5 抗凝藥物合理化應用及并發癥(HIT)管理（建議：血液科講者）

抗凝藥物合理化應用及并發癥管理XXX醫院血液科講者姓名L.CN.MKT.GM.07.2016.5943抗凝藥發展趨勢：單靶點、口服、無需監測普通肝素華法林低分子肝素靜脈間接Xa抑制劑口服直接Xa抑制劑利伐沙班1930s1940s1980s20022008抗凝藥物發展的趨勢：單靶點、口服、無需監測普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉優點快速起效療效明確一日一次或兩次療效明確一日一次或兩次療效明確缺點共同出血風險腸胃外給藥通過抗凝蛋白間接起作用對與斑塊結合的凝血因子無抑制作用特異引起嚴重血小板減少癥反應不可預期生物利用度不穩定高劑量時需要實驗室監測引起血小板減少癥——肝素類藥物的局限性ThrombHaemost2009;102:892–899肝素抵抗ThrombHaemost2009;102:892–899肝素類抗凝機制DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426外源性凝血途徑肝素內源性凝血途徑肝素類凝血因子間接抑制劑作用機制比較普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗Iia活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗Iia活性戊糖平均分子量1728d只有抗Xa活性ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175病例1請您加HIT相關病例病例1請您加HIT相關病例

HIT（肝素誘導的血小板減少癥）機制肝素依賴性抗體與PF4構象改變的抗原決定簇結合，引起血小板減少癥這種正反饋機制最終引起血小板數量減少和血液高凝狀態HIT抗體PF4增加結合于肝素與PF4結合為肝素/PF4復合物引起血小板表面誘發產生肝素/PF4/IgG復合物血小板數量減少血小板凝集血小板活化中國實驗血液學雜志.2008;16(2):457-460.結合肝素誘導的血小板減少癥

(Heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)HIT是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發癥若同時有血栓形成，則稱肝素誘導的血小板減少癥和血栓形成（heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis，HITT）。HIT主要危害并非出血而是引起重要臟器的栓塞(通常是致命性的)！任何類型肝素，無論何種給藥途徑和劑量，

都可誘發HITUFH(4.8%)>LMWH(0.6%)>磺達肝癸鈉外科>內科>孕婦/新生兒靜脈注射>皮下注射病重（如敗血癥）、高齡患者多見既往使用者>未使用者HIT分型項目HIT-I型

HIT-II型發生時間肝素治療后1-4天肝素治療后5-14天血小板計數輕度降低，常<150×109/L，罕見<100×109/L基線水平下降30-50%，常<100×109/L發生率10-20%1-3%病因學不明免疫介導臨床結果良性、自限性可引起嚴重的威脅生命的動脈和靜脈血栓形成HIT臨床表現表現一：血小板減少通常是首發癥狀（發生率＞95％）首次使用肝素5～14天后嚴重血小板減少曾用肝素治療而再次使用24小時內發生，血小板數量下降超過基數值的50％，通常在15×109/L～<150×109/LHIT臨床表現表現二：連續發生血栓栓塞最常見并發癥：深靜脈血栓形成(下肢深部靜脈、肺動脈、腎上腺出血性壞死、腦靜脈和和腦硬脊膜竇)肢體壞疽：導致截肢（9%-11％）局部皮膚損害：可導致注射部位出現痛性紅斑或皮膚壞死全身反應：寒戰、肌僵直、發熱、心動過速、大汗及惡心等，罕見有急性一過性遺忘既往認為HIT很罕見，但實際發生率并非很低！容易被忽視，確診有難度國外最早1970年報道，1990年后呈上升趨勢肝素治療人群HIT發病率0.5~5%，病死率30%美國每年約1200萬人（1/3住院患者）使用肝素治療其中36萬人罹患HIT（3%）12萬人伴血栓癥（1%）3.6萬人死亡（0.3%）

Blood2005;111(20):2671-83NEnglJMed1995;332:1330-5ACCP9推薦：

對高度疑似或者確診HIT患者治療方案應用凝血酶直接抑制劑，抗血小板聚集（比伐盧定、阿加曲班、達比加群）抗Ⅹa制劑（利伐沙班）以降低血栓形成風險重癥HIT患者可血漿置換（去除循環復合物，起效快）對單純血小板減少者治療療程至血小板計數恢復正常后2~4周對血栓形成者則持續3~6月停用肝素，避免一切潛在肝素來源Falck-YtterY,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e278S-325SHIT“4T”評分系統分值210血小板減少下降＞50%低值＞20×109/L下降30~50%低值10~19×109/L下降＜30%低值＜10×109/L血小板下降發生的時間明確發生在5~10天或者少于1天（如果30天內用過肝素）5~10天內下降但不確定；10天后發生；或1天內下降（30~100天內用過肝素）4天內下降，近期沒有使用肝素血栓形成或其他臨床事件新的血栓形成，皮膚壞死，肝素注射后急性系統性反應進行性或復發性血栓；非壞死（紅斑）性皮膚損傷；懷疑血栓（未證實）無其他原因導致血小板減少不明顯可能有有確切的其它原因計算總分，最高8分。0～3分:HIT可能性極小(<5％)；積分4～5：HIT可能性較小(10～30％)；積分6～8：HIT可能性30％～80％，通常需要停用肝素。理想抗凝藥物應具備的特點口服給藥便于長期使用，患者依從性好

與食物和藥物間無相互作用提高安全性，降低監測必要性或頻度

固定劑量增寬適用人群，降低藥物過量風險

作用機制明確可預期療效單靶點、同時抑制游離和結合的凝血因子為佳，對初級止血影響小

治療窗寬提高安全性，降低出血等并發癥風險

無需監測節約時間和治療費用無意料外的毒副作用避免HIT等不良反應有拮抗其作用的藥物藥物過量時可快速糾正價格合理整體治療費用更節約直接Xa因子抑制劑

-不依賴體內的抗凝血酶-無誘發HIT的風險-單一因子靶向性抗凝活性直接凝血酶抑制劑直接Xa因子抑制劑呼喚克服肝素類藥物缺點的制劑與低分子肝素相比，

利伐沙班單靶點、直接抑制Xa因子單靶點直接抑制Xa因子抑制1分子Xa可抑制1000分子IIa，更高效抗凝不影響血小板聚集依賴ATIII（抗凝血酶III），間接抑制Xa和IIa滅活IIa，影響血小板活化和聚集利伐沙班無HIT風險，更多安全性保護JangIK,etal.Circulation.2005;111:2671-2683HIT發生率(%)4.8%0.6%0%肝素治療人群HIT發病率0.5%-5%，而病死率高達30%II型HIT最常見并發癥：深靜脈血栓形成肢體壞疽局部皮膚損害全身反應性質利伐沙班阿哌沙班達比加群無需常規監測

無需調整劑量

簡便給藥一日一次一日兩次一日一次Europace(2013)15,625–651新型口服抗凝藥的臨床應用特點利伐沙班，目前批準適應癥數最多的NOAC適應癥利伐沙班（國外/國內）阿哌沙班（國外/國內）達比加群（國外/國內）VTE預防+/++/++/-DVT治療+/++/-+/-房顫卒中預防

+/++/-+/+利伐沙班，始終優效于依諾肝素利伐沙班vs.依諾肝素阿哌沙班vs.依諾肝素達比加群vs.依諾肝素骨科研究主要療效終點骨科研究主要療效終點骨科研究主要療效終點RECORD1優效ADVANCE1未達到非劣效RE-MODEL非劣效RECORD2優效ADVANCE2優