類證據）；也可選擇兩藥化療聯合貝伐珠單抗（Ⅰ級推薦，1A類證據）。pMMR/MSS、RAS/BRAF野生型右半結腸患者：推薦兩藥化療聯合貝伐珠單抗，中位OS可達24~28個月，優于聯合西妥昔單抗（Ⅰ級推薦，1A類證據）。pMMR/MSS、RAS突變患者：推薦兩藥化療聯合貝伐珠單抗，中位OS可達22~26個月（Ⅰ級推薦，1A類證據）；一般狀況好的患者可選擇三藥化療聯合貝伐珠單抗，進一步提高生存獲益（Ⅱ級推薦，1B類證據）。pMMR/MSS、BRAFV600E突變患者：優先推薦三藥化療聯合貝伐珠單抗，或BRAF抑制劑+EGFR單抗+MEK抑制劑聯合方案，中位OS可達15~18個月（Ⅰ級推薦，1B類證據）。2.二線治療一線治療進展后，根據一線治療方案及基因狀態調整：一線使用化療聯合西妥昔單抗進展者，二線可更換化療方案（如FOLFOX換為FOLFIRI：氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康）聯合貝伐珠單抗（Ⅰ級推薦，1A類證據）；若RAS野生型，也可選擇化療聯合瑞戈非尼或TAS-102（Ⅱ級推薦，1B類證據）。一線使用化療聯合貝伐珠單抗進展者，二線可更換化療方案聯合西妥昔單抗（RAS野生型）或繼續聯合貝伐珠單抗（Ⅰ級推薦，1A類證據）。BRAFV600E突變患者一線進展后，優先選擇BRAF抑制劑+EGFR單抗聯合治療（Ⅰ級推薦，1A類證據）。3.三線及以上治療二線治療進展者，可選擇瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼等小分子靶向藥物單藥治療，中位OS可延長2~3個月（Ⅰ級推薦，1A類證據）；對于HER2擴增的患者，可選擇抗HER2治療（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）（Ⅱ級推薦，1B類證據）；pMMR/MSS患者可嘗試PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物或化療的組合方案（Ⅱ級推薦，2A類證據）。5.4特殊轉移部位的治療1.腹膜轉移：僅局限腹膜轉移、無其他遠處轉移、腫瘤負荷小的患者，可考慮腫瘤細胞減滅術（CRS）聯合腹腔熱灌注化療（HIPEC），術后輔以全身系統治療，中位O