經皮雌激素臨床應用專家共識

經皮雌激素臨床應用專家共識【摘要】絕經后雌激素缺乏可引發一系列絕經相關癥狀以及骨質疏松、心血管疾病等遠期并發癥。絕經激素治療（MHT）是解決雌激素缺乏相關問題的有效醫療措施。經皮雌激素與口服雌激素在療效上相當，因其在藥代動力學上存在避免肝臟首過效應等特點，在個體化雌激素給藥選擇中有一部分獨特的優勢。中華醫學會婦產科學分會絕經學組根據對循證證據進行深入分析，并結合我國臨床實踐情況，制定了《經皮雌激素臨床應用專家共識》，為不同低雌激素人群的用藥方案提供指導性意見，促進經皮雌激素在臨床上的規范化、科學化應用。雌激素作為女性體內的核心性激素，在維持生理功能中發揮著多種調控作用，不僅主導生殖系統的發育及功能，還廣泛參與骨代謝平衡、心血管保護、中樞神經調節等生理過程［1］。絕經后女性卵巢功能衰竭所導致的雌激素水平下降，可引發低雌激素相關癥狀，并顯著增加骨質疏松、心血管疾病及代謝異常等遠期健康風險，嚴重影響女性的生命健康和生活質量［23］。絕經激素治療（menopausalhormonetherapy，MHT）是能夠一攬子解決由于絕經引起的雌激素缺乏所帶來的各種相關問題的醫療措施［4］。此外，激素補充治療（hormonereplacementtherapy，HRT）也廣泛用于過早的低雌激素狀態、輔助生殖技術及子宮內膜修復等多種醫療場景［5］。雌激素治療（estrogentherapy）包括口服、經皮、肌內注射、經鼻黏膜及經陰道等多種給藥途徑。經陰道途徑主要為局部用藥，其他給藥途徑均屬于全身給藥。口服雌激素與經皮雌激素是目前國內可獲得的最常見的兩種全身給藥途徑，在藥代動力學特征及臨床應用方面各具特點。口服雌激素制劑是最經典的雌激素制劑，MHT獲益及風險的相關循證證據主要源于口服雌激素相關數據。經皮雌激素因避免了肝臟首過效應，具有一定的獨特性，臨床應用日漸廣泛。近年來，經皮雌激素制劑不斷更新，但我國尚無針對經皮雌激素的相關指南或共識。為此，中華醫學會婦產科學分會絕經學組組織相關專家，圍繞經皮雌激素在MHT及其他婦科疾病中的應用問題開展了系統性證據梳理及共識制定工作。工作組在明確臨床關鍵問題的基礎上，檢索PubMed、WebofScience、EMBASE、CochraneLibrary以及中國知網、萬方數據庫等文獻數據庫。之后對證據進行篩選、提取及綜合分析，在此基礎上形成推薦意見草案。采用德爾菲法專家投票對推薦意見進行討論及修訂，最終達成本共識。本共識旨在推動經皮雌激素制劑的規范化、科學化應用，以提高臨床療效并保障用藥安全。本共識采用的推薦級別見表1。一、雌激素經皮與口服給藥途徑的作用特點比較經皮與口服雌激素均通過與雌激素受體結合而發揮作用，總體藥理作用相似。口服雌激素經胃腸道吸收后，經門靜脈首先進入肝臟并發生首過效應，而經皮雌激素則可避免肝臟的首過效應，直接進入體循環，導致兩者在生物利用度、藥物負荷、對凝血因子及血脂代謝的影響等方面存在差異。總體上，經皮與口服雌激素臨床療效相當，經皮給藥有助于維持更接近于絕經前女性生理狀態的雌二醇/雌酮比值［67］。需強調的是，肝臟首過效應并非均為不利影響。對凝血因子的影響：口服雌激素因肝臟首過效應，會引起凝血和纖溶系統的雙相改變，表現為凝血系統活化及纖溶活性代償性增強，具體指標的變化見表2。與之相比，經皮雌激素因繞過肝臟首過效應，凝血、纖溶指標無顯著變化，在靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）形成風險方面，表現出更優的安全性［811］。在年齡較大（≥60歲或絕經超過10年）的女性中，現有的循證證據提示，經皮雌激素對缺血性卒中的發生風險影響相對更小［1214］。2.對血脂的影響：口服雌激素經胃腸道吸收后，先進入肝臟并直接作用于肝細胞的雌激素受體，影響脂質代謝［2021］，升高高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDLC），降低低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDLC）和總膽固醇（totalcholesterol，TC），對血脂譜具有一定的改善作用；但同時可能升高甘油三酯（triacylglycerol，TG）水平和增加脂蛋白氧化敏感性［20］。經皮雌激素因繞過肝臟首過效應，對血脂譜的影響小，不會顯著升高TG，但對HDLC和LDLC也無保護性作用。總體而言，在血脂改善方面經皮雌激素療效可能不如口服雌激素。口服和經皮雌激素對血脂指標的影響見表3。3.對膽石癥的影響：口服雌激素因肝臟首過效應，可使膽汁中的膽固醇分泌增加、膽汁酸比例下降，膽汁更易“過飽和”并析出結晶，從而增加膽囊結石及膽囊膽道手術風險［27］。婦女健康倡議（Women′sHealthInitiative，WHI）研究結果提示，使用口服結合雌激素的女性膽囊膽道疾病或相關的手術風險增加約60%［28］。因此，為合并膽石癥患者制定激素治療方案時，應充分考慮不同雌激素劑型對膽石癥的可能影響，優先選擇經皮雌激素給藥途徑。二、不同經皮雌激素制劑的藥代動力學和使用特點比較經皮雌激素通過透皮吸收，血藥濃度相對于口服給藥波動小，但給藥面積的大小、環境溫度以及采用的遞送技術等，仍會影響藥物在體內的吸收和血藥濃度。臨床上可選用的經皮雌激素貼片、凝膠、噴霧劑在藥代動力學及臨床使用中各具特點［2932］。1.雌二醇貼片：為封閉式經皮給藥系統，具有固定的用藥周期，在維持血藥濃度穩定方面具有一定的優勢。常見的貼片每1貼釋放雌二醇50μg/d，每周更換1次。通常需貼于清潔干燥的臀上部、下腹部或雙側髖部；注意需避開乳房、腰圍線、破損皮膚等部位［29］。實際吸收仍可能受皮膚清潔度、貼敷部位及外界環境等因素的影響［29］。2.雌二醇凝膠：為非封閉的經皮給藥系統，國內主要采用管狀包裝配合計量尺使用。此方式有可能受患者操作的影響，劑量準確性相對受限；但也利于患者根據需要調整劑量。每日1計量尺（即雌二醇凝膠2.5g，內含雌二醇1.50mg），需均勻涂抹于較大面積的皮膚（如手臂、臀上部、下腹部等）并干燥約5min［30，33］。其藥代動力學研究顯示，在相同劑量下個體的血藥濃度差異較大，且吸收受涂抹部位和面積的影響，增大涂抹面積可提高吸收效率并改善血藥濃度穩定性［30］。臨床應用中需要注意個體間吸收的差異以及因需要用手指接觸涂抹而發生的藥物轉移風險。3.雌二醇噴霧劑：為新一代經皮雌激素制劑，采用定量泵容器封閉系統，每1噴含雌二醇1.53mg，在約20cm2的固定皮膚面積上均一給藥，經皮滲透后藥物穩定釋放［34］。使用時應噴于清潔干燥的前臂內側等部位（每次覆蓋約20cm2），干燥約2min。藥液干燥迅速（中位干燥時間為67s），不同部位間吸收差異小（大腿與前臂內側給藥吸收程度相當），個體間差異也相對小［3435］。總體而言，不同經皮雌激素制劑在劑量控制精度、藥代動力學穩定性及皮膚耐受性等方面各具特點。臨床應根據患者年齡、依從性、皮膚狀況、個體偏好及藥物可及性綜合選擇最適宜制劑，以實現個體化、長期安全的雌激素補充治療。所有經皮雌激素制劑均應避免用于乳房、黏膜區域，并注意在陰涼、干燥條件下保存。三、經皮雌激素的臨床應用1.經皮雌激素在MHT領域的應用：對于符合MHT適應證且無禁忌證的女性，應依據個體臨床特點及治療需求，按照指南推薦選擇適宜的治療方案和用藥途徑。現有證據表明，經皮與口服雌激素在緩解絕經相關癥狀及預防骨質疏松方面療效相當，在乳腺癌發生風險方面無明顯差異；相對于口服，經皮雌激素的靜脈血栓、心血管事件、膽石癥發作的風險相對低。（1）不同雌激素制劑的近似等效劑量：口服雌激素是最經典的用藥途徑，不同種類和用藥途徑雌激素雖然不能完全等同換算，但存在近似的等效關系。通常，將口服結合雌激素0.625mg/d或與之相當的劑量視為標準劑量，標準劑量的1/2視為低劑量，標準劑量的1/4視為超低劑量。不同種類藥物的具體分級及劑量換算見表4。臨床醫師在進行劑量調整或劑型轉換時，應綜合考慮制劑特征、吸收方式及使用者個體反應，確保劑量選擇的科學性與安全性。（2）經皮雌激素在特定人群MHT的安全性獲益：①合并VTE風險因素人群：VTE的風險隨著年齡增長而增加，且與肥胖程度呈正相關；VTE的風險因素還包括吸煙、長期制動或臥床以及易栓癥家族史等。當多個風險因素并存時，VTE形成風險呈協同疊加效應。經皮雌激素不顯著增加VTE形成風險，有VTE高風險（包括肥胖、吸煙、易栓癥家族史）的女性，有MHT指征時，經皮雌激素可能更安全。因此，對于合并VTE風險因素的女性，國內外指南均推薦優先選擇經皮雌激素治療，以便在有效緩解絕經相關癥狀的同時，最大限度規避VTE風險［4，40］。對于VTE高風險者，還需要注意孕激素種類，某些合成孕激素如醋酸甲羥孕酮可能與VTE風險增加相關，天然孕激素和地屈孕酮的VTE風險比合成孕激素更小。【專家觀點與推薦】臨床上啟動MHT之前及MHT過程中的安全性評價時，建議結合病史評估是否合并VTE風險因素（如肥胖、吸煙、長期制動或臥床、易栓癥家族史等）。對存在相關因素的女性可優先考慮使用經皮雌激素治療。（1類）②卒中高風險人群：現有的循證證據提示，在絕經10年內或在年齡<60歲時開始啟動MHT的女性罹患卒中風險與未進行MHT的同齡女性近似［13］。MHT的卒中風險可能因使用者啟動MHT年齡、自身高危因素、性激素給藥途徑、劑量或劑型而有所不同。在絕經超過10年或年齡≥60歲的女性中，口服雌激素與卒中風險增加相關；與口服雌激素或超過標準劑量的MHT相比，經皮雌激素給藥途徑以及較低劑量MHT可能與較低的卒中風險相關［14，41］。孕激素類型也影響卒中風險，天然孕激素和地屈孕酮未見顯著增加卒中風險，安全性相對高［42］。【專家觀點與推薦】MHT對卒中風險的影響取決于MHT啟動時間、年齡、藥物給藥途徑、劑量。對于絕經超過10年或年齡≥60歲的女性，經皮雌激素給藥途徑以及較低劑量MHT的卒中風險相對低。孕激素方面，建議選用相關風險更低的天然孕激素或地屈孕酮。（1類）③先兆偏頭痛人群：我國偏頭痛患者中約14%為先兆偏頭痛，主要表現為頭痛前出現視覺、感覺、語言或運動功能障礙等先兆癥狀，多于頭痛前數十分鐘發生，但也可與頭痛發作同時或在其之后發生［43］。先兆偏頭痛的先兆癥狀屬于短暫局灶性神經功能缺損，臨床上需與短暫性腦缺血發作、卒中等器質性神經系統疾病相鑒別；同時先兆偏頭痛與缺血性卒中及VTE等血栓事件風險升高相關［4446］。對于有先兆偏頭痛的圍絕經期及絕經后女性，口服雌激素可能增加卒中風險；對于此類人群，可以考慮經皮雌激素給藥途徑［47］。【專家觀點與推薦】現有觀察性研究證據提示，對于患有先兆偏頭痛的圍絕經期及絕經后女性，口服雌激素治療可能增加卒中風險，建議優先考慮經皮雌激素給藥。（2A類）④合并膽石癥人群：與未使用雌激素治療的女性相比，口服雌激素在女性膽囊結石形成過程中可能有一定的促進作用，并增加膽囊切除術風險［4850］。使用經皮雌激素治療的女性與未進行雌激素治療的女性相比，膽囊結石的風險增加（RR=1.17），但低于口服雌激素途徑（RR=1.74）［51］。目前，國內外指南和共識均認為，經皮雌激素對膽石癥的影響較小，安全性相對高［4，37］。【專家觀點與推薦】經皮雌激素對膽石癥的影響相對較小，合并膽石癥者可優先考慮使用經皮雌激素治療。（1類）2.經皮雌激素在過早低雌激素狀態中的應用：在女性生殖內分泌疾病中，早發性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）、功能性下丘腦性閉經（functionalhypothalamicamenorrhea，FHA）、先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（congenitalhypogonadotropichypogonadism，CHH）、特納綜合征（Turnersyndrome，TS）、先天性腎上腺皮質增生癥（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）以及促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasinghormoneagonist，GnRHa）治療等，均可出現過早或持續性低雌激素癥狀，進而引發青春期發育障礙、骨密度下降及代謝異常等一系列臨床問題。適時、個體化啟動雌激素補充治療尤為重要。（1）POI：POI以40歲之前月經異常為首發表現，并伴有低雌激素癥狀。由于POI患者雌激素水平下降更早、持續時間更長，其遠期健康風險尤其是對骨健康、心血管系統的影響會顯著增加，影響患者的壽命和生命質量，因此排除禁忌證后，應盡早開始HRT［4，52］。有完整子宮、仍希望有月經樣出血的POI患者，適用于雌孕激素序貫治療方案。由于POI患者相對年輕，需要標準劑量雌激素或稍大劑量，不強調低劑量。參照近年發表的國內外相關指南，雌激素可選用：經皮雌二醇凝膠3.75~5.00g/d，雌二醇噴霧3~4噴/d，雌二醇貼片75~100μg/d，口服雌二醇片為2.0~4.0mg/d。孕激素多采用：地屈孕酮20mg/d、微粒化黃體酮300~400mg/d，強調每周期孕激素應使用10~14d［4，52］。（2）其他疾病所致低雌激素狀態：對于青春期發育障礙或性發育異常、無女性第二性征發育的患者（如TS、CHH及部分CAH），應在適宜時機啟動青春期誘導，進行個體化、分階段遞增式HRT。通常在11~12歲或身高達到預期后開始治療。可以選用經皮或口服雌激素。起始階段使用超低劑量或低劑量雌激素，每6~12個月逐步遞增，于2~3年內逐漸過渡至成人維持劑量。治療過程中需根據乳腺和子宮等的發育狀態，適時調整為雌孕激素序貫方案［5355］。對于青春期發育已完成的患者（如FHA），可采用標準劑量或更高劑量的雌激素維持治療，以恢復或維持正常的雌激素水平及骨代謝［5658］。詳細治療方案可參考國內外相關指南或共識［5960］。（3）GnRHa治療相關的低雌激素狀態：GnRHa在治療子宮內膜異位癥、子宮腺肌病等婦科疾病中普遍應用，但其治療后會導致潮熱、陰道干燥、骨質丟失等類似絕經綜合征癥狀［61］。為將雌激素水平維持在不刺激異位內膜生長而又不引起低雌激素癥狀［雌二醇水平在146~183pmol/L（即40~50pg/ml）之間］，可采用反向添加治療［61］。通常采用雌孕激素連續聯合方案或替勃龍方案，其中雌激素宜采用低劑量或超低劑量（表4）。【專家觀點與推薦】對于需長期激素補充治療的過早低雌激素狀態患者可選擇口服或經皮雌激素治療。青春期應遵循個體化階梯式劑量。GnRHa治療相關的低雌激素狀態，可選擇低劑量或超低劑量口服或經皮雌激素進行雌孕激素連續聯合方案治療。（2A類）3.經皮雌激素在其他醫療場景中的應用：（1）經皮雌激素在輔助生殖技術凍融胚胎移植（frozenthawedembryotransfer，FET）的應用：有限的循證證據提示，FET子宮內膜準備方案中經皮雌激素在子宮內膜容受性及妊娠結局相關指標上與口服雌激素療效相當［6264］。（2）經皮雌激素在宮腔粘連（intrauterineadhesions，IUA）分離術后的應用：IUA多數為宮腔手術后的并發癥，嚴重危害患者的生育功能［65］。對于有生育需求的IUA患者，宮腔粘連分離術后可給予雌激素治療，以促進子宮內膜修復并預防粘連復發［66］。常用的雌激素劑量為戊酸雌二醇口服2~4mg/d或等效劑量，激素治療時限通常為2~3個周期，并聯合后半周期孕激素治療。隨機對照研究提示，經皮雌二醇凝膠與口服雌激素在改善IUA分離術后月經情況、促進子宮內膜增厚及降低美國生育協會（AFS）IUA評分方面療效相當，且具有相對良好的安全性［67］。臨床實踐中具體應用可參考相關指南或共識，結合患者的個體化狀態選擇經皮或口服雌激素補充方案。（3）經皮雌激素在人工流產手術后的應用：對于人工流產后存在子宮內膜損傷高危因素的婦女，為促進子宮內膜修復、預防IUA、保護生育力，手術后采用雌激素輔助治療是常見的干預手段［6869］。臨床中可結合人工流產婦女個體情況選擇口服或經皮雌激素制劑，并通常于手術流產后第1天啟動治療。治療方案可采用單雌激素治療，療程通常推薦1個月；也可采用雌孕激素序貫療法，療程一般為1~3個月，以促進子宮內膜修復及再生。常用方案中，以口服戊酸雌二醇片1mg、2次/d以及經皮雌二醇凝膠2.5g、2次/d為代表。采用雌孕激素序貫治療時，一般于后半周期加用孕激素［69］。臨床中具體應用可參考相關指南或共識，并參照雌激素近似等效劑量參考表（表4），幫助患者擬定個體化的治療方案。此外，現有研究提示，人工流產手術后應用雌二醇凝膠可促進子宮內膜修復及再生，并在凝血功能及肝臟代謝的相關安全性方面具有一定的優勢［70］。【專家觀點與推薦】FET的子宮內膜準備常需使用高劑量的雌激素。IUA分離術及人工流產手術后采用雌激素治療可有效促進子宮內膜的修復及再生。經皮雌激素是可選擇的雌激素治療方案之一，尤其適用于不宜口服雌激素者。（2A類）四、展望經皮雌激素制劑具有其獨特的安全性優勢，已成為國際指南推薦的重要雌激素給藥方式之一，在MHT及婦科內分泌疾病管理中具有重要地位。然而，經皮雌激素制劑在中國的臨床應用相對缺乏。未來需要積累相關臨床研究的證據，探索并滿足中國女性個體化、多樣化的用藥需求，提升臨床治療獲益與健康生活質量。參考文獻[1]YangJL,HodaraE,SriprasertI,etal.Estrogendeficiencyinthemenopauseandtheroleofhormonetherapy:integratingthefindingsofbasicscienceresearchwithclinicaltrials[J].Menopause,2024,31(10):926-939.DOI:10.1097/GME.0000000000002407.[2]DuL,XuB,HuangC,etal.MenopausalSymptomsandPerimenopausalHealthcare-SeekingBehaviorinWomenAged40-60Years:ACommunity-BasedCross-SectionalSurveyinShanghai,China[J].IntJEnvironResPublicHealth,2020,17(8):2640.DOI:10.3390/ijerph17082640.[3]FangY,LiuF,ZhangX,etal.Mappingglobalprevalenceofmenopausalsymptomsamongmiddle-agedwomen:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BMCPublicHealth,2024,24(1):1767.DOI:10.1186/s12889-024-19280-5.[4]中華醫學會婦產科學分會絕經學組.中國絕經管理與絕經激素治療指南2023版[J].中華婦產科雜志,2023,58(1):4-21.DOI:10.3760/112141-20221118-00706.[5]中華醫學會婦產科學分會絕經學組.雌二醇凝膠臨床應用指導建議[J].中國實用婦科與產科雜志,2017,33(7):709-711.DOI:10.19538/j.fk2017070113.[6]KuhlH.Pharmacologyofestrogensandprogestogens:influenceofdifferentroutesofadministration[J].Climacteric,2005,8Suppl1∶3-63.DOI:10.1080/13697130500148875.[7]JacobsenL,FernandesDM,NagelML,etal.SubcutaneousEstradiolPelletsasHormoneTherapyinMenopause:ClinicalPharmacology,PatientSelectionandSafetyConsiderations[J].JClinMed,2025,15(1):48.DOI:10.3390/jcm15010048.[8]GradyD,WengerNK,HerringtonD,etal.Postmenopausalhormonetherapyincreasesriskforvenousthromboembolicdisease.TheHeartandEstrogen/progestinReplacementStudy[J].AnnInternMed,2000,132(9):689-696.DOI:10.7326/0003-4819-132-9-200005020-00002.[9]OliéV,CanonicoM,ScarabinPY.Riskofvenousthrombosiswithoralversustransdermalestrogentherapyamongpostmenopausalwomen[J].CurrOpinHematol,2010,17(5):457-463.DOI:10.1097/MOH.0b013e32833c07bc.[10]CanonicoM,Plu-BureauG,LoweGD,etal.Hormonereplacementtherapyandriskofvenousthromboembolisminpostmenopausalwomen:systematicreviewandmeta-analysis[J].BMJ,2008,336(7655):1227-1231.DOI:10.1136/bmj.39555.441944.BE.[11]CanonicoM,OgerE,Plu-BureauG,etal.Hormonetherapyandvenousthromboembolismamongpostmenopausalwomen:impactoftherouteofestrogenadministrationandprogestogens:theESTHERstudy[J].Circulation,2007,115(7):840-845.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642280.[12]MansonJE,ChlebowskiRT,StefanickML,etal.MenopausalhormonetherapyandhealthoutcomesduringtheinterventionandextendedpoststoppingphasesoftheWomen′sHealthInitiativerandomizedtrials[J].JAMA,2013,310(13):1353-1368.DOI:10.1001/jama.2013.278040.[13]BoardmanHM,HartleyL,EisingaA,etal.Hormonetherapyforpreventingcardiovasculardiseaseinpost-menopausalwomen[J].CochraneDatabaseSystRev,2015(3):CD002229.DOI:10.1002/14651858.CD002229.pub4.[14]RenouxC,Dell′anielloS,GarbeE,etal.Transdermalandoralhormonereplacementtherapyandtheriskofstroke:anestedcase-controlstudy[J].BMJ,2010,340:c2519.DOI:10.1136/bmj.c2519.[15]ScarabinPY,Alhenc-GelasM,Plu-BureauG,etal.Effectsoforalandtransdermalestrogen/progesteroneregimensonbloodcoagulationand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