醫學免疫學-第八章主要組織相容性復合體及其編碼分子

醫學免疫學第八章

主要組織相容性復合體及其編碼分子引言概念：MHC是存在于脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原，控制細胞間相互識別，調節免疫應答的一組緊密連鎖基因群。組織相容性抗原(移植抗原)：指代表個體特異性的，能引起移植排斥反應的同種異體抗原。主要組織相容性抗原：能引起迅速而強烈的排斥反應的抗原。2不同動物的MHC小鼠的MHC——H-2復合體小鼠主要組織相容性抗原---H-2抗原人主要組織相容性抗原---人白細胞抗原（HLA）人類的MHC——HLA復合體大鼠的MHC——H-1復合體雞的MHC——B復合體3內容提要

第一節MHC結構及其多基因特性

第二節MHC的多態性

第三節MHC分子和抗原肽的相互作用

第四節MHC的生物學功能4第一節MHC結構及其多基因特性MHC的多樣性：由多基因性和多態性兩方面組成。多基因性：指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產物具有相同或相似的功能。5經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因：產物具有抗原提呈功能，并顯示極為豐富的多態性，直接涉及T細胞的激活和分化，參與和調控免疫應答。其他基因：包括傳統的Ⅲ類基因，以及新近確認的多種免疫功能相關基因，一般不具備上述激活T細胞的功能，參與調控固有免疫應答，多態性有限。第一節MHC結構及其多基因特性6一、經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因（H-2復合體）位置：位于小鼠第17對染色體上的H-2,長約1500kbⅠ類基因：包括K、D、L三個座位Ⅱ類基因由4個基因座位組成，編碼Aβ/Aα形成二聚體稱為(I-A)分子、Eβ/Eα形成二聚體稱為(I-E)分子

Ⅲ類基因編碼血清補體成分。第一節MHC結構及其多基因特性7一、經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因（HLA復合體）位置和組成：人第6號染色體短臂6p21.31區，長3600kb，共224個基因座位，其中128個功能性基因，96個假基因Ⅰ類基因：包括B、C、A三個座位，編碼I類分子異二聚體中的重鏈，輕鏈β2-m由15號染色體基因編碼。HLAⅡ類基因由DP、DQ、DR三個亞區組成，編碼α鏈和β鏈，形成DRα-DRβ(對應小鼠Eβ-Eα)，DQα-DQβ(對應小鼠Aβ-Aα)和DPα-DPβ三種異二聚體第一節MHC結構及其多基因特性8H-2和HLA復合體結構示意圖9一、經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因（HLA復合體）位置和組成：人第6號染色體短臂6p21.31區，長3600kb，共224個基因座位，其中128個功能性基因，96個假基因Ⅰ類基因：包括B、C、A三個座位，編碼I類分子異二聚體中的重鏈，輕鏈β2-m由15號染色體基因編碼。HLAⅡ類基因由DP、DQ、DR三個亞區組成，編碼α鏈和β鏈，形成DRα-DRβ(對應小鼠Eβ-Eα)，DQα-DQβ(對應小鼠Aβ-Aα)和DPα-DPβ三種異二聚體第一節MHC結構及其多基因特性10H-2和HLA復合體結構示意圖11二、Ⅰ類Ⅱ類基因表達產物—HLAⅠ類分子Ⅰ類分子由重鏈（α鏈）和β2-m組成，分布于所有有核細胞表面氨基端胞外多肽結合區:α1和α2胞外Ig樣區:α3和β2m組成IgSF(Igsuperfamily超家族)跨膜區:固定MHC-I類分子胞漿區:參與細胞內外的信號傳遞第一節MHC結構及其多基因特性12

1

3

2MHC編碼的

鏈；43kDaMHCⅠ類分子的基本結構

3和

2m屬IgSF結構域

2m

2m：12kDa，非跨膜非共價結合于α鏈

-鏈含跨膜單位抗原結合部位完全由

鏈構成13二、Ⅰ類Ⅱ類基因表達產物—HLAⅡ類分子Ⅱ類分子由α鏈和β鏈組成僅表達于淋巴組織中某些細胞表面，如專職APC細胞（B細胞、巨噬細胞、DC細胞）、胸腺上皮細胞和活化的T細胞表面氨基端胞外多肽結合區:α1和β1胞外Ig樣區:由α2、β2片段組成跨膜區:固定MHC-Ⅱ類分子胞漿區:參與細胞內外的信號傳遞第一節MHC結構及其多基因特性14

2

1

鏈（29kDa）

鏈（34kD）

2

1a

和

b

鏈均含跨膜單位

2和

2屬IgSF結構域沒有

b2mMHCII類分子的基本結構抗原結合部位由a

和

b鏈共同組成15MHC-Ⅰ類和Ⅱ類分子及其編碼基因結構16HLAⅠ類和Ⅱ類抗原的分子結構、組織分布和功能特點HLA抗原類別分子結構肽結合結構域表達特點組織分布功能Ⅰ類A,B,Cα鏈45KD(β2-m)12KDα1+α2共顯性所有有核細胞表面識別和提呈內源性抗原，與輔助受體CD8結合，對CTL的識別起限制作用Ⅱ類DR,DQ.DPα鏈35KDβ鏈28KDα1+β1共顯性APC，活化的T細胞識別和提呈外源性抗原，與輔助受體CD4結合，對Th的識別起限制作用17三、HLA抗原的分布Ⅰ類抗原:廣泛表達于體內各種有核細胞及血小板、網織紅細胞表面但成熟紅細胞、滋養層細胞和神經細胞不表達Ⅱ類抗原:主要表達在B細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原呈遞細胞，活化的T細胞表面，內皮細胞和某些組織的上皮細胞

Ⅲ類抗原:均分布于血清中第一節MHC結構及其多基因特性18概念：多態性指一個基因座位上存在多個等位基因。MHC多態性是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態上存在差別。MHC多樣性=MHC多基因性+MHC多態性多基因型著重于同一個個體中MHC基因座位的變化；而多態性指群體中各座位等位基因數量的變化。命名：基因座位*等位基因，如HLA-A*0103，Ⅰ類A座位第103號等位基因;HLA-DRB1*1102,Ⅱ類基因DRB1座位第1102等位基因。HLA基因分型：從兩千多種HLA等位基因中找出屬于該個體的12中Ⅰ類和Ⅱ類分子編碼基因。第二節MHC的多態性19連鎖不平衡：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現在一條染色體上的機率高于隨機出現的頻率.

例如：HLA-DRB1*0901:15.6%HLA-DQB1*1102：21.9%單體型遺傳（haplotype）：染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。3.4%11.3%第二節MHC的多態性2021HLA多態性的產生及其意義HLA基因結構的變異：基因突變，基因重組、基因轉換。結局：產生新等位基因基因變異與自然選擇：新等位基因能否生存取決于它是否在提呈病原體關鍵性抗原肽方面有獨到之處，使個體易啟動有效的免疫應答，顯示較強的抗病能力和較低的死亡率。選擇壓力與多態性的產生：MHC多態性與應變能力，適者生存第二節MHC的多態性22第三節MHC分子與抗原肽的相互作用MHC以其產物結合并提取抗原肽供TCR識別。Ⅰ類分子：凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為8-10個氨基酸。Ⅱ類分子：凹槽兩端開放，進入槽內的抗原肽長度變化較大，為13-17個氨基酸甚至更多。2324251.分子基礎抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎：不同HLA等位基因產物以特定的共同基序選擇性地結合抗原肽錨定位 肽段錨定殘基a.a.a.a.共同基序 肽1<P、a.a.> 肽2

肽3P3P8第三節MHC分子與抗原肽的相互作用26醫學免疫學上海第二醫科大學免疫教研室27不同HLA等位基因產物以特定共同基序選擇性結合抗原肽28醫學免疫學上海第二醫科大學免疫教研室兩種小鼠MHC-I類等位基因分子個自接納的抗原肽292、抗原肽和MHC分子相互作用的特點：

MHC分子對抗原肽的識別并不嚴格，而是一種類型的MHC分子可以識別一群帶有特定共同繼續的肽段，由此構成了MHC分子與抗原肽相互作用的包容性（flexibility）,其包容性使同一類型的MHC可識別帶有特定共同基序的一群肽段，提呈多種抗原第三節MHC分子與抗原肽的相互作用30MHC分子的包容性：共同基序中以“x”表示的氨基酸，其順序和結構可以改變同一MHC分子（特別是Ⅱ類）提呈的肽段的錨定殘疾往往不是一種氨基酸，結果，符合某一共同基序的肽段數量可以相當多，造成一種MHC分子有可能結合多種抗原肽。不同MHC分子接納的抗原肽，也可以擁有相同的共用基序。第三節MHC分子與抗原肽的相互作用31一、作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答T細胞以其TCR實現對抗原肽和MHC分子的雙重識別，即TCR與APC相互作用的MHC限制性：T細胞必須通過TCR識別與自身MHC結合，由APC表面的MHC提呈的抗原肽，即T細胞識別外來抗原受自身MHC限制。CD4→MHCⅡ；CD8→MHCⅠ第四節MHC的生物學功能32T細胞-APC間相互作用的MHC限制性33參與自身免疫，參與移植排斥，參與T細胞在胸腺中的選擇。是疾病易感個體差異的主要決定者參與構成種群基因結構的異質性二、作為調節分子參與固有免疫應答Ⅲ類基因參與補體反應非經典的Ⅰ類基因和MIC基因調節NK活性炎癥相關基因參與炎癥和應激第四節MHC的生物學功能34HL