CSCO原發性肝癌診療指南（2025版）

CSCO原發性肝癌診療指南（2025版）一、原發性肝癌的流行病學與病因學預防（一）流行病學根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）2024年全球癌癥統計報告，2022年全球原發性肝癌（以下簡稱肝癌）新發約86.5萬例，死亡約75.8萬例，發病率位列惡性腫瘤第6位，死亡率位列第3位；中國新發肝癌約41.3萬例，死亡約38.8萬例，分別占全球新發與死亡病例的47.7%和51.2%，疾病負擔仍居全球首位。我國肝癌發病中位年齡已從2000年的57歲逐步提升至2025年的62歲，男性發病率約為女性的2.7倍，農村地區發病率仍高于城市1.5倍。（二）病因學預防我國肝癌的主要危險因素依次為乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）、黃曲霉毒素暴露、肝硬化等。其中，HBV感染占我國肝癌病因的63.5%，HCV感染占10.8%，MAFLD相關肝癌占比已從2010年的3.8%升至2024年的14.6%，成為增長最快的病因類型。病因學預防推薦意見：1.對全體新生兒接種乙型肝炎疫苗，對HBV表面抗原（HBsAg）陽性母親的新生兒采用乙肝疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白阻斷，阻斷成功率達95%以上（ⅠA類推薦）；對未接種或未完成全程乙肝疫苗接種的高危人群補種乙肝疫苗（ⅠA類推薦）。2.對HBV相關慢性肝炎患者，符合抗病毒指征者采用強效低耐藥核苷類似物（恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋）治療，持續抑制HBV復制可使肝癌發生風險降低50%~65%（ⅠA類推薦）；對于經干擾素治療獲得HBsAg陰轉的患者，肝癌發生風險可進一步降低30%以上（ⅡA類推薦）。3.對HCV感染者，采用直接抗病毒藥物（DAA）治療獲得持續病毒學應答（SVR）后，可使肝癌發生風險降低約70%，SVR后仍需定期篩查肝癌（ⅠA類推薦）。4.建議人群避免長期過量飲酒，合并慢性肝病者嚴格戒酒，對MAFLD患者通過生活方式干預控制體重、血糖、血脂，可降低肝癌發生風險（ⅠA類推薦）。5.減少黃曲霉毒素暴露，避免食用發霉的谷物、堅果類食物（ⅠB類推薦）。二、篩查與早期診斷（一）高危人群分層我國肝癌高危人群定義為：年齡≥35歲，存在以下任一危險因素者：1.慢性HBV/HCV感染；2.肝硬化（任何病因）；3.有肝癌家族史；4.長期酗酒、MAFLD、自身免疫性肝病、遺傳性代謝性肝病。其中，HBV/HCV相關肝硬化患者為極高危人群，年肝癌發生率≥3%；慢性肝炎無肝硬化患者為高危人群，年肝癌發生率約0.5%~1%。（二）篩查推薦篩查方案推薦：1.極高危人群：每3個月進行1次肝臟超聲檢查聯合血清甲胎蛋白（AFP）檢測，每6個月進行1次肝臟多期增強CT或多參數磁共振成像（MRI）檢查（ⅠA類推薦）。2.高危人群：每6個月進行1次肝臟超聲聯合AFP檢測，超聲異?；駻FP升高（AFP>20ng/ml）者進一步行多期增強CT/MRI檢查（ⅠA類推薦）。3.液體活檢（循環腫瘤DNA甲基化檢測）可作為影像學檢查的補充手段，用于高危人群不典型結節的鑒別診斷，靈敏度約82%~89%，特異度約85%~93%（ⅡA類推薦）。（三）診斷標準與分期肝癌的診斷分為病理診斷和臨床診斷：1.病理診斷：肝占位穿刺活檢或手術切除標本經組織病理學檢查確認肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（iICC）或混合型肝細胞癌-膽管癌（cHCC-CCA），是診斷的金標準。對于可切除病灶，術前不常規要求穿刺活檢；對于擬接受非手術治療的不可切除病灶，建議行穿刺活檢明確病理分型（ⅠB類推薦）。2.臨床診斷：適用于有肝硬化背景的高危人群，影像學（多期增強CT、多期增強MRI、普美顯增強MRI）典型表現為“動脈期強化，門靜脈期/延遲期洗脫”，1項影像學檢查即可診斷≥1cm的結節；2項不同影像學檢查均為典型表現可診斷<1cm的結節（ⅠA類推薦）。AFP>400ng/ml且影像學有典型肝癌表現，排除活動性肝病、生殖系統胚胎源性腫瘤后，亦可臨床診斷（ⅠB類推薦）。本指南采用中國肝癌分期（CNLC2025版），具體分層如下：CNLCⅠa期：單個腫瘤最大直徑≤3cm，無血管侵犯、無肝外轉移，肝功能Child-PughA/B；CNLCⅠb期：單個腫瘤最大直徑>3~5cm，或2個腫瘤最大直徑之和≤5cm，無血管侵犯、無肝外轉移，肝功能Child-PughA/B；CNLCⅡa期：單個腫瘤最大直徑>5cm，或2~3個腫瘤，最大直徑之和>5cm，無血管侵犯、無肝外轉移，肝功能Child-PughA/B；CNLCⅡb期：腫瘤數目≥4個，無論腫瘤大小，無血管侵犯、無肝外轉移，肝功能Child-PughA/B；CNLCⅢa期：有血管侵犯（包括門靜脈主干/分支侵犯、肝靜脈侵犯、膽管侵犯），無肝外轉移，肝功能Child-PughA/B；CNLCⅢb期：有肝外轉移（包括淋巴結轉移、遠處器官轉移），無論腫瘤情況，肝功能Child-PughA/B；CNLCⅣ期：肝功能Child-PughC級，無論腫瘤情況。三、治療原則與方案推薦肝癌治療需遵循多學科綜合診療（MDT）原則，根據患者分期、肝功能狀態、基礎疾病、體能狀況，制定個體化治療方案。（一）CNLCⅠa~Ⅱb期（可切除肝癌）1.手術切除手術切除是可切除肝癌的首選治療方式，適合肝功能Child-PughA/B級、預留肝體積足夠（無肝硬化者預留肝體積≥30%標準肝體積，肝硬化者預留肝體積≥40%標準肝體積）的患者。推薦：解剖性肝切除相較于非解剖性切除，可降低術后復發風險約15%~20%，優先推薦用于肝功能儲備良好的患者（ⅠB類推薦）；對于合并門靜脈高壓（脾功能亢進、血小板<100×10^9/L）的可切除肝癌，經評估肝功能儲備良好者仍可嘗試手術切除，需結合術中情況處理門靜脈高壓（ⅡA類推薦）；圍手術期預防性經動脈化療栓塞（TACE）不推薦用于常規可切除肝癌，僅可用于存在高危復發因素（腫瘤直徑>5cm、微血管侵犯陽性）的患者（ⅡB類推薦）；術后輔助治療：對于存在高危復發因素（微血管侵犯MVI、大血管侵犯、多個腫瘤、腫瘤切緣≤1cm、AFP未降至正常）的患者，推薦：①術后TACE：可降低術后復發率約18%，延長無復發生存期（ⅠB類推薦）；②靶向免疫輔助治療：對于HBV相關肝癌術后高危復發患者，恩替卡韋等核苷類似物抗病毒治療需終身維持，在此基礎上，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（T+A方案）輔助治療可降低術后復發風險28%（Ⅲ期臨床研究中位無復發生存期25.8個月vs15.4個月，HR=0.72），信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（達伯舒+達攸同方案）輔助治療可降低復發風險34%，均為ⅠA類推薦；③干擾素輔助治療僅推薦用于HBV相關肝癌且無肝硬化的患者，可降低復發風險（ⅡB類推薦）。2.肝移植肝移植適合CNLCⅠ~Ⅱ期、合并嚴重肝硬化（肝功能Child-PughC級）無法耐受肝切除的患者。推薦：符合米蘭標準（單個腫瘤≤5cm，或2~3個腫瘤≤3cm，無大血管侵犯）的肝癌肝移植，5年總生存率可達75%~80%，無瘤生存率約60%~70%（ⅠA類推薦）；符合中國肝癌肝移植杭州標準（腫瘤累計直徑≤8cm，或腫瘤累計直徑>8cm，術前AFP≤100ng/ml且組織學分級為高/中分化）的患者，5年總生存率可達70%，可適度擴大肝移植指征（ⅠA類推薦）；對于超出米蘭標準但符合杭州標準的肝癌，可考慮降期治療后再行肝移植（ⅡA類推薦）。3.消融治療消融治療適合CNLCⅠa期部分患者，以及不能耐受手術切除的Ⅰb~Ⅱa期患者，完全消融率可達90%以上，5年生存率與手術切除相當。推薦：腫瘤直徑≤3cm：微波消融與射頻消融療效相當，局部復發率低于射頻消融（8.5%vs11.2%），優先推薦（ⅠA類推薦）；冷凍消融適合鄰近膽囊、胃腸道等危險部位的腫瘤，可減少熱損傷風險（ⅡA類推薦）；腫瘤直徑3~5cm：推薦經皮消融聯合TACE治療，優于單純消融（ⅠB類推薦）；對于可切除的小肝癌，僅在患者拒絕手術、存在手術高風險或肝功能儲備不足無法耐受切除時選擇消融，不常規推薦消融替代手術（ⅠB類推薦）。（二）CNLCⅢa期（可切除與不可切細分治療）CNLCⅢa期為合并血管侵犯無肝外轉移，根據血管侵犯范圍、腫瘤負荷、肝功能狀態分為可切除與不可切除兩類：1.可切除Ⅲa期：局限于肝段/葉門靜脈分支侵犯，腫瘤局限于半肝，預留肝體積足夠，肝功能Child-PughA級。推薦首選手術切除，術后輔助靶向免疫治療（T+A方案或信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物）可延長總生存期（ⅠB類推薦）；對于不適合手術的患者，推薦先采用系統治療聯合TACE/肝動脈灌注化療（HAIC）降期，降期后再行手術切除或消融（ⅡA類推薦）。2.不可切除Ⅲa期：門靜脈主干侵犯、腫瘤累及全肝、肝功能儲備不足無法切除。推薦：系統治療聯合局部治療：FOLFOX-HAIC聯合免疫靶向治療，客觀緩解率（ORR）可達45%~55%，中位總生存期（mOS）可達17~19個月，優于單純系統治療（ⅠA類推薦）；TACE聯合靶向免疫治療，ORR約35%~40%，mOS約15~17個月，適合腫瘤負荷較大、無法耐受HAIC的患者（ⅠB類推薦）；對于門靜脈主干侵犯合并膽管梗阻的患者，可聯合支架置入減黃，改善肝功能后再行抗腫瘤治療（ⅠB類推薦）；單純系統治療僅適合肝功能Child-PughB級、體能狀況較差無法耐受聯合治療的患者（ⅠA類推薦）。（三）CNLCⅢb期（合并肝外轉移肝癌）CNLCⅢb期患者以系統治療為基礎，聯合局部治療可改善生存質量、延長生存期。1.一線治療推薦根據IMbrave150、ORIENT-32、HIMALAYA等Ⅲ期臨床研究結果，一線推薦：阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（T+A方案）：ORR約30%，mOS19.2個月，優于索拉非尼（HR=0.66），適合肝功能Child-PughA/B級，無食管胃底靜脈曲張破裂出血風險的患者（ⅠA類推薦）；信迪利單抗聯合貝伐珠單抗生物類似藥（IBI305）：ORR約25%，mOS21.2個月，優于索拉非尼（HR=0.57），為國產原研方案，醫保適應癥覆蓋，適合中國人群（ⅠA類推薦）；度伐利尤單抗聯合替西木單抗（STRIDE方案）：ORR約20%，mOS16.4個月，優于索拉非尼（HR=0.78），適合存在貝伐珠單抗禁忌（高血壓控制不佳、活動性出血）的患者（ⅠA類推薦）；卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼：ORR約25%，mOS21.0個月，優于索拉非尼（HR=0.72），醫保覆蓋，適合拒絕使用貝伐珠單抗的患者（ⅠA類推薦）；侖伐替尼單藥：ORR約18.8%，mOS13.6個月，適合不適合接受免疫聯合治療的患者，肝功能Child-PughA級（ⅠA類推薦）；索拉非尼單藥為傳統一線方案，適合經濟條件受限或不適合聯合治療的患者（ⅠA類推薦）；對于合并HBV感染的患者，無論采用何種系統治療方案，均需全程規范抗病毒治療，持續抑制HBV復制，可降低HBV再激活風險，提高治療應答率（ⅠA類推薦）。2.二線治療推薦一線治療進展后，根據患者肝功能、體能狀態選擇：瑞戈非尼：一線索拉非尼進展后，瑞戈非尼可延長mOS至10.6個月，優于安慰劑（ⅠA類推薦）；阿帕替尼：一線治療進展后，阿帕替尼延長mOS至8.7個月，優于安慰劑（ⅠA類推薦）；替雷利珠單抗：一線靶向治療進展后，替雷利珠單抗延長mOS至13.6個月，優于索拉非尼（ⅠA類推薦）；瑞利珠單抗：既往接受過至少一種系統治療進展后，卡瑞利珠單抗mOS14.2個月，優于安慰劑（ⅠB類推薦）；奧貝膽酸替尼：針對FGFR2融合/重排陽性的肝內膽管癌，客觀緩解率42%，mOS17.5個月，為ⅠA類推薦，用于二線及后線治療。3.局部治療的作用對于肝外轉移病灶寡轉移（轉移灶數目≤3個，局限于1個器官）、原發灶可控制的患者，推薦原發灶+轉移灶局部治療（手術切除、消融、放療）聯合系統治療，可延長生存期，mOS可達20個月以上（ⅡA類推薦）；對于骨轉移、腦轉移等轉移灶相關癥狀，姑息放療可有效緩解疼痛、降低神經系統并發癥風險（ⅠA類推薦）。（四）CNLCⅣ期（肝功能Child-PughC級）肝功能Child-PughC級患者，多合并肝硬化失代償，體能狀況差，抗腫瘤治療耐受性差，推薦：1.對于Child-PughC級（評分7~8分）、體能狀況ECOG0~1分，腫瘤負荷較小的患者，可選擇單藥低劑量靶向治療（侖伐替尼8mg/日，索拉非尼400mg/日）或單藥免疫治療，密切監測肝功能與不良反應（ⅡB類推薦）；2.對于Child-PughC級（評分9~15分），合并大量腹水、肝性腦病等并發癥的患者，以支持對癥治療為主，包括保肝、利尿、糾正低蛋白血癥、鎮痛、營養支持等，改善生存質量（ⅠA類推薦）。（五）肝癌破裂出血的治療肝癌破裂出血是肝癌常見急癥，死亡率約30%~40%，推薦分層治療：1.血流動力學不穩定患者：首選急診肝動脈栓塞（TAE）止血，止血成功率約80%~90%，創傷小，適合大部分患者（ⅠA類推薦）；TAE止血失敗、符合手術指征者可急診手術切除止血（ⅠB類推薦）；2.血流動力學穩定、腫瘤可切除患者：可選擇性一期手術切除，術后可獲得長期生存（ⅡA類推薦）；3.止血后2~4周，經評估腫瘤分期，按照常規肝癌分期指南進行后續抗腫瘤治療（ⅠB類推薦）。四、特殊類型肝癌的診療推薦（一）肝內膽管癌（iICC）iICC占原發性肝癌的10%~15%，發病率逐年升高，診療推薦：1.可切除iICC：首選根治性手術切除，術后輔助卡培他濱化療可延長無病生存期（ⅠA類推薦）；對于存在淋巴結轉移、切緣陽性等高風險患者，術后輔助系統治療（化療聯合免疫）可降低復發風險（ⅡA類推薦）；2.不可切除局部晚期iICC：推薦一線GC方案（吉西他濱+順鉑）聯合度伐利尤單抗治療，ORR約30%，mOS14.9個月，優于單純化療（HR=0.76，ⅠA類推薦）；可聯合HAIC或放療提高局部控制率（ⅡB類推薦）；3.轉移性iICC：FGFR2融合陽性患者推薦一線使用奧貝膽酸替尼（ⅠA類推薦）；IDH1突變患者推薦艾伏尼布二線治療（ⅠA類推薦）；BRCA突變患者推薦PARP抑制劑治療（ⅡA類推薦）。（二）混合型肝細胞癌-膽管癌（cHCC-CCA）cHCC-CCA占原發性肝癌的1%~5%，惡性程度高，預后差，診療推薦：1.可切除患者首選根治性手術切除，術后參照肝癌輔助治療方案，選擇靶向免疫聯合輔助治療（ⅡB類推薦）；2.不可切除患者，根據病理成分占比，優先采用HCC的一線靶向免疫方案治療，疾病進展后參照iICC方案調整治療（ⅡB類推薦）。（三）復發性肝癌術后5年復發率約60%~70%，復發后分層治療：1.局