藥理學31腎上腺皮質激素類藥

一、腎上腺皮質激素分泌與調節

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物

鹽皮質激素—球狀帶分泌15%（醛固酮；去氧皮質酮等）糖皮質激素—束狀帶分泌78%（氫化可的松；可的松等）性激素—網狀帶分泌7%（雄激素；少量雌激素）外內腎上腺皮質第一頁，共三十七頁。腎上腺皮質第二頁，共三十七頁。皮質調節系統五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺第三頁，共三十七頁。二、化學結構及構效關系第四頁，共三十七頁。腎上腺皮質激素基本結構第五頁，共三十七頁。腎上腺皮質激素維持生理功能

必需基團基本結構為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C20的羰基第六頁，共三十七頁。糖皮質激素化學結構C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱第七頁，共三十七頁。C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱

第八頁，共三十七頁。鹽皮質激素化學結構C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯第九頁，共三十七頁。第一節糖皮質激素第十頁，共三十七頁。

一、體內過程口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續8-12小時90%以上與血漿蛋白結合80%與皮質激素轉運蛋白（CBG）結合10%與白蛋白結合人工合成品與CBG結合較少(70%)第十一頁，共三十七頁。主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結合，與未結合部分一起由尿排出

可的松與潑尼松須在肝內分別轉化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導劑合用需加大皮質激素劑量第十二頁，共三十七頁。第十三頁，共三十七頁。二、作用機制經典甾體激素作用原理基因效應：糖皮質激素受體介導第十四頁，共三十七頁。糖皮質激素受體(GR)由約800個氨基酸構成其C端(τ2區)與GCS結合；中央兩個鋅指各結合4個半胱氨酸，為DNA結合區N端的功能區τ1與DNA結合后的轉錄性基因轉移活化及與其他轉錄因子結合有關激素結合功能區τ2與進入核內及形成二聚體有關第十五頁，共三十七頁。GR未活化時與一大分子蛋白質復合物結合組成：兩個分子的熱休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態，利于糖皮質激素與GR結合；避免GR未活化時與靶基因DNA發生反應第十六頁，共三十七頁。GR受體激活后的反應

GCS與GR結合→Hsp90被解離→GCS-GR復合物活化→進入核內與靶基因啟動子序列的糖皮質激素反應成分（GRE）或負性糖皮質激素反應成分（nGRE）結合→相應轉錄增加或減少→通過mRNA影響蛋白質合成→效應第十七頁，共三十七頁。GR—Hsp90（胞漿、無活性）

GCs↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR（活化型）進入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－與靶基因啟動子（promoter）序列

的糖皮質激素反應成分（GRE）

結合，或與負性糖皮質激素

反應成分（nGRE，-GRE）結合。

mRNA轉錄↑或↓,

↓影響介質蛋白合成

（細胞因子，炎癥介質及一氧化氮合酶）第十八頁，共三十七頁。圖34-2糖皮質激素對基因轉錄的影響第十九頁，共三十七頁。三、藥理作用1、對代謝的影響：(小劑量；生理劑量）

1）糖代謝升高血糖（糖原合成）2）蛋白質代謝負氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質分解增加，合成抑制）3）脂肪代謝促進四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布4）水電解質代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣第二十頁，共三十七頁。2.抗炎作用（治療量；藥理劑量）

特點:強大、非特異性、只抗炎不抗菌，只是提高機體對炎癥的耐受能力。非特異性：1）對各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）都有強大的抗炎作用。2）炎癥的不同時期：①早期：利端：炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕。弊端：因抗炎不抗菌，容易導致感染擴散。

②晚期：利端：抑制炎癥后期肉芽組織生成，防止瘢痕形成。弊端：抑制炎癥后期肉芽組織生成，延緩創口愈合。第二十一頁，共三十七頁。作用機制1）抑制炎性介質的產生與釋放誘導淋巴細胞合成脂皮素-1→抑制磷脂酶A2（PLA2）→影響花生四烯酸代謝→炎癥介質PGE2、PGI2、LTA4等↓→抗炎。2）抑制細胞因子的產生抑制粘附因子的產生GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等細胞因子的分泌，并影響其生物效應，而這些因子能促進白細胞向炎癥部位游走。3）抑制NO生成：誘導型NO合酶（NOS）和環氧化酶的表（NO↑→血漿滲出、水腫形成、組織損傷），GCS通過抑制NOS的基因表達，使NO生成減少而發揮抗炎作用。4）降低炎癥的血管反應：第二十二頁，共三十七頁。3.免疫抑制作用與抗過敏作用

對免疫反應的許多環節都有抑制作用：1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬與處理2）加速淋巴細胞的破壞與解體；也可使淋巴細胞移行至血液以外的組織（如骨髓、肝臟等）3）干擾體液免疫，使抗體生成減少4）消除免役反應所致的炎癥反應第二十三頁，共三十七頁。4.抗毒作用：1）指內毒素，不是中和和破壞內毒素，而是提高機體對細菌內毒素的耐受力。

甲乙安慰劑糖皮質激素

內毒素AA

A→死亡＞100A→死亡立即抽血A100A2）抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩定溶酶體膜、減少內源性致熱原的釋放第二十四頁，共三十七頁。5.抗休克作用1）穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內臟血管收縮2）擴張痙攣收縮的血管，改善微循環第二十五頁，共三十七頁。6.其他作用

1）血液與造血系統

紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多；中性白細胞數量增加；淋巴細胞數量減少;嗜酸性粒細胞減少;嗜堿性粒細胞減少2）中樞神經系統：減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;3）對消化系統：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化但大劑量可誘發或加重潰瘍4）骨質脫鈣，骨質疏松第二十六頁，共三十七頁。藥理作用與臨床用途1.對代謝的影響→→→→替代療法2.抗炎作用→→→→→→抗嚴重感染重要部位的一般感染3.抗免疫作用→→→→免疫反應性疾病過敏性疾病4.抗毒作用→→→→→→退熱5.抗休克作用→→→→→各種休克的治療6.對血液系統的影響→→→→血液病的治療第二十七頁，共三十七頁。四、臨床應用1.替代療法：急慢性腎上腺皮質機能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機能減退癥腎上腺次全切除2.嚴重感染（合用足量有效的抗生素）嚴重急性感染重要部位的一般感染,防止某些炎癥后遺癥。

第二十八頁，共三十七頁。3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾病：風濕、類風濕性疾病其他自身免疫性疾病枯草熱、血清熱血管神經性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘過敏性休克等過敏性疾病器官移植排斥反應第二十九頁，共三十七頁。4.抗休克治療：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結合病因治療；低血容量性休克，補液補電解質等效果不佳時，合用超大劑量皮質激素5.血液病：急淋、再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等6.局部應用皮膚病：皮炎、濕疹，肛門瘙癢等眼部疾病：結膜炎、角膜炎、虹膜炎第三十頁，共三十七頁。五、不良反應1.長期大量應用引起的不良反應1)類腎上腺皮質功能亢進綜合癥；2)誘發或加重感染；3)誘發或加重潰瘍；4)心血管系統并發癥；5)骨質疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；6)其他:精神失常等;第三十一頁，共三十七頁。其他：負氮平衡；骨質疏松；食欲增加；低血鉀；高血糖傾向；消化性潰瘍；欣快（有時出現抑制及情緒不穩定）第三十二頁，共三十七頁。2.長期應用突然停藥引起的反應:1)醫源性腎上腺皮質功能不全或萎縮（緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應激情況下補充給藥）2)反跳現象及停藥癥狀:反跳現象:原病復發或加重停藥癥狀:出現原來疾病沒有的癥狀（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥）第三十三頁，共三十七頁。六、禁忌癥嚴重精神病和癲癇；活動性消化性